充血性心力衰竭血瘀證對(duì)地高辛臨床藥代動(dòng)力學(xué)的影響.doc

充血性心力衰竭血瘀證對(duì)地高辛臨床藥代動(dòng)力學(xué)的影響作者：文愛東，黃熙，蔣永培，梅其柄，趙磊，張莉【關(guān)鍵詞】藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)鍵詞:心力衰竭，充血性；血瘀證；地高辛；藥代動(dòng)力學(xué)摘要:目的研究充血性心力衰竭（congestiveheartfail-ure，CHF）血瘀證對(duì)地高辛藥代動(dòng)力學(xué)的影響.方法將充血性心力衰竭血瘀證患者按血瘀程度及心功能狀況分為兩組，第1組34例，血瘀較輕，心功能為級(jí)，第2組38例，血瘀較重，心功能為級(jí)，兩組患者均口服地高辛片0.1250.385mgd-1，用熒光偏振酶標(biāo)免疫法檢測(cè)地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，同時(shí)以苦味酸法測(cè)定血清肌酐，用Bayesian一點(diǎn)法擬合地高辛的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩組患者地高辛藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間差異.結(jié)果隨著血瘀及心功能損傷的加重，地高辛的分布容積顯著減少，清除率顯著下降，AUC顯著提高，血清中肌酐顯著增高.結(jié)論地高辛在不同程度充血性心力衰竭血瘀證患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)存在差異，腎功能衰減是造成差異的主要原因之一.Keywords:heartfailure，congestive；bloodstasis；digoxin；pharmacokineticsAbstract:AIMTostudytheinfluentialfactorsinpatientswithcongestiveheartfailurebloodstasisonclinicalpharma-cokineticsofdigoxin.METHODSPatientswithcongestiveheartfailurebloodstasisweredividedintotwogroupsac-cordingtobloodstasisdegreeandheartfunction.Thefirstgroup（heartfunction）included34caseswithlightbloodstasis，whilethesecondgroup（heartfunction）included38caseswithseriousbloodstasis.Patientsofbothgroupswereadministereddigoxintables0.1250.385mgd-1orally.FluorescencePolarizationImmunoassay（FPIA）wasusedtomeasureserumsteadystatedigoxinconcentra-tions，themethodofonepointofBayesiantocalculatedigox-inclinicalpharmacokineticsparameters，andthepharma-cokineticsparametersoftwogroupswerecomparedstatistically.RESULTSWiththeggravationofbloodstasisandheartfunctiondamage，theVdandCLofdigoxindecreasedmarkedly，butAUCofdigoxinincreasedsignificantly.CONCLUSIONThepharmacokineticsparametersarediffer-entinpatientswithdifferentdegreesofbloodstasisincon-gestiveheartfailure，andthekidneyfunctiondecreaseisoneofthemajorcausesofthisdifference.“辯證施治”是中醫(yī)臨床診斷與治療的核心，闡明藥物與不同“證”患者機(jī)體的相互作用規(guī)律是揭示傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的關(guān)鍵問(wèn)題之一.1986年田中茂發(fā)現(xiàn)，三黃瀉心湯中多種化學(xué)成分的血藥濃度在便秘實(shí)證患者和正常人體內(nèi)有所不同，但其未進(jìn)一步研究“證”與藥代動(dòng)力學(xué)間的關(guān)系.1991年，我們?cè)谘芯恐兴幩巹?dòng)學(xué)、證本質(zhì)及中藥有效單體的工作基礎(chǔ)上，提出了“證治藥動(dòng)學(xué)”（Syndromeandtreatmentpharma-cokinetics），指同一藥物在不同“證”機(jī)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理有顯著差別，這種差別明顯影響藥物療效和毒副作用，分析對(duì)象既可是中藥，又可以是西藥.證治藥動(dòng)學(xué)試圖將中藥的藥動(dòng)學(xué)與中醫(yī)證的變化相結(jié)合研究，對(duì)闡明中醫(yī)臨床用藥的辯證施治和提高方劑的臨床療效均具有重要的意義.近年來(lái)我們已實(shí)驗(yàn)證實(shí)，正常動(dòng)物和脾虛血瘀證模型動(dòng)物對(duì)川芎等中藥中的藥效組分的藥動(dòng)及藥效有顯著性差異1-9.我們以地高辛為工具藥，旨在進(jìn)一步研究地高辛在臨床不同程度的充血性心力衰竭血瘀證患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的差異，以臨床病例驗(yàn)證“證治藥動(dòng)學(xué)”，并初步分析其規(guī)律及產(chǎn)生機(jī)制.1材料和方法1.1材料充血性心力衰竭（congestiveheartfail-ure，CHF）血瘀證住院患者72（男39，女33）例，以口唇及指甲紫紺、血流動(dòng)力學(xué)異常、靜脈曲張、淤血性肝腫大、肺淤血、雙下肢浮腫等指標(biāo)判定患者為血瘀證10，11，并以上述血瘀證的程度（結(jié)合心功能的受損程度）將患者分為兩組.