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第 33 章 影響自體活性物質的藥物 Chapter33 Drugs Affecting Autacoids,哈爾濱醫(yī)科大學 喬國芬,Autacoids have been described as local hormones. They are grouped together in large part because they participate, at least in some settings, in physiological or pathophysiological response to injury. Although these substances function in humoral regulation, they cannot be classed convieniently with other members of this broad group, because these substances usually have a brief lifetime and act near their sites of synthesis. Autacoids includs prostaglandins, histamin, 5-hydroxytryptamine, leukotrienes and vessel intestinal peptides vessel intestinal peptides etc. They have diverse physiological and pharmacological activities. Drugs elaborated in this chapter include natural and synthetic autacoids and inhibitors that inhibit or interfere the actions between autacoids and their receptors.,什么是自體活性物質？,自體活性物質又稱局部激素，多數是機體受到傷害性刺激后產生，然后，以旁分泌方式到達鄰近部位發(fā)揮作用。它們在局部合成后，不進入血液循環(huán)，主要在合成部位附近發(fā)揮作用，且半衰期短暫。組胺、前列腺素、白三烯、5-羥色胺和血管活性肽類（P物質、激肽類、血管緊張素、利尿鈉肽、血管活性腸肽、降鈣素基因相關肽、神經肽Y和內皮素等）以及一氧化氮和腺苷等稱之為自體活性物質。這些不同種類的物質具有不同的結構和藥理學活性，廣泛存在于體內許多組織。本章所描述的藥物包括天然的和人工合成的自體活性物質以及抑制某些自體活性物質或干擾其與受體相互作用的自體活性物質阻斷劑。,第一節(jié) 組胺,組胺（histamine）是最早發(fā)現的，廣泛地存在于人體各組織中的自身活性物質，其中以皮膚結締組織、腸黏膜及肺中的含量較高。組織中的組胺主要是與蛋白質、肝素結合，以復合物的形式貯存于肥大細胞及嗜堿性粒細胞中?；瘜W或物理等許多因素能促使肥大細胞脫顆粒，導致組胺的釋放，產生強大的生物學效應。組胺首先和靶細胞上的特異性組胺受體結合，而產生藥理效應。根據受體對特異性激動藥與阻斷藥的反應不同，目前，組胺受體有H1受體、H2受體及H3受體。,第二節(jié) 抗組胺藥,一、H1受體阻斷藥 【藥理作用】 1抗組胺H1受體效應 2中樞作用 3其他作用 【臨床應用】 1變態(tài)反應性疾病 2暈動病及嘔吐 【不良反應】 常見鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等中樞抑制現象，故服藥期間應避免駕駛車、船和高空作業(yè)。少數患者則有煩躁不安。此外尚有消化道反應及頭痛、口干等。美克洛嗪可致動物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮膚過敏,二、H2受體阻斷藥 目前臨床常用的有： 西咪替?。╟imetidine） 雷尼替?。╮anitidine） 法莫替?。╢amo tidine） 尼扎替?。╪izatidine）,第三節(jié) 膜磷脂代謝產物類藥物及阻斷藥,一、前列腺素和血栓素 【藥理作用】 1. 平滑肌 2. 胃腸分泌 3. 心血管系統(tǒng) 4. 血小板 【臨床應用】 1. 胃細胞保護作用 2. 缺血性疾病 3. 終止妊娠,二、血小板活化因子 【藥理作用】 血小板活化因子（PAF）是一種強效生物活性磷脂，由白細胞、血小板、內皮細胞、肺、肝和腎等多種細胞和器官產生。PAF通過與靶細胞膜上的PAF受體結合而發(fā)揮作用?？梢鹧“寰奂?