驗證總計劃指南中文版.doc

2. 導(dǎo)言PIC/S和EU GMP指導(dǎo)原則的附錄15中對確認(rèn)(Qualification)和驗證(Validation)的基本原則及應(yīng)用進(jìn)行了闡述。本文件包含了藥物生產(chǎn)過中與設(shè)備確認(rèn)和工藝驗證相關(guān)的如下這四個方面的建議：驗證方案安裝和操作確認(rèn)非無菌工藝驗證清洗驗證本文件中的建議確定了上述這四個方面的基本原則。2.1 本文件的目的2.1.1 這些建議性文件的主題涉及的是那些審計人員和制藥企業(yè)都認(rèn)為需要對現(xiàn)行PIC/S GMP指導(dǎo)原則進(jìn)行補充的領(lǐng)域。2.1.2 本文件的目的在于給GMP審計人員提供一個指導(dǎo)文件，可用于培訓(xùn)和審計的準(zhǔn)備工作。2.2 范圍2.2.1 每個建議文件中所確定的原則既適用于原料藥，也適用于制劑。2.2.2 在公布時，本文件反映了當(dāng)前的技術(shù)水平。但并不能因此而成為技術(shù)革新和追求卓越的一種障礙。2.2.3 本文件中的建議并不強(qiáng)制制藥企業(yè)執(zhí)行。然而，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)要適當(dāng)考慮這些建議。2.2.4 需要注意的是本文件并未包括會影響GMP的計算機(jī)系統(tǒng)方面的補充要求。2.3 確認(rèn)和驗證的目的確認(rèn)和驗證的目的在于建立和提供如下這些方面的書面證據(jù)：2.3.1 廠房，設(shè)施，設(shè)備和工序是根據(jù)GMP要求進(jìn)行設(shè)計的。這通常就是設(shè)計確認(rèn)(DQ, Design Qualification).2.3.2 廠房，設(shè)施，設(shè)備和工序是根據(jù)GMP要求進(jìn)行建造或安裝的。這就是安裝確認(rèn)(IQ, Installation Qualification).2.3.3 廠房，設(shè)施，設(shè)備和工序是根據(jù)其設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作的。這就是操作確認(rèn)(OQ, Operational Qualification).2.3.4 一特定工藝能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合已定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。這就是工藝驗證(PV, Process Validation)。也被稱為性能確認(rèn)(PQ, Performacne Qualification)2.4 術(shù)語2.4.1 本文件中所用到的術(shù)語，若現(xiàn)行PIC/S GMP 指導(dǎo)文件中沒有對其進(jìn)行解釋，則在本文件的結(jié)尾處會有其解釋。2.4.2 有必要對術(shù)語的可替換性進(jìn)行說明，特別是那些國際認(rèn)可的術(shù)語。“驗證(Validation)”經(jīng)常會包括設(shè)備確認(rèn)(equipment qualification), 安裝確認(rèn)和操作確證，以及工藝驗證。然而，在本文件中，這些術(shù)語是不能互換的。2.5 何時進(jìn)行確認(rèn)和驗證2.5.1 廠房，設(shè)施，設(shè)備或工序的可能會直接或間接影響到產(chǎn)品質(zhì)量的方方面面及其重要變更都應(yīng)當(dāng)要進(jìn)行確認(rèn)和驗證。2.5.2 設(shè)備確認(rèn)(Equipment qualification)并不是一個新概念。很多供應(yīng)商經(jīng)常會進(jìn)行設(shè)備核查(Equipment check)以確認(rèn)其功能是否能符合已定標(biāo)準(zhǔn)，這樣的設(shè)備核查既有在安裝前進(jìn)行的，也有在安裝后進(jìn)行的。2.5.3 類似的，產(chǎn)品和工藝的開發(fā)(Development), 放大(Scale-up)和進(jìn)行生產(chǎn)(Transfer into production)也不是一個新概念。盡管術(shù)語會變化，甚至不同的用戶有不同的術(shù)語，但驗證的基本概念是不變的。2.5.4 然而，在過去，一般來說，無論是設(shè)備供應(yīng)商還是制藥企業(yè)都沒有對確認(rèn)和驗證工作的書面記錄給予足夠的重視。因此，公司經(jīng)常不能向?qū)徲嬋藛T提供書面材料說明其何時和如何進(jìn)行了這些確認(rèn)和驗證工作。2.5.5 不可能很明確地確定何時需對哪些具體的方面進(jìn)行確認(rèn)和驗證，因為生產(chǎn)操作和設(shè)施在規(guī)模和復(fù)雜性上都有很大的不同。2.5.6 GMP要求每個制藥企業(yè)都要確定需要進(jìn)行哪些確認(rèn)和驗證工作以證明其對特定操作的關(guān)鍵方面進(jìn)行了控制。人們對藥物生產(chǎn)的理解還沒有到達(dá)要確定一個操作中哪些方面是關(guān)鍵的這個程序，這要成為一個基本常識還需要很長一段時間。2.5.7 在驗證方案中，公司應(yīng)當(dāng)要清楚地說明確認(rèn)和驗證項目中的關(guān)鍵因素。2.5.8 應(yīng)當(dāng)要以高標(biāo)準(zhǔn)來嚴(yán)格要求工作安排的制定。2.5.9 公司在進(jìn)行確認(rèn)和驗證項目時，是需要相當(dāng)多的資源的，特別是時間，資金和人員方面的。2.5.10 有很多種方面來進(jìn)行確認(rèn)和驗證。每個公司會有其首選的一套方法，審計人員會根據(jù)其自身的特點來考慮。2.5.11 確認(rèn)和驗證工作會牽涉到供應(yīng)商，合作者以及顧問的專業(yè)知識。 在這種情況下，合同提供者有責(zé)任確保根據(jù)所需的質(zhì)量要求進(jìn)行了項目控制和文件化。2.5.12 確認(rèn)和驗證工作并不是一次性工作，比如說，新的生產(chǎn)操作的啟動。