丙泊酚在ICU中應用的研究進展.doc

丙泊酚在ICU中應用的研究進展湖南省桃源縣人民醫(yī)院麻醉科（415700） 胡興國 張云翔 丙泊酚(propofol), 其化學名為2,6-雙異丙基苯酚, 是目前臨床上普遍用于麻醉誘導、麻醉維持、ICU危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導起效快、蘇醒迅速且功能恢復完善, 術后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點。研究證實丙泊酚在產生廣泛中樞抑制作用的同時, 還具有降低腦耗氧量、降低顱內壓(ICP)和抗驚厥、抗炎癥、抗氧化和支氣管舒張?zhí)匦?。因此目前在ICU中丙泊酚已應用于創(chuàng)傷性腦損傷, 癲癇持續(xù)狀態(tài), 哮喘持續(xù)狀態(tài)和膿毒癥等危重疾病的處理中。但另一方面有一些病例報告在長時間、大劑量輸注后發(fā)生丙泊酚輸注綜合征（propofol infusion syndrome，PRIS）。本文就有關丙泊酚在ICU中應用的研究進展作一簡介。 丙泊酚的抗炎和抗氧化特性 一、丙泊酚的抗炎特性 前炎性細胞因子(proinflammatory cytokine) 屬于促炎癥細胞因子類, 主要包括腫瘤壞死因子(TNF - ) 、白介素- 1( IL - 1) 、IL - 6 、IL - 8 等, 主要介導免疫和炎性反應, 使機體對創(chuàng)傷、應激產生全身適應性反應, 由此觸發(fā)的細胞因子級聯(lián)反應可放大炎性反應, 并成為機體防御反應不可缺少的一部分。感染、手術創(chuàng)傷、應激等因素引起前炎性細胞因子產生和釋放過多, 破壞了促炎癥和抗炎癥細胞因子的平衡, 可能導致全身性炎性反應綜合征(SIRS) 、多器官功能不全綜合癥(MODS) 等嚴重并發(fā)癥。 丙泊酚能減少前炎性細胞因子的產生和釋放, 抑制中性粒細胞的功能。研究證實在大鼠內毒素血癥模型中丙泊酚能明顯減少TNF、IL-1 、IL-6、IL-8和IL-10的產生和釋放。Takaono等以脂多糖刺激健康人外周血單核細胞，發(fā)現(xiàn)丙泊酚在不同濃度下對IL-6和IL-10均表現(xiàn)為抑制作用。Sayin和Baker等在鼠內毒素急性肺損傷模型中發(fā)現(xiàn), 無論損傷前, 還是損傷同時或損傷后應用丙泊酚治療, 均能改善其生存率, 同時支氣管肺泡灌洗液增加的幅度、肺組織亞硝酸鹽、TNF、髓過氧化物酶(MPO)活性和蛋白水平以及肺滲透指數(shù)和肺組織誘導性一氧化氮合酶 (iNOS)表達明顯降低。與此相仿, Kwak等在兔內毒素急性肺損傷模型中也發(fā)現(xiàn)丙泊酚能降低肺損傷評分和支氣管肺泡灌洗液中IL-8的水平。 中性粒細胞的免疫作用一方面體現(xiàn)在它是機體抵御感染的重要效應細胞，主要通過趨化、黏附、吞噬、細胞內殺傷等作用殺滅入侵的微生物，保護機體；另一方面，它可引起活性氧簇過量積聚，引發(fā)或加重多器官功能障礙。研究顯示丙泊酚能明顯抑制中性粒細胞的趨化作用、黏附和通過內皮細胞單層的遷移、吞噬作用和活性氧簇的產生，且呈劑量依賴性。多數(shù)研究證明丙泊酚不但能抑制自由基的生成，而且能清除自由基，表現(xiàn)抑制呼吸爆發(fā)（respiratory burst）的抗氧化特性。丙泊酚調節(jié)中性粒細胞表面的N-甲?；?蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸（N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，F(xiàn)MLP）受體而抑制細胞內Ca2+濃度增加，也可直接抑制電壓依賴性Ca2+通道或內質網(wǎng)儲備的Ca2+釋放而發(fā)揮作用。因此，丙泊酚的中性粒細胞抑制作用可能與細胞內Ca2+濃度降低有關。