國(guó)際新型骨性關(guān)節(jié)炎用藥復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片國(guó)產(chǎn)化的可行性研究報(bào)告

國(guó)際新型 骨性關(guān)節(jié)炎用 藥 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 國(guó)產(chǎn)化的 可行性研究報(bào)告 技術(shù)領(lǐng)域： 新藥開發(fā)、制藥 關(guān)鍵詞： 骨性關(guān)節(jié)炎、復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 申報(bào)單位： 廣東 XX 藥業(yè)有限公司 目錄 1 項(xiàng)目申請(qǐng)的必要性 1 1.1項(xiàng)目的重要意義 1 1.2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 1 1.3 技術(shù)的先進(jìn)性及創(chuàng)新性 3 1.4 項(xiàng)目所研究的技術(shù)在本領(lǐng)域的關(guān)鍵程度 3 2 申報(bào)單位情況 4 2.1 申報(bào)單位基本情況 4 2.2 研究開發(fā)能力 4 2.3 財(cái)務(wù)、經(jīng)濟(jì)狀況 5 2.4 申報(bào)單位的科研及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理狀況 5 3 項(xiàng)目實(shí)施方案 5 3.1 項(xiàng)目的目標(biāo)、研究范圍和主要內(nèi)容 5 3.2 項(xiàng)目的技術(shù)方案 6 3.3 項(xiàng)目的階段與進(jìn)度 14 3.4 資金籌措及使用 14 4 經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益分析 15 4.1 市場(chǎng)前景 15 4.2 產(chǎn)品單位售價(jià)與盈利預(yù)測(cè) 15 4.3 社會(huì)效益分析 16 1 可行性研究報(bào)告 項(xiàng)目名稱： 國(guó)際新型骨性關(guān)節(jié)炎用藥 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片國(guó)產(chǎn)化 的研究 技術(shù)領(lǐng)域： 新藥開發(fā)、制藥 關(guān)鍵 詞 ： 骨性關(guān)節(jié)炎、復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 承擔(dān)單位： 廣東 XX 藥業(yè)有限公司 一、項(xiàng)目申請(qǐng)的必要性 1、 1 項(xiàng)目的 重要 意義 骨 性 關(guān)節(jié)炎（ Osteoarthritis， OA）是一種隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生率明顯增加的退行性關(guān)節(jié)疾病，又稱增生性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病，是最常見的關(guān)節(jié)疾病，也是引起 中老年人關(guān)節(jié)疼痛的最常見原因，嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量。 OA 的發(fā)病率較高。據(jù)我國(guó)初步調(diào)查 OA 發(fā)生率為 3%，即 3600 萬(wàn)患者，與美國(guó)發(fā)生率基本一樣。另?yè)?jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó) OA 患病率為 10%左右， 60 歲以上的老年人 OA 患病率高達(dá) 50%，且隨著年齡的增加 OA 患病率直線上升。我國(guó)正步入世界老齡化國(guó)家的行列， 60 歲以上人口已超過(guò) 1 億，估計(jì) OA 患者約為 5000 萬(wàn)。預(yù)計(jì)，未來(lái)最大的 OA 患者人群將在中國(guó)。 由于人類平均壽命的延長(zhǎng)以及世界范圍內(nèi)人口老齡化，世界各國(guó)與 OA 相關(guān)的醫(yī)療問(wèn)題及醫(yī)療費(fèi)用也急劇增加，因功能及勞動(dòng) 力喪失所帶來(lái)的社會(huì)生產(chǎn)力損失以及額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也隨之急劇增加。據(jù) WHO 估計(jì)，目前全球人口中， 10的醫(yī)療問(wèn)題源于 OA。 總之， OA 對(duì)人類的威脅正在迅速增加，有效的預(yù)防和治療 OA 成為改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在，也是中國(guó)骨科界的一項(xiàng)重要的課題。 1.2. 