第1組34（男19，女15）例，血瘀程度較輕，心功能受損程度多為級(jí)（含8例級(jí)），平均年齡（53.19.6）歲，平均體質(zhì)量（5811）kg；第2組38（男21，女17）例，血瘀程度較重，心功能的受損程度多為級(jí)（含6例級(jí)），平均年齡（62.411.7）歲，平均體質(zhì)量（5712）kg.熒光偏振酶標(biāo)免疫分析儀（TDX）、地高辛藥代動(dòng)力學(xué)程序包、地高辛單克隆抗體試劑盒、地高辛質(zhì)控試劑盒及高速離心機(jī)均為美國(guó)雅培公司產(chǎn)品（AbbottUSA）.地高辛標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為C=6.6889-5.53810-2Net（r=0.995，n=6），方法學(xué)平均回收率為（98.73.4）%，日內(nèi)和日間RSD分別為3.7%和4.2%.1.2方法所有患者均按0.1250.385mgd-1的劑量口服地高辛片，連續(xù)服用時(shí)間至少15d以上（確保地高辛達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度），并確認(rèn)患者在監(jiān)測(cè)前1wk未合并使用過(guò)影響地高辛藥代動(dòng)力學(xué)的其他藥物，在第16日給藥后的6h采靜脈血4mL，離心（2500rmin-1，5min）分離血清，將血清分為2份，一份用TDX分析儀測(cè)定地高辛的血清濃度，另一份以苦味酸法測(cè)定血清中肌酐的含量.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:將兩組患者地高辛血藥濃度的測(cè)定值，在微機(jī)上以地高辛代動(dòng)力學(xué)程度包用Bayesian一點(diǎn)法擬合患者個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)12，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較兩組患者之間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、腎功能、地高辛血藥濃度等指標(biāo)的差異，將心功能的受損程度與主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及腎功能等指標(biāo)做相關(guān)性分析.2結(jié)果2.1血清中肌酐和地高辛測(cè)定結(jié)果兩組患者血清中肌酐含量及地高辛的穩(wěn)態(tài)濃度間均存在顯著性差異（P<；0.05），隨著血瘀及心功能受損程度的加重，患者肌酐含量及地高辛的穩(wěn)態(tài)濃度顯著增高.兩組患者血清中肌酐含量及地高辛穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度測(cè)定結(jié)果見Fig1.2.2藥動(dòng)學(xué)結(jié)果以Bayesian一點(diǎn)法擬合每位患者的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，兩組患者地高辛個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析結(jié)果見Tab1，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較表明，地高辛在兩組患者體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間均有顯著性差異存在（P<；0.05），這種差異主要體現(xiàn)在消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程中.2.3相關(guān)性分析將患者的血瘀程度按心功能受損程度分別與患者的年齡、地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）、地高辛在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Ke，Vd，CL，AUC）以及患者的血清肌酐含量（Cr）做相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)結(jié)果分別為0.63，0.71，-0.71，-0.89，-0.82，0.78和0.88，從相關(guān)性分析結(jié)果可見，隨著血瘀程度及心功能受損程度的加重，腎功能相應(yīng)降低，導(dǎo)致地高辛在患者體內(nèi)的分布容積及清除率相應(yīng)減少，穩(wěn)態(tài)血藥濃度和曲線下面積相應(yīng)增高.表1地高辛在CHF患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（略）3討論3.1血藥濃度的變化第2組患者血清中平均肌酐水平及地高辛平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度均顯著高于第1組患者（P<；0.05，F(xiàn)ig1），地高辛的安全有效范圍為0.82.0gL-1，在第2組患者中，地高辛平均Css為（1.680.52）gL-1，有17例患者出現(xiàn)中毒癥狀，平均Css為（2.250.63）gL-1，其中7例Css高于2.0gL-1，中毒程度與地高辛的Css增高呈正比.