注射用阿替普酶使用說明書(德國進口).doc

注射用阿替普酶使用說明書(德國進口)中文名：注射用阿替普酶商品名：愛通立曾用名：艾通立英文名：Actilyse化學名稱：Plasminogen activator (human tissue-type protein moiety)分 子 式: CHNOPS分 子 量: C2569H3894N746O781S40活性成份: 阿替普酶 Alteplase （重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑 (rt-PA)）性狀:本品為白色至類白色凍干粉末，無嗅。除活性成分外，還含有以下輔料 ：精氨酸、磷酸、吐溫80及注射用水。20毫克包裝盒內有一個含20毫克活性成分（干粉總重933毫克）的小瓶及一個內裝20毫升注射用水的注射用小瓶。50毫克包裝盒內有一個含50毫克活性成分（干粉總重2333毫克）的小瓶及一個內裝50毫升注射用水的注射用小瓶。作用機理: 本藥的活性成分是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉化為纖溶酶。當靜脈給予時，本品在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對非活躍狀態(tài)，一旦與其纖維蛋白結合后，本品被激活，誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，血塊溶解。心肌梗死的研究 ：在一項入選了40000多例急性心肌梗死患者的研究（GUSTO）中，治療組給予100毫克本品90分鐘滴注，靜脈滴注肝素輔助治療，30天死亡率為6.3% ；對照組予以150萬單位鏈激酶60分鐘滴注，輔以皮下或靜滴肝素對比，其30天死亡率為7.3%。同時本品治療的患者溶栓后60分鐘和90分鐘的血管再通率高于鏈激酶治療的患者。在180分鐘及以后時間的血管再通率2組沒有差異。本品治療的患者比未經(jīng)溶栓治療的患者30天死亡率低。與未經(jīng)溶栓療法的患者相比，本品治療的患者總體心室功能及局部心肌壁運動功能受損較輕。一項安慰劑對照試驗（LATE）表明，發(fā)病后6-12小時內給予治療，經(jīng)本品100 mg 3小時治療的患者30天死亡率比對照組低。對于某些出現(xiàn)明顯心肌梗死癥狀的病例，發(fā)病后24小時內的溶栓治療也有益處。肺栓塞的研究 ：急性大面積肺栓塞伴血流動力學不穩(wěn)定的患者使用本品溶栓，可迅速縮小血栓，并降低肺動脈壓。無死亡率的資料。急性缺血性腦卒中的研究 ：在2項美國試驗（NINDS A/B）中，與安慰劑相比，使用本品預后良好（無功能缺陷或輕微功能缺陷）的患者比例明顯增高。在2個歐洲試驗和另外1個美國試驗中未能證實上述發(fā)現(xiàn)，然而在這后3個試驗中，大部分患者未能在腦卒中發(fā)作的3小時內接受治療。隨后的分析表明在腦卒中發(fā)作3小時內接受本品治療的療效是肯定的。盡管嚴重的和致命性的顱內出血的風險增高，但與安慰劑相比，預后良好的差值為14.9%（95%可信區(qū)間為8.1-21.7%）。此數(shù)據(jù)無法給出關于治療對死亡率影響的確切結論。然而總體來說，如果在卒中癥狀發(fā)作的3小時內給予本品且遵循本說明書描述的各注意事項，應用本品的收益還是大于可能的風險的。隨后進行的對所有臨床數(shù)據(jù)的分析顯示，與癥狀發(fā)作3小時內就給予本品治療的患者相比，在癥狀發(fā)作3小時后（3-6小時）才接受本品治療的患者療效差，而且風險增高，這導致其收益/風險比值落在原來0-3小時內可接受的值以外。由于本品具有纖維蛋白相對特異性，100毫克的本品可能導致循環(huán)中纖維蛋白原在4小時內減少至60%左右，但一般24小時后可恢復到80%以上。