非霍奇金淋巴瘤產(chǎn)品知識.ppt

非霍奇金淋巴瘤 產(chǎn)品知識,帶著問題聽培訓(xùn),為什么CD20是B細(xì)胞的理想目標(biāo)抗原？ 美羅華的作用機(jī)制是什么？ 美羅華的安全性如何？ 一旦發(fā)生美羅華輸注反應(yīng)該如何處理？ 美羅華用法、用量？保存、包裝？,Page3,B細(xì)胞系中的抗原表達(dá),漿細(xì)胞樣B細(xì)胞,CD5 CD19 CD20 CD22 CD52,漿細(xì)胞,Burkitts, FL, DLCL, HCL,急淋,慢淋,幼淋,WM,MM,Burkitts淋巴瘤 FL:濾泡性淋巴瘤 DLCL:彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤 HCL:毛細(xì)胞性白血病 WM:華氏巨球蛋白血癥 MM:多發(fā)性骨髓瘤,CD20-理想的靶抗原,僅在會導(dǎo)致發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤的各個(gè)發(fā)育時(shí)期的B淋巴細(xì)胞的表面表達(dá)，而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá) 95%的B細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)CD20抗原 抗原無突變或變異 CD20與抗體結(jié)合后抗原不會脫落,隱匿或修飾 外周血中沒有游離的CD20抗原，不會發(fā)生”游離抗原”與抗體競爭結(jié)合的情況,Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,B細(xì)胞惡性疾病中CD20的表達(dá),0 100 200 300 400 500,Burkitts 淋巴瘤,慢淋,前驅(qū)淋巴細(xì)胞白血病,濾泡性淋巴瘤,毛細(xì)胞白血病,大細(xì)胞淋巴瘤,LP/Waldenstroms,套細(xì)胞淋巴瘤,邊緣區(qū)淋巴瘤,小裂細(xì)胞,Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,平均 熒光道數(shù),美羅華 人/鼠嵌合單克隆抗體,鼠可變區(qū)Fab，與B細(xì)胞上的 CD20特異性結(jié)合,人恒定區(qū)kappa,人IgG1Fc段與人 效應(yīng)機(jī)制協(xié)同作用,嵌合性IgG1,Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.,美羅華與宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞 的相互作用,Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.,惡性B細(xì)胞,CD20,美羅華,美羅華,CD20,補(bǔ)體,殺傷性 白細(xì)胞,美羅華的細(xì)胞毒機(jī)制,ADCC (抗體依賴的細(xì)胞毒作用) CDC (補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用) Apoptosis (誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡) Sensitize (使腫瘤細(xì)胞對化療藥物增敏),Fc 區(qū),抗原,B 細(xì)胞,抗體,NK 細(xì)胞,Fc 受體 (Fc.RIII),顆粒,小孔 (穿透素),釋放穿透素; 顆粒酶,細(xì)胞因子,顆粒酶, 細(xì)胞因子, 水,離子,細(xì)胞溶解,ADCC,Fc 區(qū),抗原,B 細(xì)胞,抗體,C1,C1q,C1s,C1r,小孔,釋放蛋白水解素,細(xì)胞溶解,CDC,水,離子,Apoptosis,抗原,B 細(xì)胞,抗體,Demidem et al. Cancer Biother Radiopharm. 1997;12:177.,Sensitize,血藥濃度曲線,500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0,Median serum concentrations (g/ml),1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,輸注(周) 輸注后1周 輸注后1月 輸注后3月 (14),n=166,Berinstein et al. Ann Oncol. 1998;9:995.,100 10 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13,基線 3 月后 6 月后 9 月后 12 月后,n=166,McLaughlin et al. J Clin Oncol. 