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析 復(fù)方氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復(fù)合制劑。 氨基葡萄糖是一種氨基己糖，而且它是氨基葡萄多聚糖和蛋白多糖的生物合成的基礎(chǔ)構(gòu)建要素，是軟骨關(guān)節(jié)種非常重要的組分。軟骨素是一種氨基葡萄多聚糖，能夠在軟骨關(guān)節(jié)的蛋白多糖中找到。兩者都是動(dòng)物制品， 都有著抗關(guān)節(jié)炎和抗炎活性。由于使用安全， 且治療 效能 很高 ， 它 2 們?cè)?治療骨關(guān)節(jié)病中的使用很多 ，在防治骨 關(guān)節(jié)損害中起了很大的作用。 目前國(guó)內(nèi)僅有單獨(dú)的氨基葡萄糖制劑或單獨(dú)的軟骨素制劑，尚無(wú)兩者組合的復(fù)方制劑，國(guó)際上美國(guó) FDA 和歐盟 批準(zhǔn)了復(fù)方硫酸氨基葡萄糖上市。但 在 國(guó)內(nèi)外，關(guān)于兩者聯(lián)用的臨床效果和安全性研究已經(jīng)有很多報(bào)道。 Early warning 雜志報(bào)道了 Barbara Slatkowski Christensen, Hans Jacob Haga, Arild Johannessen 等人的研究 1。 對(duì)總共 2100名患有包含以下所描述標(biāo)準(zhǔn)的膝關(guān)節(jié)性骨關(guān)節(jié)病的患者進(jìn)行了 14項(xiàng)隨機(jī)控制的試驗(yàn)。結(jié)論顯示氨基葡萄糖和軟骨素 聯(lián)用 有助于減輕輕到中度的骨關(guān)節(jié)病人（ 1 3級(jí)）的癥狀，改善了其功能。數(shù)據(jù) 亦 表明了氨基葡萄糖和軟骨素有緩解組織結(jié)構(gòu)的功效。 IJPG 收錄 了 Manipal, Karnataka 等人做了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素 有機(jī)硫（ MSM） 治療膝骨關(guān)節(jié)病在印度病人中的效果和耐量的研究 2。實(shí)驗(yàn)在 Dr TMA Pai 醫(yī)院 Udupi 和印度 Maripa Kasturba Medical 醫(yī)學(xué)院的矯形部門中開展。 37 名病人根據(jù)內(nèi)在的和外在的標(biāo)準(zhǔn)加入試驗(yàn)。所有的病人都給予 2 片藥片的限量（一種 5000mg 氨基葡萄糖， 400mg 硫酸軟骨素鈉和 250 mg 的甲磺酰甲烷的化合物）。 結(jié)果顯示： 氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的聯(lián)用 對(duì)患者的疼痛癥狀有明顯改善， 大多數(shù)患者都對(duì)該藥有很好的順應(yīng)性。 Das AK, Hammad TA 等人研究了氨基葡萄糖的氫氯化物 FCHG49 和 高 分子量的硫酸軟骨素鈉鹽 TRHI22 以及錳抗壞血酸的聯(lián)合使用處理膝關(guān)節(jié)炎。從一個(gè)獨(dú)立的中心征召了 93 名患有膝軟骨關(guān)節(jié)衰退的病人進(jìn)行了雙盲的，安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)。 結(jié)果顯示 ：在用藥組中，有 比較輕 度到中度的影像學(xué)改變的病人在四到六個(gè)月后表現(xiàn)出明顯的好轉(zhuǎn)。 Van Blitterswijk WJ, van de Nes JCM, Wuisman PIJM 研究了氨基葡萄糖和硫酸軟骨素補(bǔ)充劑用于治療癥狀性的腰椎盤衰退。已發(fā)表的研究敘述了患有頻發(fā)的復(fù)發(fā)性的下腰疼痛的病人，該種疼痛是由于椎間盤的衰退性改變引起，而且已被磁共振成像證實(shí)。給病人服用 氨基葡萄糖和硫酸軟骨素 ，在開始的 9 個(gè)月中每日 3 片，之后每日減少到 2 片。六個(gè)月后，患者疼痛減輕，并增加了活動(dòng)的幅度 ，兩年后癥狀有明顯的改善。 MRI(磁共振成像 )證實(shí)了經(jīng)過(guò) 了一到兩年的治療，更嚴(yán)重的椎間盤衰退癥狀都得到了穩(wěn)定，在結(jié)構(gòu)上也不再惡化了。水滯留和椎間盤的厚度增加了，同時(shí)在中等程度的盤衰退中椎間盤的膨大減小了 。 3 參考文獻(xiàn) 1. Barbara Slatkowski Christensen, Hans Jacob Haga, Arild Johannessen et al. Glucosamine and Chondroitin for Osteoarthrosis. Early warning no. 2, September 2003 2. Sudha Vidyasagar, Prabhu Mukhyaprana, U Shashikiran et al. Efficacy and Tolerability of Glucosamine Chondroitin Sulphate - Methyl Sulfonyl Methane (MSM) in Osteoarthritis of Knee in Indian Patients. Iranian Journal Of Pharmacology & Therapeutics, 2004,3(2): 6165 1.3 技術(shù)的先進(jìn)性及創(chuàng)新性 本項(xiàng)目的研究?jī)?nèi)容是 將高效能的治療 OA藥物 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖進(jìn)行國(guó)產(chǎn)化，該藥物屬于復(fù)方制劑 。 