在第一次執(zhí)行之后，還應(yīng)當(dāng)要有后續(xù)工作。2.6 變更控制2.6.1 公司有義務(wù)對藥品生產(chǎn)中所用到的廠房，設(shè)施，設(shè)備，物料和工藝的變更進(jìn)行控制，并確保對所涉及系統(tǒng)進(jìn)行后續(xù)驗證。2.6.2 在相關(guān)公司文件中要對此義務(wù)進(jìn)行說明。比如說，質(zhì)量手冊，質(zhì)量方針文件呀驗證方案。作為公司質(zhì)量管理系統(tǒng)的一部分，公司應(yīng)當(dāng)要正式建立變更控制程序。2.7 確認(rèn)和驗證的職責(zé)2.7.1 制藥企業(yè)中確認(rèn)和驗證的職責(zé)是方面的?，F(xiàn)行PIC/S GMP 指導(dǎo)文件中說，通常來說生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門是有責(zé)任的?！按_保適當(dāng)?shù)尿炞C工作得已完成。”2.7.2 GMP指導(dǎo)文件中明確指明了生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門的責(zé)任，實際上，通常驗證項目也會涉及到其它部門，比如說，工程部，研發(fā)部以及合作者。2.7.3 制藥企業(yè)有責(zé)任確定其內(nèi)部人員和外部合作者在確認(rèn)或驗證項目中各自的責(zé)任。這應(yīng)當(dāng)要成為驗證項目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到對整個確認(rèn)和驗證的進(jìn)程進(jìn)行監(jiān)控的關(guān)鍵作用。2.7.4 建議公司對驗證計劃進(jìn)行積極地協(xié)調(diào)和管理。為達(dá)到這個目的，驗證團(tuán)隊經(jīng)常要明確各個團(tuán)隊成員的責(zé)任。公司的最高管理層應(yīng)當(dāng)要理解，進(jìn)行確認(rèn)和驗證項目是需要人力，時間和資金的，因達(dá)要為工作的開展提供必要的資源。3. 確認(rèn)和驗證之間的關(guān)系設(shè)計確認(rèn) - 安裝確認(rèn) - 操作確認(rèn) - 工藝驗證(性能確認(rèn)) - 變更控制4. 驗證方案4.1. 基本原則4.1.1 通常驗證需要對工藝中的各個工序進(jìn)行細(xì)致的準(zhǔn)備的和安排。此外，應(yīng)當(dāng)要根據(jù)正式批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)工作程序和管理程序來開展所有的工作。此外，驗證還有如下特征：多學(xué)科方法：驗證具有一個獨特的特征那就是驗證工作需要各方面專家的合作，比如藥劑人員，工藝人員，計量人員，分析人員，生物技術(shù)人員，工程人員及QA驗證專家等。嚴(yán)格的時間期限：一般來說，驗證工作需要有嚴(yán)格的時間安排。通常這些研究是在將新的工藝帶進(jìn)常規(guī)操作之前的最后一個階段進(jìn)行的。成本：驗證研究是成本很高的，因為它們需要時間，專業(yè)人員和昂貴的技術(shù)。4.1.2 上述這些因素需要有一個經(jīng)過組織的結(jié)構(gòu)化的方法，驗證方案(Validation Master Plan, VMP)中應(yīng)當(dāng)要對此進(jìn)行足夠詳細(xì)地描述。4.2 目的4.2.1 驗證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要對整個驗證操作，組織結(jié)構(gòu)，內(nèi)容和計劃進(jìn)行全面安排。驗證方案(VMP)的核心是所有驗證項目的列表和時間安排。4.2.2 驗證方案(VMP)有助于管理層：- 知道驗證項目所涉及到的時間，人員和資金，以及去- 理解驗證的必要性。驗證方案(VMP)也有助于驗證團(tuán)隊的所有成員：- 知道他們各自的任務(wù)和職責(zé)。驗證方案(VMP)也有助于GMP審計人員：- 理解公司進(jìn)行驗證的方法和進(jìn)行所有驗證活動所建立的組織。驗證方案(VMP)也有助于驗證團(tuán)隊的所有成員：- 知道他們各自的任務(wù)和職責(zé)。驗證方案(VMP)也有助于GMP審計人員：- 理解公司進(jìn)行驗證的方法和進(jìn)行所有驗證活動所建立的組織。4.3 定義4.3.1 驗證方案(VMP)是對公司的整個體系，及用于建立性能充分性的方法進(jìn)行綜述的文件。4.4 范圍4.4.1 驗證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要包括所有和技術(shù)操作相關(guān)的驗證活動，所有和公司內(nèi)產(chǎn)品和過程控制相關(guān)的驗證活動。它還包括關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的控制設(shè)備的確認(rèn)。4.4.2 它包括：前瞻性驗證，現(xiàn)行驗證，回顧性驗證以及再驗證。4.4.3 如果是一些大型項目，比如說建造新的廠房等，最好的辦法往往是單獨編寫一份驗證方案(VMP)。(在這種情況下，驗證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)是整個項目管理的一部分。4.5 格式和內(nèi)容4.5.1 驗證方案(VMP)是個概述性文件，因此它應(yīng)當(dāng)要簡潔明了。驗證方案(VMP)不需要重復(fù)在其它地方已有的文件，只需參考這些文件即可，比如方針文件，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP) 和驗證具體方案/報告等。驗證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要經(jīng)過管理部門批準(zhǔn)。4.5.2 一個驗證方案(VMP)應(yīng)當(dāng)要包括如下這幾方面的資料。導(dǎo)言4.5.2.1 公司的驗證方針，驗證方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地點和時間安排(包括先后順序)。