Fourcade等發(fā)現(xiàn)丙泊酚乳化劑（脂質載體）和單獨的丙泊酚均能抑制前炎性脂質介質溶血磷脂酸、血小板活化因子（PAF）和血栓素A2（TXA2）引起的血小板聚集，而這種作用可能與細胞內Ca2+的濃度改變無關。 在丙泊酚乳化劑中加入依地酸二鈉(EDTA)或次亞硫酸鈉, 以作為細菌和真菌生長的抑制劑。研究證實丙泊酚-EDTA乳化劑中的EDTA成分也可減輕炎癥和膿毒癥的前炎性反應。Herr等在外科ICU病人中隨機對照比較了丙泊酚和丙泊酚-EDTA的安全性和效能，發(fā)現(xiàn)與丙泊酚比較，丙泊酚-EDTA對鈣或鎂穩(wěn)態(tài)以及腎功能和鎮(zhèn)靜效應均無影響，但丙泊酚-EDTA的28天死亡率明顯降低（2%比17.5%），推測這種作用可能與鈣、鋅或鐵的螯合作用有關。研究發(fā)現(xiàn)在危重疾病動物模型中低鈣、鈣螯合或鈣拮抗劑均具有重要器官保護作用。EDTA的保護作用可能與其調節(jié)鈣內流有關。TNF-轉換酶（TACE）是一個多區(qū)域、膜固定蛋白，它包括一個鋅依賴蛋白酶區(qū)域，TACE能從它的膜結合前體釋放可溶性形式，因此EDTA引起的鋅螯合能降低TACE的活性和減少具有生物活性的TNF-釋放。丙泊酚-EDTA中的EDTA成分也可通過鐵螯合而產生有益作用，研究證實鐵在氧化還原反應和細胞因子的釋放中可能起著重要作用，鐵在氧化還原敏感的核因子（NF）-B的激活過程中發(fā)揮信號作用。 丙泊酚除了減少前炎性細胞因子的產生和釋放外，還可通過調節(jié)NO生成而產生有益作用。研究表明在膿毒癥時，許多炎性介質，尤其是IL-1，TNF-，干擾素（INF）和PAF能單獨或協(xié)同誘導iNOS的轉錄和翻譯，同時原生型NOS（cNOS）的表達下調。丙泊酚對NO生成的影響是復雜的。在丙泊酚麻醉病人中，丙泊酚可能通過NO依賴（cNOS）和非依賴機制松弛血管平滑肌而使血管擴張。而在膿毒癥病人中，丙泊酚則可通過抑制iNOS而減少NO的生成。在倉鼠盲腸結扎膿毒癥模型中證實與脂質乳化劑和安慰劑比較，丙泊酚能降低iNOS活性、血漿硝酸鹽和亞硝酸鹽的濃度、硝酸酪氨酸免疫染色和減輕膈肌功能失常。Peng等研究顯示丙泊酚能減少脂多糖刺激引起的內皮細胞NOS的表達。Chen等的研究也表明治療濃度的丙泊酚能抑制脂多糖刺激巨噬細胞iNOS的表達而減少NO的生物合成。在膿毒癥病人中iNOS特異性上調和丙泊酚對iNOS的選擇性作用提示了在膿毒癥病人中丙泊酚可能起到提升血壓的作用。動物實驗研究也證實了這一推論。 二、丙泊酚的抗氧化特性 丙泊酚包含有一個酚羥基（OH），因而丙泊酚可能通過清除自由基而具有抗氧化活性。Murphy等用電子旋轉共振分光鏡證實丙泊酚通過與自由基反應形成苯氧基而起到抗氧化劑的作用。另外Kaharman等的研究也證實丙泊酚能清除過氧亞硝酸鹽。在大鼠，丙泊酚能抑制肝臟微粒體、線粒體和腦突觸體氧化應激引起的脂質過氧化。在心臟缺血再灌注模型中，丙泊酚能以劑量依賴方式抑制脂質過氧化作用，同時心臟功能恢復較好。在施行擇期周圍血管手術病人和在離體心臟缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)丙泊酚能減少脂質過氧化物的形成。Sayin等的研究顯示丙泊酚能明顯減輕冠脈搭橋手術期間心肌的脂質過氧化作用。在豬內毒素血癥模型中，與對照動物比較，丙泊酚能明顯降低脂質過氧化標記物的水平。在鼠模型中，丙泊酚能明顯增強在體紅細胞和組織的抗氧化能力。在實驗性脊髓損傷模型中，丙泊酚能減輕脊髓組織的脂質過氧化作用。此外也有研究證實丙泊酚能恢復因氧化損傷引起的星形細胞內抗壞血酸（還原性維生素C）水平的降低。 丙泊酚在哮喘和COPD病人中的應用 對于部分危重型哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）呼吸衰竭患者常需機械通氣治療。在接受機械通氣治療的支氣管痙攣患者中常需鎮(zhèn)靜以減輕病人焦慮不安，使機械通氣更加安全。