其 組份硫 酸氨基葡萄糖 和 硫酸軟骨素都是臨床上用于治療骨性關(guān)節(jié)炎的 藥物 ， 但單獨(dú)使用時(shí)效能過(guò)低 ，所以臨床上還是常用 NSAIDs（ 非甾體抗炎藥 類藥物 ）來(lái)治療骨關(guān)節(jié)炎，但是 長(zhǎng)期應(yīng)用 NSAIDs（ 非甾體抗炎藥 類藥物 ）副作用明顯。 本項(xiàng)目將 硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素 制成復(fù)方制劑，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，可以有效的克服其單方制劑效價(jià)過(guò)低的問(wèn)題，許多 臨床試驗(yàn)結(jié)果提示它們同時(shí)具有改善 OA 癥狀和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，其作用 持久，安全性好，是治療骨關(guān)節(jié)炎的理想藥物 ， 長(zhǎng)期應(yīng)用本品不會(huì)導(dǎo)致 NSAIDs（ 非甾體抗炎藥 類藥物 ） 常見的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等不良反應(yīng) 。目前， 國(guó)內(nèi)尚無(wú)硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復(fù)方 制劑上市，國(guó)際上美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了 氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的復(fù)方作為 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 上市。所以本項(xiàng)目 屬于具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和明顯創(chuàng)新特性的化學(xué)藥復(fù)方制劑。 1.4 項(xiàng)目所研究的技術(shù)在本領(lǐng)域的關(guān)鍵程度，以及本項(xiàng)目技術(shù)對(duì)相關(guān)領(lǐng)域、行業(yè)技術(shù)進(jìn)步的推動(dòng)作用 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖是國(guó)內(nèi)治療骨性關(guān)節(jié)炎的新一代優(yōu)效的藥物， 在歐 盟國(guó)家 均作為處方藥使用，而在 北美如美國(guó)、加拿大則作為食品補(bǔ)充的 OTC制劑， 該項(xiàng)目使原有單方的硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素低效治療 骨 性關(guān)節(jié)炎的尷尬局面 得以改變 ， 可以 帶動(dòng)同類 藥物協(xié)同作用和增效 方面的 研究， 同時(shí) 該項(xiàng)目的研究成功將極大地推動(dòng)老一代藥物現(xiàn)代化加工及復(fù)方增效方面 的 研究 進(jìn)步， 以 拓寬和提升 老藥物 的應(yīng)用 領(lǐng)域 和療效。 4 2、 申報(bào)單位情況 2.1 申報(bào)單位基本情況（包括單位性質(zhì)、人員、資產(chǎn)等。） 廣東 XX 藥業(yè)有限公司是一家集科研、生產(chǎn)、銷售于一體的現(xiàn)代醫(yī)藥民營(yíng)企業(yè)。公司擁有粉針劑、水針劑、凍干粉針劑等八個(gè)劑型、十一條生產(chǎn)線 ， 全部通過(guò)國(guó)家 GMP 認(rèn)證 ，年生產(chǎn)能 力 5 億元。除了生產(chǎn)企業(yè)，集團(tuán)公司還擁有一家銷售公司、一家科研機(jī)構(gòu)。公司經(jīng)銷的藥品已進(jìn)入 1 萬(wàn)多家醫(yī)院，年銷售額達(dá) 2 億元人民幣。截止到 2009 年 12 月，公司的總資產(chǎn) 近 2 億元 ， 2009 年產(chǎn)值 6000 多萬(wàn)元，每年科研投入數(shù)百萬(wàn)元 。 公司資信情況良好，負(fù)債率低，為銀行 AAA 授信企業(yè)。 公司總?cè)藬?shù)為 110 人 ，其中本科以上職工有 40 人，中級(jí)職稱 5 人，高級(jí)職稱 2 人。 