所有驗證活動的組織結(jié)構(gòu)4.5.2.1 如下工作的人員職責(zé)- 驗證方案(VMP)- 每個驗證項目的具體方案- 驗證工作- 報告和文件的編寫和控制- 驗證過程中每個階段的具體驗證方案的批準(zhǔn)- 引用和評審的跟蹤系統(tǒng)- 驗證所需的培訓(xùn)。工廠/工藝/產(chǎn)品描述4.5.2.3 提供其它文件的引用號。應(yīng)當(dāng)要包括是否要包括驗證的理由說明，驗證方法和驗證程度的理由說明注：驗證的基本原則是對工藝，系統(tǒng)等進(jìn)行挑戰(zhàn)。對于所有還未到達(dá)“最壞情況”的情形都要進(jìn)行理由說明。為了對“最壞情況”進(jìn)行驗證，可以考慮對產(chǎn)品/工藝進(jìn)行分組。當(dāng)“最壞情況”不能被模擬時，則應(yīng)當(dāng)要確定所做分組的理由。特殊工藝考慮4.5.2.4 在該標(biāo)題下，要簡要說明那些工廠和工藝等的特殊性質(zhì)和要求，它們對生產(chǎn)出符合質(zhì)量的產(chǎn)品是至關(guān)重要的，或者是需要額外注意的。需驗證產(chǎn)品/工藝/系統(tǒng)的列表4.5.2.5 驗證計劃(VMP)中所包含的所有驗證活動都應(yīng)當(dāng)要以矩陣的形式進(jìn)行概述和編排。這樣的矩陣應(yīng)當(dāng)要提供一個概述，并包括如下內(nèi)容：驗證計劃(VMP)中所包含的所有項目，這些項目對驗證所需的程序進(jìn)行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也應(yīng)當(dāng)要包括那些用于確定工藝和系統(tǒng)的驗證狀態(tài)所用的分析技術(shù)的驗證。驗證方法，也就是前瞻性驗證，回顧性驗證和現(xiàn)行驗證。再驗證活動實際狀態(tài)和將來的安排。關(guān)鍵合格標(biāo)準(zhǔn)4.5.2.6 上述項目的關(guān)鍵合格標(biāo)準(zhǔn)的綜述。文件格式4.5.2.7 應(yīng)當(dāng)要對方案和報告所用的格式進(jìn)行描述或參引。所需的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)4.5.2.8 列出所有相關(guān)的SOP規(guī)劃和時間安排4.5.2.9 驗證安排(VMP)中應(yīng)當(dāng)要對完成整個驗證所需的人員(包括所需的培訓(xùn))，設(shè)備和其它特殊要求進(jìn)行估計。整個項目的時間安排，及子項目的詳細(xì)規(guī)劃。這個時間安排可以包括在上述的矩陣中(4.5.2.5)。驗證安排需要進(jìn)行定期更新。變更控制4.5.2.10 公司應(yīng)當(dāng)承諾要對物料，設(shè)備，設(shè)備或工藝(包括分析技術(shù))的重大變更進(jìn)行控制。5.1 原則藥品生產(chǎn)過程中所用到設(shè)備的安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)的建議5.1.1 安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)通過適當(dāng)?shù)男阅軠y試和相關(guān)的文件與記錄確保設(shè)備和輔助系統(tǒng)或子系統(tǒng)得到了正確地應(yīng)用且將來的所有操作都是可靠的，都會在規(guī)定或指定的操作范圍內(nèi)。5.1.2 這些建議概述了所有藥品生產(chǎn)(包括原料藥API)過程中所用到的系統(tǒng)，或子系統(tǒng)(設(shè)備)包括支持系統(tǒng)的安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)的基本原則和基本要求。這些建議涵蓋了新系統(tǒng)，更新系統(tǒng)或子系統(tǒng)的安裝和操作。5.1.3 確認(rèn)的詳細(xì)程度和范圍在很多方面是和所涉及設(shè)備的復(fù)雜性及設(shè)備能影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性息息相關(guān)的。然而，無論是設(shè)備的簡單零件或是一個高壓鍋的安裝和操作都應(yīng)當(dāng)要遵從這些基本原則。5.1.4 基本原則如下：(a) 設(shè)備的安裝應(yīng)當(dāng)要符合安裝設(shè)計(Installation Plan),需根據(jù)供應(yīng)商的要求或其它特定要求進(jìn)行正確地安裝。(b) 草擬校驗，維護(hù)和清洗要求的程序，并對其進(jìn)行審閱，最終批準(zhǔn)作為正式的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，成為公司SOP系統(tǒng)的一部分。(c) 確立正確的操作要求，并要進(jìn)行檢測確保設(shè)備在正常情況下和“最壞情況”下都能得到正確地運行。(d) 對于新的設(shè)備，應(yīng)當(dāng)要確立操作者培訓(xùn)要求，并形成文件。5.1.5 在實施驗證的每個階段，都需要對具體方案，文件，程序，設(shè)備，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測結(jié)果的合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審閱，復(fù)核和批準(zhǔn)。希望在生產(chǎn)過程中所涉及到的主要部門比如工程部，研發(fā)部，生產(chǎn)部，QC和QA的人員，經(jīng)過驗證委員會或QA的批準(zhǔn)后，能積極地參與到驗證中來。5.2 安裝確認(rèn) (IQ) - 概述5.2.1 安裝確認(rèn)是在工藝驗證前所必需要完成的工作。它通常是由工程部門來實施完成的。需根據(jù)工程設(shè)計圖，管路圖和在項目規(guī)劃階段開發(fā)的工廠功能標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行設(shè)備，管路，服務(wù)和儀器的安裝與核查。