，中性粒細胞聚集和釋放；產生大量活性氧、白三烯等炎性介質。PAF阻斷藥 PAF通過與細胞膜受體結合發(fā)揮作用， PAF受體阻斷藥能阻止PAF與受體結合，因此對與PAF生成過量有關的疾病如哮喘、敗血性休克等應當具有治療意義。,三、白三烯及其阻斷藥 白三烯 白三烯是體內的重要炎癥介質，在人體的多種疾病中起作用。 如下： 1. 心血管系統(tǒng) 引起心排出量和血容量減少，并可引起冠狀動脈持久收縮，使冠狀動脈流量明顯減少，加重缺血缺氧，加劇心絞痛與心肌梗死。 2. 呼吸系統(tǒng) 引起支氣管收縮、黏液分泌增加和肺水腫。 3. 炎癥與過敏反應 對單核細胞和巨噬細胞具有趨化作用，促進白細胞向炎癥部位游走、聚集產生炎性介質，釋放溶酶體酶，在炎癥反應中具有重要作用。,第四節(jié) 5-羥色胺類藥物及阻斷藥 一、5-羥色胺及其受體激動藥 5-羥色胺 5-HT必須通過相應受體的介導方能產生作用。5-HT受體分型復雜，已發(fā)現7種5-HT受體亞型。5-HT通過激動不同的5-HT受體亞型，可具有不同的藥理作用，但5-HT本身尚無臨床應用價值。 1. 心血管系統(tǒng) 作用復雜。 2. 平滑肌 可引起胃腸道平滑肌收縮，使胃腸道張力增加，腸蠕動加快；5-HT尚可興奮支氣管平滑肌，哮喘患者對其特別敏感，但對正常人影響甚小。 3. 神經系統(tǒng) 可引起鎮(zhèn)靜、嗜睡和一系列行為反應，并影響體溫調節(jié)和運動功能。,常見5-HT受體激動藥 舒馬普坦（sumatriptan） 右芬氟拉明（dexfenfluramine） 西沙必利（cisapride）和倫扎必利（renzapride） 丁螺環(huán)酮（buspirone）、吉哌?。╟epirone）、伊沙匹?。╥psaprirone）,二、5羥色胺阻斷藥 1賽庚啶（cyproheptadine）和苯噻（pizotyfine，新度美安） 2昂丹司瓊（ondansetron） 3麥角生物堿類 （1）肽生物堿：麥角胺（ergonovine） （2）胺生物堿：美西麥角（methysergide，二甲基麥角新堿。 麥角新堿（ergotamine）明顯興奮子宮平滑肌而被廣泛用于產 后出血。,第五節(jié) 一氧化氮 一氧化氮(nitric oxide，NO)是近年來發(fā)現的一種新的細胞信使，其結構簡單、半衰期短、化學性質活潑，廣泛存在于生物體內各組織器官，由血管內皮細胞(EC)產生并釋放，參與機體內多種生理及病理過程。 作用如下： 1. 舒張血管平滑肌 2. 呼吸系統(tǒng) NO降低肺動脈壓和擴張支氣管平滑肌 3. 對動脈粥樣硬化的影響 NO可抑制血小板黏附和聚集，減少血栓素A2和生長因子的釋放；抑制中性粒細胞與內皮細胞的黏 附和血管平滑肌細胞增生；另外，NO還可作為抗氧化劑，抑制低密度脂蛋白的氧化；從而防止泡沫細胞的產生與動脈硬化形成。 4. 神經系統(tǒng) 在中樞神經系統(tǒng)，NO作為神經遞質或調質發(fā)揮作用，但NO的作用部位和性質尚不清楚。,第六節(jié) 多 肽 類 激肽（kinin）分為緩激肽（bradykinin）和胰激肽（kallidin）二種，它們具有類似的生物學作用。能夠擴張血管、收縮平滑肌和提高毛細血管通透性。其擴張心、腎、腸、骨骼肌和肝內血管的作用。比組胺強10倍。激肽可引起呼吸道平滑肌、子宮平滑肌和大多數胃腸平滑肌收縮，因此激肽是引起哮喘的因素之一。激肽作用于皮膚和內臟感覺神經末梢，可引起劇烈疼痛。PGE則能增強和延長其致痛作用。激肽還可促進白細胞的游走和聚集，為重要炎癥介質之一。,影響激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的藥物 抑肽酶（aprotinin） 多提自牛肺，是一種由58個氨基酸組成的激肽釋放酶抑制劑，使激肽原不能形成激肽。此外，對胰蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶也有抑制作用。臨床用于治療急性胰腺炎、中毒性休克。,二、血管緊張素 三、利尿鈉肽 四、P物質 P物質（substance P，SP）是一種由11個氨 基酸組成的多肽，作用廣泛。 第一，SP具有強大的血管舒張作用，特別是對小動脈，從而產生顯著的降壓作用。與其他血管舒張藥不同，SP 可收縮靜脈血管。 第二，具有強烈的內臟平滑肌興奮作用，引起支氣管平滑肌強烈收縮和胃腸道及子宮平滑肌的節(jié)律性收縮。 第三，可刺激唾液分泌和排鈉利尿。 第四，可刺激肥大細胞脫顆粒以及巨噬細胞合成、釋放溶酶、LTC4、PGD2、TXB等花生四烯酸代謝物。 五、內皮素 六、其他,第七節(jié) 腺苷 在短暫缺血之后，組織細胞和血管內皮細胞釋放出腺苷，腺苷通過激動腺苷受體調節(jié)細胞代謝，對隨后的缺血損傷（isch