2.2 研究開發(fā)能力 廣東 XX 藥業(yè) 有限公司設(shè)立有專門的新藥研究機(jī)構(gòu) 廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司， 每年申報(bào)的新藥品種在廣州地區(qū)同行業(yè)中名列前茅，得到國(guó) 家科技部門的重點(diǎn)扶持，成為民營(yíng)企業(yè)的佼佼者。 公司十分重視新藥的研發(fā)投入，成立以來(lái)累計(jì)投入新藥研發(fā)費(fèi)用達(dá)三千多萬(wàn)元。截至 09 年底公司由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局受理的新藥申報(bào)項(xiàng)目有二十多個(gè)，新藥申報(bào)范圍涉及 2 類、 3 類等新藥，相關(guān)專利申報(bào)達(dá)十多項(xiàng)。 公司擁有一批有十多年藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的科研人才， 并且 與中山醫(yī)科大學(xué)、 中國(guó) 藥科大學(xué)、 廣東藥學(xué)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)和華南農(nóng)業(yè)大學(xué)藥學(xué)院等醫(yī)藥研發(fā)單位建立了長(zhǎng)期合作關(guān)系，在新藥研發(fā)方面儲(chǔ)備了雄厚的人才和技術(shù)資源。 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷及主要承擔(dān)人員簡(jiǎn)介（重點(diǎn)介紹與本項(xiàng)目相關(guān)的技術(shù)經(jīng)歷）： 劉建華 男， 中藥學(xué)本科畢業(yè) ， 副主任中藥師、執(zhí)業(yè)藥師 ，江西省藥師評(píng)審委員會(huì)委員 。 1963 年 8月出生于 江西 ， 1983 年畢業(yè)于江西中醫(yī)學(xué)院中藥制藥專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位 。 1983 年參 加 工作，一直在藥廠從事生產(chǎn)技術(shù)工作， 歷任工藝員、質(zhì)管主任、主管副廠長(zhǎng)、廠長(zhǎng)等職務(wù)。目前，在廣東 XX 藥業(yè)有限公司任廠長(zhǎng)，主管研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)工作。 張瑾 女，生物制藥本科畢業(yè)，高級(jí)工程師、執(zhí)業(yè)藥師。 1994 年畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)生物制藥專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位。 1994 年參加工作，一直在生產(chǎn)、質(zhì)量及科研一線從事技術(shù)、質(zhì)量新品開發(fā)及管理工作，歷任原料車間 工藝員、技術(shù)主任及技術(shù)質(zhì)檢部主任、經(jīng)理等職務(wù)。目前， 在 廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司 任職 實(shí)驗(yàn)室主管，主管藥物研發(fā)及中試放大。 霍立茹 女，中藥制藥本科畢業(yè)，高級(jí)工程師、執(zhí)業(yè)藥師。 1993 年畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)中藥制藥專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位。 1993 年參加工作，一直在生產(chǎn)及科研一線從事技術(shù)及管理工作，歷任藥劑科主任、產(chǎn)品項(xiàng)目經(jīng)理等職務(wù)。目前，在 廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司 任項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，主管藥物制劑工藝及中試放大。 5 2.3 申報(bào)單位的 財(cái)務(wù)、經(jīng)濟(jì)狀況 廣東 XX藥業(yè)有限公司 是由廣東鴻安醫(yī)藥有限公司與澳門 XX經(jīng)貿(mào)公司合作 建設(shè)的 一家現(xiàn)代化藥品生產(chǎn)企業(yè)， 總投資 1億多元人民幣， 公司擁有 8個(gè)劑型、 12條生產(chǎn)線，全部通過(guò)國(guó)家 GMP認(rèn)證，生產(chǎn)品種有 60多個(gè) 。 公司總資產(chǎn) 近 2億元， 2009年產(chǎn)值 6000多 萬(wàn)元，每年科研投入 數(shù) 百萬(wàn)元。 公司資信情況良好，負(fù)債率低，為銀行 AA+授信企業(yè)。 2.4 申報(bào)單位的科研及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理狀況 廣東 XX藥業(yè)公司按國(guó)家對(duì)制藥企業(yè)的 GMP及各項(xiàng)法律法規(guī)的 嚴(yán)格要求對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施了嚴(yán)格、完善、標(biāo)準(zhǔn)化的管理。 