188 Re┐HAb18F（ab）2 在荷瘤鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).docVIP

188ReHAb18F（ab）2在荷瘤鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)【關(guān)鍵詞】188,Re關(guān)鍵詞:188Re；藥代動(dòng)力學(xué)；裸小鼠；單克隆抗體；肝癌摘要:目的研究188Re標(biāo)記的肝癌單抗片段HAb18F（ab）2在荷肝癌裸鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，求取藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，建立藥代動(dòng)力學(xué)模型.方法5組裸鼠經(jīng)尾靜脈注入1.85MBq188Re-HAb18F（ab）2，在不同時(shí)間點(diǎn)處死裸鼠，測(cè)量血及各臟器放射性計(jì)數(shù).用3P97藥代動(dòng)力學(xué)軟件處理188Re-HAb18F（ab）2給藥后荷瘤鼠各時(shí)間點(diǎn)的血液放射性濃度及各主要臟器的放射性濃度，計(jì)算藥代參數(shù).結(jié)果188Re-HAb18F（ab）2在裸鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為T1/22.29h，Vd1.49L，AUC20.49109Bq・；h・；L-1，CL0.4510-3L・；h-1.188Re-HAb18F（ab）2特異性聚集于腫瘤中，在瘤體中以較高水平維持較長(zhǎng)時(shí)間，在正常組織中代謝較快，主要從腎臟中排泄.結(jié)論188Re-HAb18F（ab）2在荷肝癌裸鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)符合線性一室模型.Keywords:188Re；pharmacokinetics；nudemice；monoclonalantibody；hepatomaAbstract:AIMToestablishthepharmacokineticmodelof188Re-HAb18F（ab）2andtoevaluateitspharmacokineticparameters.METHODSThemicewassacrificedatdifferenttimeafter188Re-HAb18F（ab）2i.v.injectedintohepatoma-bearingnudemice.Thebloodandorgansradioactivityweremeasured.Theconcentrationsof188Re-HAb18F（ab）2wereevaluatedwithapharmacokinetic3P97software.RESULTSParametersof188Re-HAb18F（ab）2wereT1/22.29h，Vd1.49L，AUC20.49109Bq・；h・；L-1，CL0.4510-3L・；h-1.188Re-HAb18F（ab）2waslocatedspeciallyinhepatomawithhighselectivereactivityofHAb18F（ab）2.188Re-HAb18F（ab）2wasmainlyeliminatedbykidney.CONCLUSIONPharmacokineticsof188Re-HAb18F（ab）2conformstoal-compartmentmodel.0引言188Re是一種新型放射性核素，其良好的核物理性質(zhì)使其有望成為一種新的治療性核素.現(xiàn)對(duì)188Re-HAb18F（ab）2在荷瘤鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究1，證明其是否選擇性在瘤體內(nèi)聚集，建立藥代動(dòng)力學(xué)模型，獲取藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為188Re-HAb18F（ab）2臨床治療提供依據(jù).1材料和方法1.1腫瘤動(dòng)物模型選5周齡BALB/c裸鼠（由本校實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供），于其右下肢根部sc人HCC（hepatocellularcarcinoma，肝細(xì)胞肝癌，由中科院上海細(xì)胞所細(xì)胞庫提供）細(xì)胞1107（0.2mL），腫瘤長(zhǎng)至直徑1cm左右時(shí)待用.1.2McAb及放射性核素標(biāo)記HAb18為鼠源性抗人肝細(xì)胞瘤McAb，IgG1亞型.HAb18IgG用胃蛋白酶消化法消化，經(jīng)Phenyl-sepharoseHP柱（Amershampharmacia）純化，即得純度大于95%的F（ab）2，SDS-PAGE鑒定其相對(duì)分子質(zhì)量約為11104.采取188Re直接法標(biāo)記F（ab）22，即F（ab）2經(jīng)2-硫基乙醇還原后，加入含有穩(wěn)定劑葡庚糖酸鈉的亞錫和188ReO4-，37反應(yīng)23h.紙層析法測(cè)定標(biāo)記率>；90%.1.3荷瘤鼠體內(nèi)分布研究荷瘤裸鼠15只，隨機(jī)分為5組，每組3只，每只鼠尾靜脈給188Re-HAb18F（ab）21.85MBq，分別于1，4，18，24和48h各處死1組，取血及各主要臟器，稱重，用-放射免疫計(jì)數(shù)儀（國(guó)營(yíng)262廠醫(yī)用核儀器分廠）測(cè)定單位重量各臟器中每分鐘閃爍數(shù)值（cpm），求取腫瘤與非腫瘤臟器單位重量的cpm比值（T/NT）及每克臟器中攝入放射性占給藥量的百分比（%ID・；g-1）.1.4藥代動(dòng)力學(xué)研究用3P97藥代動(dòng)力學(xué)軟件計(jì)算血及各臟器藥物濃度值，求取藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，建立藥代動(dòng)力學(xué)模型.