安裝確認(rèn)(IQ)應(yīng)當(dāng)要包括所有系統(tǒng)元件，管路和儀表的標(biāo)識及所有安裝好的設(shè)備符合既定要求的書面記錄。5.2.2 確定每個已安裝設(shè)備的維護(hù)要求，并形成文件。收集和比較供應(yīng)商的操作的工作手冊，維護(hù)和清洗要求，并對這些工作形成文件。這些都是一個合格的安裝確認(rèn)所必要的文件。5.3 安裝確認(rèn) - 必備項設(shè)備的安裝5.3.1 無論是單個設(shè)備的安裝，還是一組設(shè)備的安裝，都應(yīng)當(dāng)要符合確定的規(guī)劃。這個規(guī)劃是根據(jù)一系列的設(shè)計階段的進(jìn)展而發(fā)展起來，并最終確定的。這個規(guī)劃通常會被寫成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)和管路和設(shè)備圖。在設(shè)計階段，應(yīng)當(dāng)要有有效的變更管理程序。對原有的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了任一更改，都應(yīng)進(jìn)行記錄，并要對設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)，工廠功能標(biāo)準(zhǔn)及管路和設(shè)備圖做相應(yīng)的更新。5.3.2 在設(shè)計階段的后期，應(yīng)當(dāng)要標(biāo)明進(jìn)行必要的校驗所需的車間和設(shè)備。校準(zhǔn)要求5.3.3 (a) 確認(rèn)已根據(jù)合適的國家標(biāo)準(zhǔn)對校準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行了校準(zhǔn)。(b) 對操作確認(rèn)(OQ)階段所用到的計量裝置進(jìn)行校準(zhǔn)。(c) 對和已安裝的設(shè)備有關(guān)的計量裝置進(jìn)行校準(zhǔn)。(d) 將來設(shè)備使用過程中所用到的計量裝置的校準(zhǔn)要求需要確定。供應(yīng)商的核查5.3.4 對于復(fù)雜的或是大件的設(shè)備，制藥企業(yè)可能會選擇去供應(yīng)商的組裝車間對設(shè)備進(jìn)行發(fā)貨前的核查，但發(fā)貨前的核查并不能代替安裝確認(rèn)。然而，這個階段所用的核查和整理的文件可能會和在安裝確認(rèn)(IQ)階段所做的一些核查是一樣，因此，在可能適當(dāng)減少一些安裝確認(rèn)的核查工作。用戶的核查5.3.5 安裝確認(rèn)(IQ)需要根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的用戶采購標(biāo)準(zhǔn)對所用的已安裝設(shè)備進(jìn)行正式系統(tǒng)的核查。在安裝確認(rèn)時，所有的設(shè)備，儀表和維修設(shè)備都應(yīng)當(dāng)要有標(biāo)識號，并核查已安裝的設(shè)備(或工廠)是安照現(xiàn)行已批準(zhǔn)的設(shè)備圖進(jìn)行安裝的。5.3.6 要有文件說明確認(rèn)了已安裝設(shè)備與工廠功能標(biāo)準(zhǔn)和工藝流程圖之間的一致性。安裝確認(rèn) (IQ)5.3.7 在安裝確認(rèn)階段，公司應(yīng)當(dāng)要將安裝設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)要求整理成文件。在這個階段，應(yīng)當(dāng)要將新設(shè)備和預(yù)防性維護(hù)要求添加到制藥企業(yè)的預(yù)防性維護(hù)計劃中去。應(yīng)當(dāng)要根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商規(guī)格和操作規(guī)程草擬設(shè)備的清洗要求，包括消毒要求。經(jīng)過操作確認(rèn)(OQ)的觀察和性能確認(rèn)(PQ)階段的的確認(rèn)之后，應(yīng)將草擬的設(shè)備清洗要求正式確定。5.4 操作確認(rèn) (OQ) - 概述5.4.1 操作確認(rèn)是項調(diào)整技術(shù)功能的工作，通常被稱之為試運行(commissioning)。 進(jìn)行設(shè)備或系統(tǒng)操作的關(guān)鍵變量的研究，確定系統(tǒng)或子系統(tǒng)操作的關(guān)鍵性質(zhì)。所用的檢測設(shè)備在使用前都應(yīng)進(jìn)行標(biāo)識和校驗。批準(zhǔn)和執(zhí)行檢測方法，并對檢測結(jié)果進(jìn)收集和評估。5.4.2 在這個階段，確保所有操作的檢測結(jié)果符合預(yù)定的合格標(biāo)準(zhǔn)是很重要的。5.4.3 在操作確認(rèn)階段，期望生產(chǎn)廠家能草擬出設(shè)備和維護(hù)計劃，清洗活動，維護(hù)要求和校驗計劃的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。5.4.4 應(yīng)當(dāng)要有切實可行的變更控制程序在運行，涵蓋整個項目的所有過過程，從預(yù)規(guī)劃階段到最終的工藝驗證合格。5.5 操作確認(rèn)(OQ) - 必備項5.5.1 應(yīng)當(dāng)按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行操作確認(rèn)。在操作確認(rèn)階段應(yīng)當(dāng)要確認(rèn)設(shè)備或工廠的關(guān)鍵變量。操作確認(rèn)計劃應(yīng)當(dāng)要確定這些內(nèi)容：需對關(guān)鍵變量進(jìn)行哪些研究，這些研究的先后順序，要用到的測量設(shè)備，所要符合的合格標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵變量的研究應(yīng)當(dāng)要包括細(xì)節(jié)和檢測及設(shè)備是如何工作的。