4小時后纖溶酶原和-2-抗纖溶酶分別減少至20%和35%左右，24小時后可恢復到80%以上。只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長時間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降。毒理研究: 在大鼠和南美猴的亞急性毒理研究中，未發(fā)現(xiàn)其它預期之外的不良反應。致突變試驗中未發(fā)現(xiàn)有致突變傾向。藥代動力學: 本品可從血循環(huán)中迅速清除，主要經(jīng)肝臟代謝（血漿清除率550-680毫升/分鐘）。相對血漿半衰期（T1/2）是45分鐘，這意味著20分鐘后，血漿中本品的含量不到最初值的10%。周邊室的殘留量，其半衰期為40分鐘。適應癥： 急性心梗、血流不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞、急性缺血性腦卒中的溶栓治療。急性心肌梗死 ：對于癥狀發(fā)生6小時以內的患者，采取90分鐘加速給藥法（參見用法用量） ；對于癥狀發(fā)生6-12小時以內的患者，采取3小時給藥法（參見用法用量）。本品已被證實可降低急性心肌梗死患者30天死亡率。血流不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞 ：可能的情況下應借助客觀手段明確診斷，如肺血管造影或非侵入性手段如肺掃描等。尚無證據(jù)顯示對與肺栓塞相關的死亡率和晚期發(fā)病率有積極作用。急性缺血性腦卒中 ：必須預先經(jīng)過恰當?shù)挠跋駥W檢查排除顱內出血之后，在急性缺血性腦卒中癥狀發(fā)作后的3小時內進行治療。用法用量：心梗發(fā)病6 hr內 ：采取90分鐘加速給藥法。靜推15 mg，其后30分鐘內靜滴50 mg，剩余的35 mg在60分鐘內靜滴，直至最大劑量達100 mg。心梗發(fā)病6-12 hr ：采取3小時給藥法。靜推10 mg，其后1 hr內靜滴50 mg，剩余的按10 mg/30分鐘，至3小時末靜滴完畢，直至最大劑量達100 mg。體重25）和/或影像學檢查評定為嚴重腦卒中 ；腦卒中發(fā)作時伴隨癲癇發(fā)作 ；CT掃描顯示有顱內出血跡象 ；盡管CT掃描未顯示異常，仍懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血 ；48小時內曾使用肝素且凝血酶原時間高于實驗室正常值上限 ；有腦卒中史并伴有糖尿病 ；近3個月內有腦卒中發(fā)作 ；血小板計數(shù)185毫米汞柱或舒張壓110毫米汞柱，或需要強力（靜脈內用藥）治療手段以控制血壓 ；血糖22.2 mmol/L（400 mg/dl）。兒童及老年患者用藥 ：本品不能用于18歲以下及80歲以上的急性腦卒中患者治療注意事項:必須有足夠的監(jiān)測手段才能進行溶栓/纖維蛋白溶解治療。只有經(jīng)過適當培訓且有溶栓治療經(jīng)驗的醫(yī)生才能使用本品，并且需有適當?shù)脑O備來監(jiān)測使用情況。建議在備有標準復蘇裝置和藥物的地點使用愛通立進行治療。老年患者顱內出血的危險增加，因此，對老年患者應仔細權衡使用本品的風險及收益。到目前為此，本品用于兒童的經(jīng)驗還很有限。如同其他所有溶栓劑，應該慎重權衡預期治療收益和可能出現(xiàn)的危險，特別是對于以下患者 ：較小的近期損傷，如活組織檢查、主要血管的穿刺、肌肉注射及心外按壓 ；在禁忌中未曾提及的出血傾向。避免使用硬質導管。治療急性心肌梗死時的補充注意事項 ：本品的用量不應超過100毫克否則顱內出血的發(fā)生率可能增高。應確保本品的劑量遵從本說明書中用法用量的規(guī)定。