1998;16:2825.,治療后B細(xì)胞清除與恢復(fù),外周B細(xì)胞計(jì)數(shù)(/ul),Internal use only.,15,美羅華產(chǎn)品說明書,Internal use only.,16,標(biāo)題 藥品名稱 成分 性狀 適應(yīng)癥 規(guī)格 用法用量 不良反應(yīng) 禁忌 注意事項(xiàng) 孕婦及哺乳期婦女用藥,說明書內(nèi)容,兒童用藥 藥物相互作用 藥物過量 藥物毒理 藥代動(dòng)力學(xué) 儲藏 包裝 有效期 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)文號 生產(chǎn)企業(yè),Internal use only.,17,兒童用藥 藥物相互作用 藥物過量 藥物毒理 藥代動(dòng)力學(xué) 儲藏 包裝 有效期 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)文號 生產(chǎn)企業(yè),標(biāo)題 藥品名稱 成分 性狀 適應(yīng)癥 規(guī)格 不良反應(yīng) 禁忌 注意事項(xiàng) 孕婦及哺乳期婦女用藥,內(nèi)容：1-6,1、利妥昔單抗注射液說明書 請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用,通用名稱：利妥昔單抗注射液 商品名稱：美羅華 MabThera 英文名稱：Rituximab Injection 漢語拼音：Lituoxidankang Zhusheye,活性成分：本品主要活性成分為重組利妥昔單抗 輔料包括枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。,為無色或淡黃色澄明液體，無異物、絮狀物及沉淀。,7. 用法用量,復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。 先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CVP化療（環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。 CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。,100毫克/10毫升 500毫克/50毫升,Internal use only.,18,7 用法用量：FL，DLBCL,濾泡性非霍奇金淋巴瘤 初始治療 作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周一次，22天的療程內(nèi)共給藥4次。 結(jié)合CVP方案化療時(shí)，美羅華的推薦劑量是每平方體表面積375 mg，連續(xù)8個(gè)周期（21天周期）。每次先口服皮質(zhì)類固醇，然后在化療周期的第1天給藥。 復(fù)發(fā)后的再治療 首次治療后復(fù)發(fā)的患者，再治療的劑量是每平方體表面積375 mg，靜脈滴注4周，每周一次。 彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤 利妥昔單抗應(yīng)與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2體表面積，每個(gè)化療周期的第一天使用。化療的其它組分應(yīng)在利妥昔單抗應(yīng)用后使用。,Internal use only.,19,7 輸注,輸注前 滴注前30到60分鐘，預(yù)先使用 解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明） 如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，預(yù)先使用皮質(zhì)激素 輸注： 在有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)，有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)師或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進(jìn)行 無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml 絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。 減量：不推薦利妥昔單抗減量使用 輸注液配好建議馬上使用，但如在無菌條件下稀釋，可在2-8冰箱中保存24小時(shí) 患者應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)護(hù) 細(xì)胞因子釋放綜合征 腫瘤溶解綜合征 出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24小時(shí),Internal use only.,20,7 滴注速度,初次滴注 推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50 mg/h，直至最大速度400mg/h。 以后的滴注 利妥昔單抗滴注的開始速度可為100 mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。 