5.5.2 如果可行的話，在進(jìn)行操作確認(rèn)時應(yīng)當(dāng)要采用模擬產(chǎn)品。關(guān)鍵變量的研究應(yīng)當(dāng)要包括一系列條件，包括操作的上下限和環(huán)境，通常被稱之為“最壞情況”條件。這些條件不能總是導(dǎo)致產(chǎn)品不合格或工藝失敗。5.5.3 成功完成操作確認(rèn)之后應(yīng)當(dāng)可以確定設(shè)備的操作規(guī)程和操作者指南。這些資料是對操作者進(jìn)行培訓(xùn)的的基礎(chǔ)，使操作者能成功的操作設(shè)備。5.5.4 安裝階段所起草的清洗程序，在成功完成操作確認(rèn)之后，也定當(dāng)?shù)靡源_定，成為正式的SOP。如果可行的話，這些SOP都應(yīng)當(dāng)?shù)玫津炞C，作為性能確認(rèn)(PQ)的階段的一部分工作。5.5.5 在成功完成安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)工作之后，設(shè)備就可以準(zhǔn)許正式進(jìn)入下一個階段的驗證工作中去了(工藝驗證)。在準(zhǔn)許之前，應(yīng)當(dāng)要完成校準(zhǔn)，清洗，預(yù)防性維護(hù)和操作者培訓(xùn)要求。準(zhǔn)許時應(yīng)當(dāng)要有安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)的書面批準(zhǔn)件。5.6 再確認(rèn)5.6.1 只有根據(jù)變更控制程序?qū)⒁M(jìn)行的變更進(jìn)行了合格的評審和批準(zhǔn)之后，才能進(jìn)行設(shè)備的改進(jìn)和重新擺放。評審程序應(yīng)當(dāng)要考慮設(shè)備的再確認(rèn)。對于細(xì)小變更或?qū)ψ罱K產(chǎn)品或過程中產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響的變更，應(yīng)當(dāng)通過預(yù)防性維護(hù)程序的文件體系進(jìn)行處理。5.7 已有(使用中)設(shè)備的確認(rèn)5.7.1 當(dāng)不可能對已有設(shè)備進(jìn)行具體的安確認(rèn)的話，也應(yīng)當(dāng)要有資料支持和確證操作參數(shù)和設(shè)備關(guān)鍵變量的限度范圍。此外，應(yīng)當(dāng)要書面的設(shè)備校準(zhǔn)，清洗，預(yù)防性維護(hù)，操作規(guī)程和操作者培訓(xùn)程序，并要有相應(yīng)的SOP。6. 非無菌工藝驗證6.1 基本原則工藝驗證是確保工藝(在指定的設(shè)計參數(shù)范圍內(nèi))有能力持續(xù)地，可靠地生產(chǎn)出符合所需質(zhì)量的產(chǎn)品(僅供參考，不當(dāng)之處，還請原諒，敬請指正)的一種方法，也是書面證明性資料的一種方法。這些建議中所概述的的要求和基本原則適用于非無菌劑型的生產(chǎn)和包裝。包括新工藝的初驗證，更新工藝的后續(xù)驗證和再驗證。6.2 基本要求6.2.1 任一生產(chǎn)工藝或包裝工藝都會涉及一系列可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。在產(chǎn)品的開發(fā)階段確定這些因素會有助于工藝優(yōu)化研究。在完成了開發(fā)和優(yōu)化之后，工藝驗證提供了結(jié)構(gòu)化的方式對那些會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行了系統(tǒng)評估。6.2.2 通常希望在商業(yè)批生產(chǎn)之前就完成工藝驗證(前瞻性驗證)。如果不能實現(xiàn)的話，則需要對在日常生產(chǎn)中對工藝進(jìn)行驗證(現(xiàn)行驗證)。已經(jīng)生產(chǎn)了一定時間的工藝也是需要驗證的。(回顧性驗證)6.2.3 從理論上說，任一工藝只需進(jìn)行一次驗證。但實際上工藝很難保持不變。比如說，組分發(fā)生了變化(原輔料和包裝材料)，設(shè)備發(fā)生了更改，工藝環(huán)境不能保持和初驗證時的一樣。所以定期進(jìn)行重驗證是必要的。6.2.4 需明確確定公司的工藝驗證策略和方法。6.3 回顧性驗證6.3.1 在產(chǎn)品開發(fā)階段需將生產(chǎn)工藝需將各個步驟分開。對于每個步驟，都應(yīng)當(dāng)要更據(jù)實際經(jīng)驗和理論來確定可能會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)。6.3.2 需設(shè)計一系列的實驗來確定這些因素的的關(guān)鍵性。在這個過程中，需要生產(chǎn)人員，QC/QA，工程人員參與進(jìn)來，有時候還需要開發(fā)部門人員的參與。這些實驗可能需要對某個因素進(jìn)行挑戰(zhàn)，以確定工藝的耐用性。這種挑戰(zhàn)通常被稱之為“最壞情況”運行。使用處于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合格邊緣的起始物質(zhì)會指示出工藝持續(xù)生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。6.3.3 每個實驗都應(yīng)當(dāng)完全按照已批準(zhǔn)的具體方案進(jìn)行安排，并整理成文件。這個文件應(yīng)當(dāng)包括如下元素：(a) 工藝描述，(b) 設(shè)備簡述，(c) 所用設(shè)備(包括測量/記錄設(shè)備)的詳細(xì)描述，并要標(biāo)明校驗狀態(tài)。(d) 要監(jiān)控的變量，(e) 取樣 - 何處，何時，如何和多少，(f) 需監(jiān)控的性能指標(biāo)/屬性，及其檢測方法，(g) 合格標(biāo)準(zhǔn)，(h) 時間安排，(i) 人員責(zé)任，(j) 記錄方法和結(jié)果評估的詳述，包括統(tǒng)計分析。