提示:隨著患者血瘀（心功能受損傷）程度的加重及腎功能的降低而導(dǎo)致地高辛代謝減慢，進(jìn)而使地高辛在不同程度血瘀患者體內(nèi)表現(xiàn)出不同的血藥濃度，因此，在臨床給藥時(shí)，應(yīng)以期望Css為目標(biāo)，依據(jù)個(gè)體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)個(gè)體給藥方法.3.2臨床藥動(dòng)學(xué)變化地高辛在第2組患者中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與第1組患者存在顯著性差異（P<；0.05，Tab1），主要表現(xiàn)為:CL減少26.4%，Vd減少14.8%，T1/2延長(zhǎng)30.1%，Ke減少23.9%，AUC增加了32.8%；因CL和Vd的減少，使血清中地高辛不斷蓄積，濃度升高，T1/2相應(yīng)延長(zhǎng)而誘發(fā)患者出現(xiàn)中毒.實(shí)驗(yàn)結(jié)論支持證治藥動(dòng)學(xué)觀點(diǎn):同一藥物在不同中醫(yī)“證”機(jī)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在差異.3.3影響因素分析地高辛在體內(nèi)主要分布于骨骼肌，93%以原形地高辛經(jīng)腎臟排泄出體內(nèi)，心衰時(shí)，腎血流量不足使腎組織缺血缺氧而引起腎損害，腎功能下降；骨骼肌血流量的減少阻礙了地高辛向骨骼肌的分布，使Vd減少，而腎功能的下降必然使CL隨之減小，這一結(jié)果與文獻(xiàn)13-15報(bào)道基本一致.此外，血瘀的加重而導(dǎo)致血液的“濃、粘、聚、凝”，必然使藥物在體內(nèi)的分布容積Vd減小，這是引起地高辛的CL和Vd減小的主要原因之一.心功能對(duì)地高辛藥動(dòng)學(xué)的影響可歸究為心功能不全累及腎功能損害和對(duì)外周血管的慢性收縮，使地高辛分布和排泄發(fā)生障礙，導(dǎo)致Vd和CL減小.由此可見，地高辛臨床藥動(dòng)學(xué)的改變主要受心功能和腎功能的影響，在給藥時(shí)應(yīng)重視上述因素的影響，避免中毒發(fā)生.對(duì)老年人或心腎功能較差的患者建議日劑量不宜超過(guò)0.125mg，以保證用藥安全有效.3.4血瘀證與心功能的關(guān)系迄今，未見心功能受損程度與血瘀程度之間量化的相關(guān)性研究文獻(xiàn)報(bào)道.中醫(yī)認(rèn)為10CHF導(dǎo)致的血瘀證主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是血瘀于心，心臟擴(kuò)大，心功能下降，；二是血瘀于靜脈，肝臟腫大、浮腫；但上述兩方面均引起患者血流動(dòng)力學(xué)的障礙.本文所選擇的72例CHF血瘀證患者均存在有不同程度的心功能受損，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，患者所表現(xiàn)出的血瘀程度與心功能受損的程度成正相關(guān)，我們認(rèn)為其原因可能是隨著心功能受損程度的加深，引起患者血液動(dòng)力學(xué)障礙的加重，進(jìn)而導(dǎo)致血瘀程度的加重.總之，進(jìn)一步量化研究血瘀證與心功能的關(guān)系，將對(duì)臨床血瘀證的判定有重要的參考價(jià)值.參考文獻(xiàn):1WenAD，JiangYP，HuangX，F(xiàn)anYX，ZhangLH.Pharma-cokineticsofferulicacidinrabbitswithbloodstasisJ.JChinPharmaceutSci，1995；4（4）:199-204.2WenAD，SongL，HuangX，RenP，JiangYP，ZangYM.PharmacokineticofferulicacidinbloodstasisratJ.Di-siJunyiDaxueXuebao（JFourthMilMedUniv），1995；16（2）:140-141.3HuangX，RenP，WenAD，WangLL，ZhangL，GaoF.Phar-macokineticsoftraditionalChinesesyndromeandrecipe:Ahy-pothesisanditstestJ.WorldJGastroenterol，1999；5（11）:1-10.4WenAD，HuangX，SongL，JiangYP.DeterminationofTe-tramethylpyrazineinSerumofBloodStasisRatbyRP-HPLCJ.YaowufenxiZazhi（ChinJPharmaceutAnal），1994；14（4）:12-15.5HuangX，RenP，WenAD，MaY，SongL.PharmacokineticsandhemorheologyofTetramethylpyrazineinRatwithBloodStasisJ.Di-siJunyiDaxueXuebao（JFourthMilMedUniv），1994；15（1）:71-72.6HuangX.Theconceptsofrecipe-derivedcomponentspectrumandtargetcomponentinvivo/serumandtheirsignificanceJ.Di-siJunyiDaxueXuebao（JFourthMilMedUniv），1999；20（4）:277-279.7RenP，HuangX，ZhangL，WangYM，WangLL.Relationshipbetweendoublepeakofconcentration-timecurveofserumte-tramethylpyrazineandhemodynamiceffectfollowingatrialcom-poundformulaligusticiwallichiifranchdecoctiontotheanes-thetizeddogJ.Di-siJunyiDaxueXuebao（JFourthMilMedUniv），2000；21（7）:S157-S160.8RenP，JiaoK，LiYC，HuangX，ZangYM，WangYM.Differ-enteffectsoftetramethylpyrazineand/orferulateonhemody-namicsinanesthetizeddogsJ.Di-siJunyiD