治療期間的劑量調(diào)整 不推薦利妥昔單抗減量使用 與標(biāo)準(zhǔn)化療合用時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化療藥劑量可以減少,Internal use only.,21,8 不良反應(yīng),發(fā)生率+嚴(yán)重程度* 常見不良反應(yīng)及其預(yù)防和處理 輸注相關(guān)反應(yīng) 血液毒性 其他,* WHO 毒性分級（I-IV） NCI 毒性分級 NCI-CTC V. 3.0,Internal use only.,22,輸液相關(guān)不良反應(yīng),癥狀：大部分是輕微的流感樣反應(yīng)。通常癥狀：發(fā)熱，畏寒和寒戰(zhàn)。其他癥狀有臉部潮紅、血管性水腫、惡心、蕁麻疹皮疹、疲勞、頭痛、咽喉刺激、鼻炎、嘔吐和腫瘤疼痛。 單用美羅華： 超過50%患者主要出現(xiàn)在第1次滴注，滴注開始的第12小時(shí)內(nèi)。通常輕到中度 約10的病例癥狀加重伴隨低血壓和支氣管痙攣。患者偶爾會出現(xiàn)原有的心臟疾病如心絞痛和心衰的加重。 RCHOP：cycle1 約9%, cycle8小于1%（3和4度 ） 為什么注射相關(guān)副作用通常僅見于首次注射？ 首次注射時(shí)相關(guān)副作用發(fā)生率最高。這可能與首次注射時(shí)抗原位點(diǎn)飽和，絕大多數(shù)循環(huán)中的B-淋巴細(xì)胞被清除。而再次注射時(shí)持續(xù)性的血清抗體水平使相關(guān)副作用減輕。,輸液相關(guān)不良反應(yīng)預(yù)防及處理,預(yù)防 每次注射美羅華前應(yīng)給予預(yù)處理，包括一種解熱鎮(zhèn)痛藥和一種抗組織胺藥，如對乙酰氨基酚和苯海拉明。預(yù)處理也可使用皮質(zhì)激素。 處理 中斷或減慢利妥昔單抗的滴注并給予支持治療（靜脈輸注鹽水、苯海拉明和撲熱息痛）后，輸液相關(guān)不良反應(yīng)一般會消失。此外，還可以采用支氣管擴(kuò)張劑緩解支氣管痙攣。 待病人癥狀緩解后，藥物可以用先前一半的速度繼續(xù)注射(例如從100 mg/h 降低到50 mg/h)。在以后的注射過程中癥狀通常不再發(fā)，大部分發(fā)生非致命性輸注反應(yīng)的患者都能完成整個(gè)療程的利妥昔單抗治療，但有些病人可能需要多次中斷注射，有報(bào)道注射時(shí)間可長達(dá)12小時(shí)。,Internal use only.,23,Internal use only.,24,血液毒性,癥狀：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少，血小板減少、貧血 單用美羅華：血液毒性少見(10的WHO 級) 美羅華+CVPvsCVP：24vs14(NCI-CTC，級和中性粒細(xì)胞減少),未伴隨感染的較高發(fā)生率 ；血小板減少、貧血兩治療組間沒有相關(guān)差異 美羅華+CHOPvsCHOP:白細(xì)胞減少（88%vs79%）和中性粒細(xì)胞減少（97% vs 87%）R-CHOP組出現(xiàn)更頻繁 ；血小板減少、貧血兩治療組間沒有差異 處理： 改善營養(yǎng)、必要時(shí)需要輸血或用生長素來促進(jìn)紅血球的生長 預(yù)防感染，必要時(shí)調(diào)整化療方案 預(yù)防受傷，必要時(shí)需輸入血小板,*常見毒性準(zhǔn)則（Common Toxicity Criteria，CTC）,肺部事件,癥狀：支氣管痙攣和呼吸困難。肺部事件包括組織缺氧、肺浸潤和急性呼吸衰竭。此癥狀一般出現(xiàn)在第一次輸注開始后的1 或2 個(gè)小時(shí)之內(nèi)。 影像學(xué)檢查：肺水腫及肺間質(zhì)浸潤性病變。 易患因素：肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者。 處理：對于發(fā)生嚴(yán)重肺部事件的患者應(yīng)該立即中止輸注，并且對其進(jìn)行積極的對癥治療。糖皮質(zhì)激素，解痙，糾正低氧血癥，必要時(shí)輔助通氣。,Internal use only.,25,腫瘤溶解綜合征,臨床表現(xiàn)：高熱，惡心，嘔吐，嗜睡，肌肉酸痛，心律失常，手足抽搐，少尿，無尿，血尿 實(shí)驗(yàn)室檢查：三高一低-(高尿酸血癥、高鉀血癥、高血磷、低鈣血癥)及急性腎衰竭 預(yù)防：水化（補(bǔ)液超過3000ml/天），堿化尿液（5%NaHCO3 靜滴100-150ml/天或口服氫氧化鋁600mg tid) 治療： 1，心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測腎功能，電解質(zhì) 2，水化，堿化 3，糾正電解質(zhì)紊亂 4，控制尿酸：別嘌呤醇 5，必要時(shí)透析,Internal use only.,26,細(xì)胞因子釋放綜合征,癥狀：綜合征經(jīng)常在首次注射后1或2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。特征是嚴(yán)重的呼吸困難，常伴有支氣管痙攣和缺氧。