6.3.4 所有的設(shè)備，生產(chǎn)環(huán)境和分析方法都應(yīng)當(dāng)要經(jīng)過充分的驗證, 安裝確認(rèn)/操作確認(rèn)。所有參與驗證工作的人員都要得到適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。實際上，操作確認(rèn)是可以采用實際產(chǎn)品批次的。這項工作也符合前瞻性驗證的要求。但是這種驗證方法不能被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。6.3.5 只有在確定了關(guān)鍵工藝參數(shù)，設(shè)備設(shè)置，原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境參數(shù)之后，才可以準(zhǔn)備批主文件(Master Batch Documentation)。6.3.6 應(yīng)當(dāng)要用這個指定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)了好幾批最終產(chǎn)品。理論上，工藝運行的次數(shù)和觀察應(yīng)當(dāng)要足以建立變量的正常范圍和趨勢，并提供足夠的資料用于評估。一般認(rèn)為根據(jù)最終批準(zhǔn)的參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)的三個連續(xù)批號，能有合格的質(zhì)量的話，就可以形成一個適當(dāng)?shù)墓に囼炞C。實際上，這可能會需要相當(dāng)?shù)臅r間來積累這些數(shù)據(jù)。6.3.7 最好是批量要和正常生產(chǎn)的批量大小要一致。有時候會遇到起始物質(zhì)短缺的情況，這種情況下，在方案設(shè)計中應(yīng)當(dāng)要考慮批量減少的影響。一旦開始了正常生產(chǎn)，所有假設(shè)的正確性都應(yīng)當(dāng)要得到闡述。6.3.8 在批生產(chǎn)過程中，每個階段都應(yīng)當(dāng)要進(jìn)行足夠的檢測。對最終產(chǎn)品和包裝也要進(jìn)行全面的檢測。6.3.9 被驗證的批次，其相關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)要很充分。在驗證報告中應(yīng)當(dāng)要包括如下內(nèi)容：(a) 工藝描述 - 批文件/包裝文件，包括關(guān)鍵步驟的詳細(xì)描述，(b) 概述從過程控制和最終檢測中所獲得的檢測結(jié)果，需包括不合格的。當(dāng)原始數(shù)據(jù)沒有包括在其中時，應(yīng)該要有其參引號，并標(biāo)明其保管在何處。(c) 對于所用做的方案之外的工作和偏差都應(yīng)當(dāng)記錄在案，并對其進(jìn)行解釋。(d) 對結(jié)果進(jìn)行比較，并和期望值進(jìn)行比較。(e) 在完成了整改工作或重做工作之后，驗證負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)要對驗證工作給出一個合格/不合格的正式結(jié)論。6.3.10 在完成了評審的基礎(chǔ)上，需對日常生產(chǎn)中所需的過程控制和監(jiān)控程序給出建議。這些會作為批生產(chǎn)或包裝記錄的一部分，或者寫成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。還要說明限度，頻次，及一旦出現(xiàn)了超出限度的情況，所要采取的措施。6.3.11 如果驗證批是要銷售的話，則其生產(chǎn)的條件要完全符合GMP和制劑上市許可(如果可行的話)要求。在制劑上市許可中會標(biāo)明所用的車間，該制劑上市許可將允許某一特定劑型的生產(chǎn)。如果合適的話，這些批次在放行之前需經(jīng)過有資格人員的正式確認(rèn)6.4 現(xiàn)行驗證6.4.1 在有些情況下，在開始正常生產(chǎn)之前，不能完成驗證項目。在這些情況下，是會事先知道這些制劑是要銷售的。這些情況往往是工藝邊轉(zhuǎn)讓給第三方合同生產(chǎn)者/裝配者。6.4.2 此外，有很多情況下，在正常生產(chǎn)中對工藝進(jìn)行驗證也是合適的。這些情況有，比如說，先前已驗證制劑的劑量發(fā)生了改變，片劑形狀發(fā)生了改變。6.4.3 在這些情況下，重要的是所用的車間和設(shè)備在這之前要已經(jīng)驗證過且要由已授權(quán)人員給出要進(jìn)行現(xiàn)行驗證的決定。6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性驗證的要求是一樣的，在方案中需指明過程控制檢測項目和制劑的檢測項目。在產(chǎn)品銷售之前，需審閱批準(zhǔn)完整的方案和報告。6.5 回顧性驗證6.5.1 在許多公司，日常生產(chǎn)的很多工藝都沒有進(jìn)行過正式的工藝驗證。6.5.2 對這些工藝進(jìn)行驗證是可能的，通過歷史資料提供必要的書面證據(jù)說明所用的工藝是可靠的。該類驗證所涉及的步驟包括制訂方案，實驗結(jié)果審評報告，給出結(jié)論和建議。6.5.3 這類驗證只適用于完善的工藝，若最近對產(chǎn)品的組成，操作程序或設(shè)備進(jìn)行了更改，則該類驗證就不適用了。6.5.4 這類驗證所需的資料來源包括，批文件，工藝控制流程，維護(hù)日志，人員變更記錄，工藝容量研究，制劑資料，還包括趨勢卡和穩(wěn)定性研究結(jié)果。6.6 重驗證6.6.1 重驗證提供了證據(jù)說明工藝和/或工藝環(huán)境的變化，無論是有意的或是無意的，都不會對工藝特點和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。6.6.2 重驗證的的兩大類型：(a) 當(dāng)發(fā)生了已知變更時進(jìn)行重驗證(包括將工藝轉(zhuǎn)讓給另一個公司，或從一個生產(chǎn)地點移到另一個生產(chǎn)地點)，(b) 在一定的時間間隔進(jìn)行階段性重驗證。6.6.3 要有適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)來保證這兩種情況下重驗證的進(jìn)行。