研究證實丙泊酚是這類病人理想的鎮(zhèn)靜藥，因為除了它具有抗炎和抗氧化特性外，丙泊酚還具有很強的支氣管舒張作用。Pedersen等在離體豚鼠氣管標本中發(fā)現(xiàn)丙泊酚具有直接的氣管舒張效應，并能抑制碳酰膽堿、組織胺、前列腺素F2和鉀引起的氣管收縮作用。Ouedragogo等在鼠模型中發(fā)現(xiàn)在正常和低氧條件下丙泊酚均具有松弛收縮前（pro-contracted）氣道的作用。Haskiba等證實丙泊酚能以劑量依賴性方式抑制碳酰膽堿、組織胺和內皮素-1誘發(fā)的豚鼠離體氣管平滑肌收縮，用機械方法去除內皮或用化學物質抑制前列腺素類及NO的合成，均不影響丙泊酚舒張?zhí)减Ｄ憠A、組織胺誘發(fā)的氣管平滑肌收縮。另外給予受體阻滯劑也不改變丙泊酚的舒張作用，因此丙泊酚對氣管平滑肌的舒張作用不依賴于氣管上皮組織和腎上腺素受體的激活。Hirota等研究證實丙泊酚可以使氣管插管后犬的氣管橫截面積增加，同時還可以抑制組織胺引起的氣管橫截面積減少，但這種作用能被阿托品所阻斷。 Lin等證實丙泊酚抑制碳酰膽堿誘發(fā)的氣管平滑肌收縮作用可能與細胞內Ca2+濃度降低有關，它不僅抑制細胞內鈣的釋放，而且能抑制細胞外鈣的內流，同時研究還發(fā)現(xiàn)丙泊酚呈劑量依賴性抑制肌醇三磷酸（IP3）的合成。此外也有研究證實丙泊酚舒張兔離體氣管平滑肌的作用可能與促進ATP敏感性鉀通道的開放有關。 臨床上許多作者對丙泊酚的支氣管舒張?zhí)匦赃M行了卓有成效的研究。Gaspareetto等在COPD病人麻醉期間給予丙泊酚或intralipid（丙泊酚載體），發(fā)現(xiàn)丙泊酚組的峰值壓力、氣道阻力、內在PEEP和動態(tài)順應性均明顯降低。Pizov等比較丙泊酚和巴比妥類藥物誘導氣管插管后2min、5min肺內哮鳴音的發(fā)生率，結果發(fā)現(xiàn)不論是哮喘和非哮喘患者，丙泊酚組均沒有出現(xiàn)哮鳴音，而用巴比妥類藥物誘導組則有較高的肺內哮鳴音的發(fā)生率，而且丙泊酚誘導后氣管內壓力低于巴比妥類藥物組。Eames等的研究也顯示用丙泊酚誘導氣管插管患者的呼吸阻力也明顯低于用硫噴妥鈉或依托咪酯者。其他研究也證實在需要機械通氣的哮喘和COPD患者中使用丙泊酚者的氣道阻力較低。 丙泊酚在嚴重膿毒癥病人中的應用 多數(shù)嚴重膿毒癥病人常需ICU加強治療。在ICU的治療過程中常需鎮(zhèn)靜以有助于機械通氣和其他生命支持治療。研究證實在膿毒癥病人中丙泊酚可能具有特殊的優(yōu)越性。丙泊酚除了能抑制前炎性細胞因子的產生和具有抗氧化作用外，還通過調節(jié)NO的生成而產生有益作用。業(yè)已證實NOS存在三種異構體，即原生型NOS（cNOS：NOS（神經元性）和NOS（內皮性）和誘生型NOS（iNOS或NOS）。最近又發(fā)現(xiàn)NOS線粒體異構體（MTNOS）。在生理狀態(tài)下，由cNOS產生的NO在維持細胞正常功能、血管緊張性和正常血壓方面具有調節(jié)作用，而在生理情況下一般iNOS并無活性。然而在膿毒癥時，許多炎性介質，尤其是IL-1、TNF-、INF-和PAF等單獨或協(xié)同誘導iNOS的轉錄和翻譯， NO大量合成， 同時cNOS的表達下調，最終引起血管病理性擴張、對血管收縮劑反應性下降以及降低心肌收縮力等一系列病理改變。因此丙泊酚作為一種選擇性iNOS抑制劑在膿毒癥的處理中可能具有特殊價值。 丙泊酚在創(chuàng)傷性腦損傷病人中的應用 在防治創(chuàng)傷性腦損傷病人繼發(fā)性腦損傷的治療方案中鎮(zhèn)靜是重要的治療措施之一。由于丙泊酚起效快，作用時間短，蘇醒快，因而易于調節(jié)，有利于對病人進行定期的喚醒神經功能的評估，同時丙泊酚能有效地降低ICP、腦代謝率和腦血流，并保存滿意的腦灌注，因此丙泊酚是創(chuàng)傷性腦損傷病人較為理想的鎮(zhèn)靜藥。研究顯示丙泊酚能降低ICP正常或升高病人的ICP，同時保存滿意的腦灌注壓或使腦灌注壓有升高。