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)急性呼吸衰竭甚至死亡。 機(jī)制：激活的T細(xì)胞釋放一系列炎癥介質(zhì)，如IFN-，IL-8等，導(dǎo)致細(xì)胞因子相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征SIRS。 預(yù)防：美羅華輸注前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物。首次輸注減慢速度，并且密切觀察，直至用藥后的24 小時(shí)。,Internal use only.,27,心血管事件,因?yàn)樵诶孜魡慰馆斪⑦^程中可能會發(fā)生低血壓，所以在進(jìn)行利妥昔單抗輸注之前12 小時(shí)以及輸注過程中，應(yīng)該考慮停用抗高血壓藥物。 在采用利妥昔單抗治療的患者中，曾經(jīng)發(fā)生過心絞痛或者心律失常等事件，例如心房撲動(dòng)和纖顫，心力衰竭或心肌梗死。因此，對于具有心臟病史的患者應(yīng)該進(jìn)行密切的監(jiān)測。,Internal use only.,28,乙型肝炎病毒感染,在服用利妥昔單抗的研究對象中，一些病例報(bào)告了包括暴發(fā)型肝炎在內(nèi)的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情況是致命的），盡管大部分研究對象同時(shí)還暴露于細(xì)胞毒化療。潛在的疾病狀態(tài)和細(xì)胞毒化療與報(bào)告事件混雜在一起。 對于乙型肝炎高?；颊叨裕陂_始利妥昔單抗治療前應(yīng)考慮進(jìn)行乙型肝炎病毒（HBV）篩查。乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗治療期間和治療后幾個(gè)月內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測活動(dòng)性HBV 感染的臨床體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。若患者發(fā)生病毒性乙肝，應(yīng)中斷利妥昔單抗和任何伴隨化療，并進(jìn)行包括抗病毒治療在內(nèi)的治療。有關(guān)患者產(chǎn)生繼發(fā) HBV 復(fù)活后肝炎恢復(fù)利妥昔單抗治療的安全性資料尚不充足。,Internal use only.,29,乙肝病毒攜帶者,乙肝病毒攜帶者：是指HBsAg陽性持續(xù)6個(gè)月以上，很少有肝病相關(guān)癥狀與體征，肝功能基本正常的慢性HBV感染者。 慢性乙肝病毒攜帶者 血清HBsAg陽性，1年連續(xù)隨訪3次以上，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT均在正常范圍，e抗原HBeAg陽性或陰性，HBV DNA陽性。一部分人病情并不穩(wěn)定，甚至發(fā)展為肝硬化。因此，對于這部分乙肝病毒攜帶者，應(yīng)積極動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，e抗體陽性，HBV DNA陰性或低于檢測低限，一年連續(xù)隨訪3次以上血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT均在正常范圍，這部分乙肝病毒攜帶者一般不需要進(jìn)行特別治療,Internal use only.,30,乙肝病毒復(fù)制的金標(biāo)準(zhǔn) HBV-DNA,HBV-DNA的檢測分為定性檢查 “”（陽性），體內(nèi)病毒存在復(fù)制 “”（陰性），病毒的復(fù)制程度低于檢測限 HBV-DNA定量檢查 單位在報(bào)告單上通常用“copies/ml（拷貝數(shù)/毫升）”或“IV/ml”表示，表示每毫升的血清或血漿中病毒基因組的個(gè)數(shù)。該數(shù)據(jù)越大，表明病毒在人體的復(fù)制越厲害，傳染性越強(qiáng),Internal use only.,31,乙肝患者注意事項(xiàng),乙型肝炎高危患者，治療前應(yīng)進(jìn)行乙型肝炎病毒（HBV）篩查。 HBsAg(+)者，無論HBV DNA水平，均應(yīng)給予預(yù)防性抗病毒治療。 乙肝患者在使用美羅華期間和治療后幾個(gè)月內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測活動(dòng)性HBV感染的臨床體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 HBsAg (-) ，HBcAb及HBsAg(+)，或HBcAb單項(xiàng)陽性者，一旦HBV DNA可測到，應(yīng)給予預(yù)防性抗病毒治療。 抗病毒治療時(shí)程未達(dá)成共識，但至少應(yīng)持續(xù)至化學(xué)免疫治療結(jié)束后12周（半年），基線時(shí)病毒載量高的患者，應(yīng)延長療程。 預(yù)期療程12個(gè)月者，抗病毒藥物應(yīng)選用強(qiáng)效、低耐藥的核苷(酸)類似物。