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab1示各時(shí)間點(diǎn)藥物濃度值，表明其生物學(xué)分布.血藥濃度經(jīng)3P97軟件計(jì)算，顯示其符合線性一室模型，在初值擬合曲線也反映一室模型的擬合效果滿意，F(xiàn)ig1為藥代動(dòng)力學(xué)曲線.血藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)見Tab2.各組織半衰期（h）是:腫瘤（32.99），血（2.29），肺（5.67），骨（11.76），肌肉（9.22），小腸（7.47），大腸（15.08），胃（11.49），心臟（2.29），肝（5.67），脾（19.76），腎（11.53）.3討論188Re發(fā)射2110kev射線，155kev射線，半衰期17h，具有良好的核物理性能，有望成為新的治療性核素.188Re從188W-188Re發(fā)生器得到，來源方便，具有很高的放射性比活度，利于單抗標(biāo)記.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，188Re標(biāo)記的肝癌單抗片段HAb18F（ab）2具有明顯的抑癌效應(yīng).而有關(guān)188Re-HAb18F（ab）2在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究未見全面報(bào)道3，4.從Tab1中可見，188Re-HAb18F（ab）2在腫瘤中放射性以較高水平維持較長(zhǎng)，在18h仍維持較高水平.從T/NT值中可看出，除腎臟外，其余T/NT值均較高，說明其特異性地集中于腫瘤細(xì)胞，在其他臟器中代謝較快，有利于減少其對(duì)正常組織的損傷.瘤/血比值在48h達(dá)到最高，瘤/肝比值在18h達(dá)到最高.從Tab1中還可見，腫瘤在給藥后1，4和24h的放射性分別占3.83%，6.48%和9.47%，肝臟的放射性分別占1.64%，2.59%和3.19%，腎臟放射性分別占76.2%，78.8%和76.3%，這提示抗體片段及其代謝物主要經(jīng)過腎臟排泄，胃、肌肉、肺、脾等分布較少5-8.188Re-HAb18F（ab）2在腫瘤組織的半衰期達(dá)32.99h，均比其他組織的半衰期長(zhǎng)，說明188Re-HAb18F（ab）2選擇性地在腫瘤部位濃聚，且衰減速度慢.這也說明單克隆抗體對(duì)腫瘤組織的特異性結(jié)合，而對(duì)正常組織的毒副作用小.血藥濃度經(jīng)3P97軟件計(jì)算及從Fig1中可見，188Re-HAb18F（ab）2在血中代謝為線性一室模型，說明188Re-HAb18F（ab）2瞬間分布至全身，且藥物濃度保持動(dòng)態(tài)平衡，藥物恒比規(guī)律從消除器官中消除，血液中藥物濃度與消除速度成正比，藥物的血漿半衰期不變.藥物濃度越高，消除速度越快，藥物濃度越低，消除速度越小9-12.表1188Re-HAb18F（ab）2在1，4，18，24和48h在荷肝癌裸鼠體內(nèi)分布略表2188Re-HAb18F（ab）2在荷瘤鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)略圖1略188Re-HAb18F（ab）2在血液中的半衰期為2.99h，而在腫瘤中的半衰期為32.99h，放射性在腫瘤組織中減少之前，已從血中代謝一部分，使全身血液循環(huán)血中放射性減少.同時(shí)188Re-HAb18F（ab）2血液半衰期為2.29h也遠(yuǎn)小于188Re物理半衰期17h，這樣188Re-HAb18F（ab）2可在體內(nèi)經(jīng)血液迅速消除，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值13-15.參考文獻(xiàn):1JvweidM，SharkeyRM，SwayneLC.Pharmacokinetics，dosimetryandtoxicityofrhenium-188-labeledanti-carcinoem-bryonicantigenmonoclonedantibody.MN-14，ingastroin-testinalcancerJ.JNuclMed，1998；39:34-42.2BianHJ，ChenZN，LouC，MiL，WangJ，YueXL.188Re-la-beledHAb18F（ab）2ofhepatomaradioimmunoimagingJ.Zhongliu（Tumor），2000；20（3）:181-183.3Iznaga-EscobarN.188Re-directlabelingofmonoclonalantibodyforradioimmunotherapyofsolidtumors:Biodistrobution，nor-malorgandosimetry，andtoxicologyJ.NuclMedBiol，1998；25:441-447.4OlivaJ，PimentelG，PeraltaR.RadioimmunoscintigraphyofcolorectalcancerusingtheantiCEAmonoclonalantibodyBW431/26.FinalresultsJ.RevEspMedNucl，1999；18:5-15.5LanQ，HuangQ，ZhuangDL，WuYF，SunZF.StudyonthepharmacokineticsofimmunoradiotherapeuticagentS-MAbSZ39inglioma-bearingnudemiceJ.ZhongguoYaoxueZazhi（ChinPharmJ），1999；34（10）:683-686.6GeZH，LiH，LiuCH，RuanJX.Pharmacokineticsoftricyclop-inatehydrochlorideinmiceJ.ZhongguoYaolixueTongbao（ChinPharmacologicalBulletin），1998；14（4）:322-325.7FritzbergAR.Antibodypretargetedradiotherapy:Anewap-proachandas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