在輸注丙泊酚期間，大腦對二氧化碳（CO2）和自主調節(jié)的反應性保持正常，并能維持腦代謝的自主調節(jié)。Stephan等研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚能使腦代謝率降低近40%，且呈劑量依賴性。研究還顯示丙泊酚可以明顯改善大鼠腦局部缺血后的神經功能缺失程度，降低腦梗死和腦水腫容積，并減少梗死邊緣腦組織細胞的死亡。研究證實丙泊酚的神經保護作用可能與其降低腦代謝率，降低ICP以及興奮氨基丁酸A(GABAA)受體，拮抗N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，減少興奮性氨基酸的釋放，阻滯電壓依賴性鈣通道，清除自由基和抑制脂質過氧化以及減弱缺氧性損傷引起的ATP、鈣和鈉的改變等有關。 丙泊酚在難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)病人中的應用 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus）是指對第一線和第二線治療藥物無效的癲癇持續(xù)狀態(tài)。在癲癇持續(xù)狀態(tài)病人中約有9%31%的發(fā)生難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。臨床上用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物包括咪達唑侖、丙泊酚、大劑量硫噴妥鈉或苯巴比妥、托吡酯、靜脈抗癲靈、硫加賓、氯胺酮、異氟醚和靜脈利多卡因等，但臨床研究證實靜脈持續(xù)輸注丙泊酚或咪達唑侖是目前治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的較好的方法。 研究證實難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生可能與GABA能抑制性傳遞降低， NMDA興奮性傳遞增強有關。實驗發(fā)現(xiàn)在開始用GABAA激動劑能夠控制的癲癇持續(xù)狀態(tài)，在大約1小時后失去對該類藥物的敏感性。雖然單純的NMDA拮抗劑可能具有神經毒性作用，但當與GABAA激動劑聯(lián)合應用時則顯示出神經保護作用，因此丙泊酚可能是治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的理想藥物。因為丙泊酚除了具有GABAA激動作用外，還能拮抗NMDA受體，調節(jié)慢Ca2+通道的Ca2+內流，因而對海人藻酸（kainic acid）引起的興奮性毒性具有保護作用。研究證實丙泊酚的抗氧化作用明顯強于咪達唑侖，且具有較強的抗驚厥作用。業(yè)已證實與咪達唑侖比較，丙泊酚更能快速有效地控制難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。 丙泊酚輸注綜合征 一、PRIS的定義和診斷標準 臨床上一些病例報告在長時間、大劑量輸注丙泊酚后可引起代謝性酸中毒、高脂血癥、橫紋肌溶解、腎功能衰竭、難治性心力衰竭等嚴重并發(fā)癥，甚至死亡，即丙泊酚輸注綜合征（PRIS）。PRIS多見于小兒，也可發(fā)生于成人，但是非常罕見。PRIS的發(fā)病率尚未明確，有報道38例使用了1%丙泊酚持續(xù)輸注的患者中有2例發(fā)生PRIS（5%），29例接受2%丙泊酚持續(xù)輸注的患者中有5例發(fā)生PRIS（17%）。PRIS的典型癥狀和體征包括乳酸酸中毒，心律失常，低血壓，腎、心臟和循環(huán)功能衰竭，少尿，橫紋肌溶解，血肌酸激酶升高，高鉀血癥，脂質血癥、肝腫大和尿呈綠色或紅色。最近研究已經確定了特異性心電圖圖形（在胸導聯(lián)V1V3向下傾斜的ST段抬高）與丙泊酚輸注速率兩者之間的相關性。 