本品重復用藥的經(jīng)驗有限，使用本品一般不引起過敏反應。如發(fā)生過敏樣反應，應停止滴注本品并給予相應的治療。應該慎重權衡預期治療收益和可能出現(xiàn)的危險，特別是對于收縮壓高于160毫米汞柱的患者。治療急性肺栓塞時的補充注意事項 ：同急性心肌梗死治療。治療缺血性腦卒中時的補充注意事項 ：特別注意，只有神經(jīng)專科已經(jīng)過培訓的且有經(jīng)驗的醫(yī)師才能進行相應治療。特殊注意事項，收益/風險比可能下降 ：與治療其他適應癥相比，本品用于急性缺血性腦卒中治療時顱內出血的風險明顯增加，因為出血主要發(fā)生在梗塞部位。需特別注意以下情況 ：所有禁忌中包括的事項以及所有可能增加出血風險的情況 ；微小的尚無癥狀的腦動脈瘤 ；預先經(jīng)阿司匹林治療且癥狀發(fā)生后沒有及時給予本品治療的患者可能有更大的腦出血的風險。在這種情況下，本品的用量不得超過0.9毫克/公斤體重（最大劑量90毫克）。如果癥狀發(fā)生已超過3小時，則患者不得再用本品治療（參見禁忌），因為不良的收益/風險比值主要基于以下情況 ：隨著時間推移，預期的陽性治療效果會下降 ；預先經(jīng)阿司匹林治療的患者其死亡率增加 ；癥狀性出血的風險增加。臨床經(jīng)驗證明，應當在治療過程中進行血壓監(jiān)測且需延長至24小時。如果收縮壓超過180毫米汞柱或舒張壓高于105毫米汞柱，建議進行靜脈內抗高血壓治療。在有卒中史或其糖尿病未得到控制的患者，本品治療的獲益降低，但是這些患者仍然可以從治療中受益。對于非常輕度的腦卒中患者，治療風險超過收益（參見禁忌）。對于非常嚴重的腦卒中患者，其腦出血風險和死亡率均增高（參見禁忌），不得使用本品治療。廣泛性梗塞的患者其預后不良的風險很高，包括可能出現(xiàn)嚴重出血和死亡。對這些患者，應仔細權衡收益/風險比。隨著患者年齡、腦卒中嚴重性和血糖水平的增高，其預后良好的可能性下降而發(fā)生嚴重功能缺陷、死亡或腦出血的可能性增加，與治療本身無關。年齡80歲以上，嚴重腦卒中（經(jīng)臨床診斷或影像學診斷）及血糖基礎值小于50 mg/dl或大于400 mg/dl的患者不得使用本品治療（參見禁忌）。其它特殊注意事項 ：缺血部位的再灌注可誘發(fā)梗塞區(qū)域的腦水腫。由于可能導致出血風險增加，在本品溶栓后的24小時內不得使用血小板聚集抑制劑治療。兒童用藥:目前，兒童使用本品的經(jīng)驗還很有限。老年患者用藥:參見注意事項。孕婦及哺乳期婦女用藥:妊娠和哺乳婦女使用本品的經(jīng)驗非常有限。對于急性的危及生命的疾病，應權衡收益與潛在危險。靜脈給予藥理上的有效劑量對妊娠動物無致畸作用。每天按超過3毫克/公斤體重給藥，可誘發(fā)家兔胚胎毒性反應（胚胎死亡、發(fā)育遲滯）。劑量超過每日10毫克/公斤體重，對大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育或生殖參數(shù)沒有影響。目前尚不知曉愛通立是否能夠泌入乳汁。不良反應:概述 ：使用本品后的最常見不良反應是出血，導致紅細胞比積和/或血紅蛋白下降。與溶栓治療相關的出血可分成2種類型 ：表面出血，常為穿刺部位或血管損傷處出血 ；內出血，為胃腸道、泌尿生殖道、后腹膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或實質臟器出血。死亡和永久殘疾的報告見于發(fā)生卒中（包括顱內出血）和其他嚴重出血事件的患者。以下不良反應（根據(jù)MedDRA系統(tǒng)臟器分類列表）是在與愛通立治療可能有關的不良事件報告基礎上獲得。以下所列不良事件的發(fā)生頻率得自于一項包含8299例患者的使用愛通立治療心肌梗死的臨床研究。膽固醇結晶栓塞形成的分類未見于臨床試驗人群，而基于自發(fā)性報告數(shù)據(jù)所得。