文件要求和工藝初驗證相同，在很多情況下所用的方案也是類似的。6.6.4 需對工藝和工藝環(huán)境的變更進(jìn)行定義，詳述如下。6.6.5 非無菌工藝的階段性重驗證的必要性要低于無菌工藝。如果是在傳統(tǒng)設(shè)備上所行的標(biāo)準(zhǔn)工藝，類似于回顧性驗證所需要的資料評審就可以足以確保工藝仍然是能得到控制的。此外，還需考慮如下這些：(a) 配方，起始物質(zhì)生產(chǎn)商所用的方法所發(fā)生的變更。(b) 根據(jù)已建立的程序進(jìn)行的設(shè)備校準(zhǔn)。(c) 根據(jù)程序進(jìn)行的預(yù)防性維護(hù)。(d) 最新的和所遵循的SOP。(e) 仍然適用的清洗和衛(wèi)生程序。(f) 設(shè)備和儀器的計劃外變更或維護(hù)。6.7 變更控制6.7.1 變更控制在任一質(zhì)量保證體系中都是一個重要的因素。對于任何要對產(chǎn)品組分，工藝設(shè)備，工藝環(huán)境（地點），制備方法，檢測方法進(jìn)行的更改或其它任何可能會對產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)操作產(chǎn)生負(fù)面影響的變更，都因當(dāng)要有書面的程序規(guī)定所要采取的措施。6.7.2 所有的變更都應(yīng)當(dāng)要由生產(chǎn)部，QC/QA，R&D, 工程部和法規(guī)事務(wù)部的代表正式提出，整理成文件并認(rèn)可。應(yīng)對很有可能產(chǎn)生的影響（風(fēng)險評估）進(jìn)行評估，并討論重驗證的必要性和所需進(jìn)行的程度。變更控制系統(tǒng)應(yīng)確保所有變更都得到了很好的研究，文件化和批準(zhǔn)。6.7.3 根據(jù)變更了的工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，若負(fù)責(zé)人員對變更并不完全知情或沒有進(jìn)行充分考慮，是不能批準(zhǔn)銷售的。6.7.4 需要重驗證的變更如下：(a) 原料的變更（物理性質(zhì)，比如密度，粘性，粒徑分布等，是會影響到工藝或產(chǎn)品的），(b) 起始物質(zhì)生產(chǎn)商的變更，(c) 包裝材料的變更（比如用塑料的換玻璃的），(d) 工藝的變更（比如，攪拌時間，干燥溫度），(e) 設(shè)備的變更（如增加了自動檢測系統(tǒng)）。類似設(shè)備的變更一般不需要進(jìn)行重驗證。(f) 生產(chǎn)區(qū)域和支持系統(tǒng)發(fā)生的變更（如區(qū)域的重新安排，新的水處理方法）。(g) 工藝轉(zhuǎn)讓到另一個地點(h) 不期望的變更（如在自檢或工藝趨勢資料日常分析中所發(fā)現(xiàn)的）。2.4 術(shù)語2.4.1 本文件中所用到的術(shù)語，若現(xiàn)行PIC/S GMP 指導(dǎo)文件中沒有對其進(jìn)行解釋，則在本文件的結(jié)尾處會有其解釋。2.4.2 有必要對術(shù)語的可替換性進(jìn)行說明，特別是那些國際認(rèn)可的術(shù)語?！膀炞C(Validation)”經(jīng)常除了驗證工藝本身外，也會包括設(shè)備確認(rèn)中的安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)。但在本文件中，這些術(shù)語是不能互換的。7. 清洗驗證7.1 原則7.1.1 其它的制劑或原料藥，清洗劑，微生物或其它物料(如空氣浮塵，灰塵，潤滑劑，原料，中間體，輔劑等)都可能會污染制劑或原料藥。在很多情況下，同一設(shè)備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)。為了避免對后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，充分的清洗程序是必要的。7.1.2 清洗程序應(yīng)該要嚴(yán)格遵守慎重建立并驗證過的實施方法。制劑生產(chǎn)和原料藥生產(chǎn)在這方面的要求是一樣的。無論如何，在生產(chǎn)工藝的設(shè)計和實施過程中，應(yīng)當(dāng)要盡量減少污染，使其降到合格水平。7.1.3 清洗驗證是一書面證據(jù)，說明一已批準(zhǔn)的清洗程序能使設(shè)備適用于制劑或原料藥的生產(chǎn)7.1.4 清洗驗證的目的再于確認(rèn)清洗程序是可靠的，這要就可以將日常分析監(jiān)測工作省略或減少到最少。7.2 目的和范圍7.2.1 這些建議對清洗程序驗證進(jìn)行了敘述，清洗程序的目的在于去除和前一產(chǎn)品有關(guān)的污染物，清洗劑的殘留及控制潛在的微生物污染物。7.2.2 這些建議適用于制劑和原料藥的生產(chǎn)。7.3 總則7.3.1 通常，只需對于接觸設(shè)備表面的產(chǎn)品，其清洗程序是需要驗證的。對于非直接接觸，但產(chǎn)品有可能會移動進(jìn)去的部位，也要進(jìn)行考慮。比如說，封口，法蘭，攪拌軸，烘箱風(fēng)扇，加熱元件等)。7.3.2 當(dāng)切換成一銷售產(chǎn)品的生產(chǎn)的話，其清洗程序要得到充分的驗證。7.3.3 通常來說，如果是同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)，則不需要每批生產(chǎn)之后都要進(jìn)行一次清洗，則可確定一定的時間間隔和檢測方法。7.3.4 在對一清洗程序進(jìn)行評估時，有幾個問題是需說明的，比如：- 在何點開始對設(shè)備或系統(tǒng)進(jìn)行清洗？- 表面清洗(Visually Clean)指的是什么？- 是否需要對設(shè)備進(jìn)行手工擦洗？- 用溶劑洗了之后，還要進(jìn)行手工擦洗，其目的在于什么？- 人工清洗程序在批與批之間和產(chǎn)品與產(chǎn)品之間是如何變化的？ 最適合的溶劑或清潔劑是什么？- 對于同一設(shè)備，生產(chǎn)了不同的產(chǎn)品是否需要不同的清洗程序？