PRIS的診斷除了長時間大劑量輸注丙泊酚的先決條件外，還包括下列條件：（1）突發(fā)的或相對而言較為突然發(fā)生的顯著的心動過緩，對阿托品、腎上腺素等藥物治療無效，且迅速進展為心臟停博；（2）高脂血癥；（3）臨床上可見有肝臟腫大，或者尸檢發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪浸潤；（4）代謝性酸中毒，且動脈血中至少有一次堿剩余（BE）絕對值10；（5）存在累及肌肉的證據(jù)，如橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿。其陽性診斷標準為（1）加（2）、（3）、（4）或（5）中任一條。 二、發(fā)生PRIS的危險因素 目前認為發(fā)生PRIS的危險因素有呼吸道感染，嚴重顱腦損傷，大劑量（5mg/kgh-1）、長時間（48h）應用丙泊酚，血兒茶酚胺和糖皮質激素水平升高以及能量供應不足等。對個體而言，可能因某些先天性或獲得性的代謝功能差異，導致丙泊酚異常代謝產物的產生或正常代謝產物的異常堆積而引起臨床上的一些癥狀。此外其發(fā)生也可能與遺傳性脂肪酸代謝損害-中鏈?；o酶A脫氫酶缺陷（MCADD）有關。 三、PRIS的病理生理 1、呼吸鏈 在離體大鼠肝線粒體和豚鼠心臟實驗中發(fā)現(xiàn)丙泊酚能導致呼吸鏈脫耦聯(lián)。Descahauer的研究顯示PRIS類似于線粒體細胞?。╟ytopathias）或獲得性肉毒堿缺陷（acquired carnitine deficiency）。PRIS時這些缺陷首先發(fā)生于高能耗的細胞如心臟和肌肉細胞。一例18個月大的PRIS患兒的肌肉活檢顯示可能存在線粒體呼吸鏈酶活性的缺陷。另一例2歲頭部外傷的患兒，血液檢查發(fā)現(xiàn)有肌肉損傷及脂肪酸氧化功能受損的跡象，進入線粒體的長鏈?；舛緣A酯類減少以及呼吸鏈中復合物缺乏。 2、脂肪代謝 研究顯示游離脂肪酸可作為一種致心律失常前（pro-arrhythmogenic）危險因素而起作用。Cray在一例應用丙泊酚鎮(zhèn)靜的小兒發(fā)現(xiàn)血液丙二酰肉毒堿和C5?；舛緣A升高，表明丙泊酚能抑制-氧化而導致血漿游離脂肪酸升高。在另一例小兒血漿?；舛緣A中間體乙?；□Ｈ舛緣A和羥基丁酰肉毒堿水平急性升高。 脂血癥也可能阻礙丙泊酚彌散到它的作用部位。在某些PRIS病人中發(fā)現(xiàn)血漿丙泊酚的濃度明顯升高，而其代謝產物的濃度卻在正常范圍內。 碳水化合物供應不足是發(fā)生PRIS的危險因素之一。如果沒有充足的碳水化合物供應，使得機體動用脂肪作為能量來源，而導致游離脂肪酸積聚。由于小兒的糖原儲備較少和對脂肪代謝的依賴性大，因此更易發(fā)生PRIS。有研究假設提出給予足夠的碳水化合物可以避免PRIS的發(fā)生。Wolf等的研究表明如抑制脂肪代謝需要每分鐘68mg/kg的碳水化合物的供應。 除了碳水化合物供應不足外，脂肪攝取過多也能使血漿脂肪酸明顯升高。1%丙泊酚4mg/kgh-1能提供23g/kgd的脂類供應。一例10歲男孩應用丙泊酚控制難治性癲癇狀態(tài)時在使用生酮飲食后發(fā)生了PRIS。 3、觸發(fā)因素與丙泊酚的相互影響 在動物模型中發(fā)現(xiàn)由于兒茶酚胺能增加丙泊酚的清除率而使丙泊酚的血漿濃度降低。SIRS時的高動力循環(huán)也能增加丙泊酚的清除率，因此可能導致鎮(zhèn)靜不足和增加丙泊酚的輸注速度。與PRIS發(fā)生相關的哮喘、創(chuàng)傷、膿毒癥等疾病發(fā)生后，血漿兒茶酚胺的水平升高，也能導致應激性心肌?。╯tress cardiomyopathy）。研究證實顱腦損傷也可能引起內源性兒茶酚胺水平升高。 伴發(fā)的疾病也可能加重PRIS。危重病性肌病和多發(fā)性神經病可能加重神經肌肉病理學改變而促使PRIS的發(fā)生。膿毒癥和SIRS時發(fā)生的膿毒癥性心肌病，可能促使PRIS時心力衰竭的發(fā)生。 4