臨床試驗中，因肺栓塞和腦卒中（治療時間窗 ：發(fā)作后0-3小時）而入選接受治療的患者數(shù)量遠少于上述因心肌梗死而入選的患者數(shù)量。因此，與來自大樣本的心肌梗死研究的數(shù)據(jù)相比，那些數(shù)據(jù)缺乏明顯差異可能是因樣本較小所致。除了治療腦卒中時發(fā)生的顱內出血和治療心肌梗死時發(fā)生的再灌注后心律失常，沒有醫(yī)學依據(jù)能夠假設愛通立在治療肺栓塞和急性缺血性腦卒中時的副作用與其治療心肌梗死時所發(fā)生的副作用在數(shù)量和程度上有所不同。很常見 ：10% ；常見 ：1%但10% ；不常見 ：0.1%但1% ；罕見 ：0.01%但0.1% ；非常罕見 ：0.01%。心肌梗死適應癥 ： 心血管系統(tǒng)異常 - 很常見再灌注后心律失常，可能危及生命并需要常規(guī)抗心律失常治療。心肌梗死和肺栓塞適應癥 ：神經(jīng)系統(tǒng)異常 - 不常見顱內出血。急性缺血性腦卒中適應癥 ：神經(jīng)系統(tǒng)異常 - 常見顱內出血，以癥狀性腦內出血為主（可多至10%的患者）。但并未顯示整體致殘率或死亡率因此上升。心肌梗死、肺栓塞和急性缺血性腦卒中適應癥 ：免疫系統(tǒng)異常 - 不常見過敏樣反應，通常為輕度，但在個別病例可危及生命。其表現(xiàn)可以是皮疹、蕁麻疹、支氣管痙攣、血管源性水腫、低血壓、休克和其他與過敏反應有關的癥狀。一旦出現(xiàn)上述異常，應給予常規(guī)抗過敏治療。在發(fā)生過敏樣反應的患者中，有相對較大比例者同時服用血管緊張素轉換酶抑制劑。目前尚不知曉確定的針對愛通立的過敏反應（IgE介導）。在極少數(shù)病例中曾觀察到一過性、低滴度愛通立抗體形成，但無法確立與之相關的臨床意義。血管異常 - 很常見出血 ；常見瘀斑 ；不常見血栓栓塞，可導致相關臟器發(fā)生相應后果 ；罕見實質臟器出血，膽固醇結晶栓塞，可導致相關器官發(fā)生相應后果 ；非常罕見眼出血。呼吸、胸部與縱隔異常 - 常見鼻出血。胃腸道異常 - 常見出血至胃腸道管腔內、惡心、嘔吐。惡心和嘔吐也是心肌梗死發(fā)作時的癥狀 ；不常見腹膜后出血，牙齦出血。腎臟與尿道異常 - 常見泌尿生殖道出血。全身和注射部位異常 - 很常見體表出血，通常發(fā)生于穿刺處或血管損傷部位。未分類的不良反應 - 很常見血壓下降 ；常見體溫升高。需要手術和其他醫(yī)學處理 - 常見需要輸血。關于某些嚴重或常見事件的其他信息 ：在臨床試驗中，當根據(jù)臨床常規(guī)治療患者，亦即不行急診左心導管插入術，則患者偶需輸血。如果有潛在的出血危險尤其是腦出血，則應停止溶栓治療。因本品的半衰期短，對凝血系統(tǒng)影響輕微，所以一般不必給予凝血因子。大多數(shù)出血患者，可經(jīng)中斷溶栓和抗凝治療，擴容及人工壓迫損傷血管來控制出血。如在出血發(fā)生的4小時內已使用肝素，則應考慮使用魚精蛋白。對于少數(shù)使用保守治療無效的患者，可輸注血制品，包括冷沉淀物，新鮮凍干血漿和血小板，每次使用后應做臨床及實驗室的再次評估。纖維蛋白原水平為1克/升時可輸注冷沉淀物。抗纖維蛋白溶解劑可作為最后一種治療選擇。心肌梗死或肺栓塞患者可能會經(jīng)歷與疾病相關的其它不良事件如心力衰竭、再缺血、心絞痛、心跳停止、心源性休克、再梗塞、瓣膜功能異常（如主動脈瓣破裂）和肺栓塞。在溶栓治療中這些不良事件也曾有報導，可能有生命危險甚至導致死亡。具有同類藥理學活性物質的不良反應 ：與其它溶栓劑相同，個別病例報導發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件（如驚厥），這些事件通常與發(fā)生的缺血性或出血性腦血管事件有關。