二型糖尿病的分子遺傳學新進展ppt課件.ppt

二型糖尿病的分子遺傳學新進展 糖尿病 DM 簡介 T2DM的遺傳方式 T2DM的相關(guān)基因 郝小龍制作 2 糖尿病 DM 簡介 糖尿病是全球性的流行病 97年世界衛(wèi)生組織報告全球范圍內(nèi)患者高達1 25億 預(yù)計到2025年將增加到2 99億 我國的患者越3000萬居世界首位 目前糖尿病分為1型2型特殊類型和妊娠糖尿病 其中2型糖尿病 T2DM 占患病總?cè)藬?shù)的95 以上 其病因和分子遺傳學機制仍不清楚 所以研究T2DM的相關(guān)基因和并在此基礎(chǔ)上研究基因與環(huán)境因素的關(guān)系 對與其診斷 預(yù)防和治療有十分重要的意義 郝小龍制作 3 T2DM的遺傳方式 目前普遍認為 T2DM的遺傳方式為多基因遺傳多因子參與學說 即可以由一個主基因與其它基因加上環(huán)境因素共同作用所致 也可以由相當多的微效基因共同參與形成疊加效應(yīng)再加上環(huán)境因素所致 遺傳規(guī)律不服從孟德爾式遺傳 郝小龍制作 4 T2DM的相關(guān)基因 與T2DM發(fā)病有關(guān)的基因 與心血管病并發(fā)癥有關(guān)的基因 與DN發(fā)病有關(guān)的基因 與糖尿病視網(wǎng)膜病變 DR 有關(guān)的基因 其他的與T2DM相關(guān)的基因 郝小龍制作 5 與T2DM發(fā)病有關(guān)的基因 過氧化物增殖體激活受體 PPAR一 基因一種具有轉(zhuǎn)錄因子活性的核激素受體 一旦被激活可誘導(dǎo)細胞內(nèi)一系列基因的轉(zhuǎn)錄 PPAR一 有兩種不同的形式 分別為PPAR一 1和PPAR一 2 前者在許多組織中表達 后者幾乎是脂肪組織特異性地表達 在脂肪細胞分化中起重要作用 因此PPAR一 2多態(tài)性可能與胰島素抵抗 insulinresistance IR 和T2DM的發(fā)生有關(guān) PPAR一 2基因的多態(tài)性目前已發(fā)現(xiàn)三種不同功能的多態(tài)性 郝小龍制作 6 PPAR一 2基因突變情況 郝小龍制作 7 與T2DM發(fā)病有關(guān)的基因 外顯子BProl2Ala多態(tài)性是一種很常見的功能減退性突變 現(xiàn)在已經(jīng)證明Prol2Ala是一種新的胰島素 IN 敏感性抗DM分子基礎(chǔ) 可能的機制有 密碼子12Pr0一Ala替換 1 使本身的轉(zhuǎn)錄活性降低 脂肪細胞分化減弱 游離脂肪酸釋放減少 對胰島素的敏感性也相應(yīng)增加 2 使脂肪細胞的腫瘤壞死因子a TNFa 和抵抗素 resistin 的表達減少 而對增加胰島素敏感性M一1 adiponectin 表達增加 郝小龍制作 8 細胞膜糖蛋白PC一1有人認為細胞膜糖蛋白PC一1可能通過直接與胰島素受體a亞單位 IR a 的特殊部位作用而抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性 I TK 從而阻斷IN信號傳導(dǎo) 推測PC一1基因可能是T2DM的候選基因 并提出使用膜蛋白PC一1單克隆抗體可能是一種治療IR的新方法 與T2DM發(fā)病有關(guān)的基因 郝小龍制作 9 與心血管病并發(fā)癥有關(guān)的基因 胰島素樣生長因子1 IGF一1 IGF一1是調(diào)節(jié)骨骼生長 細胞分化與代謝的肽類物質(zhì) 與胰島素具有結(jié)構(gòu)和功能上的同源性 Vacssen等 5J用PCR和直接測序法對荷蘭人的IGF一1啟動子多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn) 192一bp等位基因缺失者的身高明顯低于純合子攜帶者 且患T2DM和心肌缺血 MI 的危險性是后者的1倍 雜合子攜帶者患DM和MI的危險性分別為后者的1 4和1 2倍 而在英國人中是無功能性的 郝小龍制作 10 與心血管病并發(fā)癥有關(guān)的基因 神經(jīng)肽Y NPY NPY是由許多胰多聚肽構(gòu)成的家族 是重要的血管收縮因子和神經(jīng)調(diào)因子 在心腦組織中分布最廣泛 Niskanen等用PCR RFLP的方法對NPYLeuTPro多態(tài)性行研究發(fā)現(xiàn) 此多態(tài)性與DM患者動脈粥樣硬 AS 的發(fā)生與發(fā)展顯著相關(guān) 可能的機制 NP的促血管生成作用參與了AS的發(fā)展 Leu7Pm多態(tài)性與交感迷走失衡顯著相關(guān) 而主神經(jīng)功能紊亂又是心血管疾病的獨立危險因子 郝小龍制作 11 與DN發(fā)病有關(guān)的基因 血漿纖溶酶原激活物抑制物1 PAI一1 AI一1是機體纖維蛋白水解和細胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 其活性增加可使機體纖溶活性降低 