- 清洗過程需進(jìn)行幾次才可以確保設(shè)備的每個零件都得到了充分的清洗？7.3.5 類似產(chǎn)品和類似工藝的清洗程序是不需要逐個進(jìn)行驗證的?？尚械姆椒ㄊ菫檫@些類似產(chǎn)品和類似工藝選擇一個有代表性的范圍，然后根據(jù)所選產(chǎn)品和工藝的相關(guān)關(guān)鍵問題確定一合理的驗證方案。再考慮相關(guān)合格標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，則單獨開展“最壞情況”的驗證研究。這類驗證工作也被稱之為“括號法”。7.3.6 一清洗程序至少要成功應(yīng)用于三個連續(xù)批號，才能說其是已經(jīng)驗證的。.3.7 來自于不同供應(yīng)商的原料可能會有不同的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。因此在設(shè)計清洗程序時，要考慮到這些差異。7.3.8 已驗證清洗程序的變更控制是必要的。在下面這些情況下應(yīng)當(dāng)要考慮重驗證：(a) 設(shè)備，產(chǎn)品或工藝發(fā)生了更改(b) 在一定時間間隔進(jìn)行的階段性重驗證。7.3.9 人工清洗應(yīng)當(dāng)要比現(xiàn)場清洗系統(tǒng)（CIP system)更多的進(jìn)行重評估。7.3.10 一般認(rèn)為“Test until clean是不可行的。這個概念涉及到清洗，取樣和檢測，并一直重復(fù)到殘留量達(dá)到了合格限度。對于已有驗證過清洗程序的系統(tǒng)或設(shè)備，則不需要“Test until clean.?！癟est until clean不能用來代替清洗程序驗證。7.3.11 當(dāng)所涉及的產(chǎn)品是有毒的或高危的，則可用具有類似物理性質(zhì)的產(chǎn)品來代替這些產(chǎn)品本身。7.4 文件7.4.1 需要有清洗驗證方案，在其中會制訂程序來說明如何進(jìn)行清洗過程驗證。它應(yīng)當(dāng)包括如下內(nèi)容：驗證的目的，進(jìn)行和批準(zhǔn)驗證研究的責(zé)任，所用設(shè)備的描述，生產(chǎn)結(jié)束和清洗程序開始之間的間隔，連續(xù)進(jìn)行的清洗循環(huán)的次數(shù)，取樣程序，并要說明采用該取樣程序的理由，明確確定取樣點，回收研究的研究資料，分析方法及方法的檢測限和定量限，合格標(biāo)準(zhǔn)，包括設(shè)定限度的理由，根據(jù)“括號法Bracketing”概念，該驗證所適用的其它產(chǎn)品，工藝和設(shè)備，7.4.2 清洗驗證方案應(yīng)當(dāng)要由工廠管理層正式批準(zhǔn)，這們才能確保管理層對方案中所確定工作所涉及的各方面是知情并接受的，如比說，人力資源。QA應(yīng)當(dāng)要參與方案的報告的批準(zhǔn)。7.4.3 要有最終的驗證報告。驗證報告要給清洗過程是否已得到成功驗證的結(jié)論。要規(guī)定所用分析方法的限制（比如，在什么分析限度，清潔度是可測的。）該報告要經(jīng)工廠管理層批準(zhǔn)。何時需要進(jìn)行重驗證。7.4.4 清洗過程要寫成相應(yīng)的SOP。7.4.5 對所做的清洗，要保留其記錄，記錄應(yīng)當(dāng)要包括如下內(nèi)容：所清洗的設(shè)備零件和區(qū)域，進(jìn)行清洗的人員，進(jìn)行清洗的時間，定義了清洗過程的SOP，先前在該設(shè)備上生產(chǎn)的產(chǎn)品。7.4.6 清洗記錄應(yīng)當(dāng)要由清洗操作者和負(fù)責(zé)生產(chǎn)的人簽名，并由QA審核。7.5人員7.5.1 應(yīng)當(dāng)要對負(fù)責(zé)日常清洗的操作工進(jìn)行培訓(xùn)，使其懂得已驗證清洗程序的應(yīng)用。對于所開展過的培訓(xùn)都要有培訓(xùn)記錄。7.5.2 由于其固有的不確定性，對人工清洗程序進(jìn)行驗證是很困難的。因此，應(yīng)定期檢查參與人工清洗程序的員工。7.6 設(shè)備7.6.1 需仔細(xì)研究設(shè)備的配置，確定關(guān)鍵區(qū)域（這些很難清洗的地方），特別是應(yīng)用了半自動或全自動CIP系統(tǒng)的大型系統(tǒng)。7.6.2 對于難去除的產(chǎn)品（如，大型生產(chǎn)中的柏油狀或粘性殘留物），難清洗的設(shè)備（如，流化床干燥器用的包），或有高度安全風(fēng)險的產(chǎn)品（如，有著高效生物制品），應(yīng)當(dāng)要使用專用設(shè)備。7.7 微生物方面7.7.1 對于適宜于微生物繁殖的環(huán)境(如：濕度，溫度，縫隙和粗燥的表面)及儲存時間都要進(jìn)行考慮。目的在于防止過多的微生物污染7.7.2 清潔程序的驗證還應(yīng)該包括時間段，設(shè)備在清洗前的儲存條件及設(shè)備清洗和設(shè)備的一次使用之前的時間間隔。此舉的目的在于確認(rèn)日常清洗及設(shè)備的儲存不會引起微生物的繁殖。7.7.3 設(shè)備通常需要保存在干燥的環(huán)境中，且所處的環(huán)境不允許在清洗之后有水份的殘留。7.8 取樣7.8.1 應(yīng)當(dāng)要根據(jù)清洗驗證方案進(jìn)行取樣。7.8.2 有兩種可行的取樣方法，表面直接取樣法(擦洗法)和間接取樣法(使用沖洗溶液)。兩種方法結(jié)合使用通常被認(rèn)為是最理想的。特別是當(dāng)表面直接取樣會降低設(shè)備零件的可達(dá)性時。A. 表面直接取樣法(i) 應(yīng)當(dāng)要確定取樣所用物質(zhì)和取樣媒介的適用性。取樣所用物質(zhì)的選擇會影響到準(zhǔn)確恢復(fù)樣品的能力。確保取樣媒介和溶劑是適用的這一點是很重要的。B. 沖洗取樣(i) 沖洗取樣可以對較大的表面進(jìn)行取樣。此外，也可以對不易到達(dá)的區(qū)域和設(shè)備中平時不拆卸下來的部分進(jìn)行評估。不過，需考慮污染物的溶解性。(ii) 當(dāng)沖洗樣品用于清洗程序的驗證時，需使用直接測量法來測量溶劑中的產(chǎn)品和污染物殘留。7.9 清洗劑