,預(yù)防性抗病毒治療的 適用人群/HBV高?；颊吆Y查流程,HBsAg、HBcAb,HBsAg(+) (無論HBV DNA水平如何),預(yù)防性抗病毒治療,HBsAg(-)、HBcAb(+)、 HBsAb(+)或單項(xiàng)HBcAb(+),連續(xù)監(jiān)測HBV DNA,HBV DNA可檢測,HBcAb(-)、HBsAb(-),注射HBV疫苗*,預(yù)防性抗病毒治療,AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3) EASL guideline. Journal of hepatology. 2009;50:227-242 NCCN guideline for NHL. Version 2. 2012,*EASL指南有別于其他指南的推薦,HBcAb(+) (NCCN指南推薦更加積極),化學(xué)(免疫)治療,APASL指南,EASL指南,AASLD指南,HBsAg(+)患者,HBsAg(+)患者,患者血清HBV DNA2000 IU/mL,患者血清HBV DNA2000 IU/mL,12周,6個(gè)月,12個(gè)月,慢乙肝治療終點(diǎn),NCCN guideline. Version 2. 2012 APASL guideline. Available at /index.html EASL guideline. Journal of hepatology. 2009;50:227-242 AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3) 中國慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中華流行病學(xué)雜志，2011年第32卷第4期，405-415,預(yù)防性抗病毒治療的療程沒有達(dá)成共識，但各大指南均表明需持續(xù)至化學(xué)免疫治療結(jié)束后相當(dāng)一段時(shí)間。基線時(shí)病毒載量高的患者，應(yīng)延長療程。,NCCN指南,HBsAg(+)或HBcAb(+)患者,中國CHB防治指南,如有需要，請傳染科或消化科醫(yī)生進(jìn)行會診，更好地預(yù)防乙肝病毒的激活,預(yù)防性抗病毒治療的療程推薦,Internal use only.,35,PML（進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病) 的問題,PML :一種罕見的、進(jìn)展性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，由JC病毒的活化引起，發(fā)生于嚴(yán)重免疫受損的患者中，通常會導(dǎo)致患者死亡或嚴(yán)重殘疾 2008年6月在一項(xiàng)美羅華長期REFLEX 擴(kuò)展臨床研究中，收到一份關(guān)于“一名美國RA患者出現(xiàn)PML”的病例報(bào)告 該RA病例評估受到多種危險(xiǎn)因素的嚴(yán)重干擾，很難評估美羅華的應(yīng)用是否在該病例PML的發(fā)生和進(jìn)展中具潛在作用。 該病例最后一次給藥美羅華后18個(gè)月出現(xiàn)PML 該病例在出現(xiàn)PML前 9 個(gè)月接受過具有骨髓抑制副作用的化療和放療 該病例并發(fā)干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的癥狀 該病例具有類風(fēng)關(guān)患者罕見的補(bǔ)體不足-在REFLEX研究的其他病例中未發(fā)現(xiàn)該情況,Internal use only.,36,8 不良反應(yīng)小結(jié),美羅華單用或與其他化療藥物聯(lián)用，耐受性良好 不良反應(yīng)以輕中度為主 大部分不良反應(yīng)可預(yù)防可治療 輸液相關(guān)反應(yīng)（發(fā)熱與寒戰(zhàn)，且多數(shù)是輕、中度） 與其他化療藥物聯(lián)用時(shí)，血液毒性發(fā)生率有所升高。,Internal use only.,37,兒童，老年用藥 藥物相互作用 藥物過量 藥理毒理 藥代動(dòng)力學(xué) 儲藏 包裝 有效期 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)文號 生產(chǎn)企業(yè),標(biāo)題 藥品名稱 成分 性狀 適應(yīng)癥 規(guī)格 用法用量 不良反應(yīng) 禁忌 注意事項(xiàng) 孕婦及哺乳期婦女用藥,內(nèi)容：9-15,未確立用于兒童的有效性和安全性 本品可用于老年患者，無特殊禁忌,缺乏以下相關(guān)數(shù)據(jù)： 利妥昔單抗與化療（例如CHOP）合用的相互作用 同時(shí)或序貫使用利妥昔單抗和其他傾向于引起正常B細(xì)胞耗竭的藥物的耐受性,單次劑量高于500mg/m2還沒有進(jìn)行過試驗(yàn)。人體中尚未進(jìn)行利妥昔單抗過量的臨床試驗(yàn),特異性結(jié)合B細(xì)胞膜上的CD20抗原,妊娠： 1. 尚未進(jìn)行動(dòng)物生殖毒性研究 2.