促進血栓形成和細胞外基質(zhì)積聚 迄今為止 已發(fā)現(xiàn)8個PAI一1基因多態(tài)性位點 最近對啟動子區(qū)4G 5G多態(tài)性對PAl一1活性影響較為肯定 已有研究證明4G 4G基因型DM患者冠心病的發(fā)生率明顯增加 郝小龍制作 12 與DN發(fā)病有關(guān)的基因 趨化因子 chemokine 受體趨化因子是一類結(jié)構(gòu)相似 分子量約8 10kD 具有趨化功能的細胞因子 主要由腎小球系膜細胞表達和分泌 據(jù)分子中半胱氨酸殘基的相對位置分為四個家族 1 C X C族 主要成分為IL一8 2 C C族 主要成分為單核細胞趨化蛋白1 M一1 和正常T細胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)活化蛋白 RA 3 C族 成員為lymphotactin 4 CXXXC族 成員為fractalkine 郝小龍制作 13 在高糖環(huán)境中 系膜細胞對各類化學趨化因子的表達增加 介導(dǎo)白細胞外滲的作用也相應(yīng)增強 是構(gòu)成DlN的重要發(fā)病機制 MCP一1和RTES的受體分別CCR2和CCR5 兩種受體主要在單核細胞表面表達 最近Nakajima等用PCR RFLP方法在日本人中對CCR2密碼子區(qū)46295G A和CCI啟動子區(qū)59029G A兩種多態(tài)性進行研究發(fā)現(xiàn) CCR5啟動子區(qū)59029位G A變異DN的發(fā)生顯著相關(guān) 而CCI64I基因型頻率在各組間無統(tǒng)計學上的差異 郝小龍制作 14 與DN發(fā)病有關(guān)的基因 白細胞內(nèi)皮細胞粘附分子1 LECAM一1 由于白細胞尤其是單核細胞和巨噬細胞在腎小球的浸潤是構(gòu)成DN的重要發(fā)病機制 而LEC一1是介導(dǎo)白細胞外滲的重要媒介物質(zhì) 所以LE一1基因變異可能與DN的發(fā)生與發(fā)展有關(guān) 最近Kamiuchi等用PCR RFLP方法在日本人中進行LEG一1多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)在DN患者中LE一1213PP基因型和P等位基因頻率顯著高于無DN的DM患者 郝小龍制作 15 與糖尿病視網(wǎng)膜病變 DR 有關(guān)的基因 血管內(nèi)皮生長因子 VEGF VEGF是一種糖化蛋白質(zhì) 對血管通透性和新血管生成起主要調(diào)節(jié)作用 過去研究表明 患DR者視網(wǎng)膜VEGF表達增加 Awata等用PCR RFLP方法對日本人VEGF多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn) 非增殖性DR者一634C等位基因頻率較正常對照顯著增加但在增殖性視網(wǎng)膜病變 PDR 者無此差異 而且CC基因型者血清VEGF水平明顯高于其它基因型者 說明此多態(tài)性與早期DR顯著相關(guān) 郝小龍制作 16 與糖尿病視網(wǎng)膜病變 DR 有關(guān)的基因 糖化終產(chǎn)物受體 RAGE 基因RAGE屬于免疫球蛋白超家族成員 在DM狀態(tài)下自身的表達增強 RAGE與糖化終產(chǎn)物 AGE 相互作用使一系列組織因子和纖溶酶原激活抑制因子表達增加 最終使機體處于一種促凝血狀態(tài) Hudoson等用PCR SSCP 高效液相色譜分析 DHPLC RFLP等方法對RAGE5 調(diào)控區(qū)基因序列分析發(fā)現(xiàn)6種單核苷酸多態(tài)性 進一步研究發(fā)現(xiàn) 一429C和一374A等位基因?qū)AGE轉(zhuǎn)錄活性有明顯影響 郝小龍制作 17 目前為止 發(fā)現(xiàn)與DM發(fā)生以及并發(fā)癥的出現(xiàn)有關(guān)的基因還很多 如丙酮酸激酶基因 過氧化物增殖體激活受體7激活因子 PGC一1 基因 G蛋白B3亞單位基因 鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 基因等 這些基因確切的致病機制仍不清楚 以及在不同人群 不同地域與DM的相關(guān)程度也不一致 仍然是人們長期研究的問題 其他的與T2DM相關(guān)的基因 郝小龍制作 18 綜上所述 近年來對T2DM分子遺傳學研究的成果是令人鼓舞的 由于T2DM是具有基因型和表現(xiàn)型高度異質(zhì)性的復(fù)雜性疾病 目前尚缺乏對此類疾病的有效的研究策略 加上種族 民族 群體間缺乏基因數(shù)量不同 這些基因所起作用是否關(guān)鍵以及組合情況的不同 所處的生存環(huán)境不同均導(dǎo)致了DM臨床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性和發(fā)病機制的復(fù)