對(duì) 新藥開發(fā) 大力投入，制定了以科研創(chuàng)新為企業(yè)發(fā)展引擎的企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略方針。 3.項(xiàng)目實(shí)施方案 3.1 項(xiàng)目的目 標(biāo)、研究范圍和主要內(nèi)容 項(xiàng)目目標(biāo)的確定及其主要依據(jù) 目前治療 OA 的藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩大類。非特異性藥物主要包括口服非阿片類止痛藥、非甾體抗炎藥（ NSAIDs）和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素等。對(duì)于臨床炎癥表現(xiàn)輕，僅以疼痛為主的患者，先考慮定時(shí)或必要時(shí)口服鎮(zhèn)痛劑，國(guó)外首選對(duì)乙酰氨基酚，止痛效果明顯，但長(zhǎng)期大量應(yīng)用后有對(duì)肝、腎損害的報(bào)道；對(duì)于關(guān)節(jié)的炎癥較重患者， NSAIDs 仍是傳統(tǒng)的首選用藥，常用藥物有雙氯芬酸、布洛芬、萘普生以及昔布類藥物，但不良反應(yīng)較多，尤其是胃腸道的反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用 4。這 類藥物主要是抗炎、止痛，即癥狀改善藥，但不能緩解病情，若使用不當(dāng)，甚至加重病情，如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，可進(jìn)一步破壞軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)退變。 特異性藥物是最近 10 年左右開發(fā)用于治療 OA 的藥物，也稱慢作用藥，這類藥物可阻止或減慢 OA 的病理過(guò)程，抑制引起組織損傷和關(guān)節(jié)軟骨退行性變的相關(guān)因子。慢作用藥包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙醋瑞因和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸等。雖然目前還沒(méi)有任何藥物被分類為病情改善藥，但許多關(guān)于硫酸氨基葡萄糖臨床試驗(yàn)結(jié)果提示這種藥物很可能同時(shí)具有改善 OA 病人癥狀和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。 但因?yàn)閱为?dú) 使用氨基葡萄糖類藥物對(duì) OA 作用的效能過(guò)低，限制了本類藥物的應(yīng)用。 隨著國(guó)內(nèi)外對(duì) OA 機(jī)理及 OA 改善藥物研究的深入，很多臨床究報(bào)道都顯示 將 硫酸 6 氨基葡萄糖和硫酸軟骨素 組合應(yīng)用 ，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用，可以有效的克服其單方制劑效價(jià)過(guò)低的問(wèn)題， 臨床試驗(yàn)結(jié)果提示它們同時(shí)具有改善 OA 癥狀和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，其作用持久，安全性好，是治療骨關(guān)節(jié)炎的理想藥物 。 2002 年全國(guó) 14 城市典型醫(yī)院統(tǒng)計(jì)表明，肌肉骨骼系統(tǒng)用藥金額為 2.94 億元，而關(guān)節(jié)炎藥物的 OTC 市場(chǎng)也較為活躍，骨關(guān)節(jié)炎藥物市場(chǎng)規(guī)模約在 8 億元左右，占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位的品種是 雙氯芬酸、布洛芬、萘丁美酮、尼美舒利、氨基葡萄糖。其中氨基葡萄糖是市場(chǎng)中逐漸上升的品種。 項(xiàng)目的主要內(nèi)容 藥學(xué)研究 制劑 處方與制備工藝 研究 質(zhì)量研究 工作試驗(yàn) ： 包括性狀、 硫酸氨基葡萄糖的 HPLC 鑒別、硫酸軟骨素的電泳鑒別、 溶出度檢查、微生物限度檢查及 含量測(cè)定 、藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定等 。 藥物穩(wěn)定性研究 。 藥理 毒理 學(xué)研究工作 包括藥效學(xué)、毒理學(xué) 的資料準(zhǔn)備和試驗(yàn)研究 臨床試驗(yàn) 藥代動(dòng)力學(xué)研究 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 生產(chǎn)上市 包括現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)考核、取得藥品注冊(cè)批件及規(guī)?；a(chǎn) 3.2 項(xiàng)目的技術(shù)方案 藥學(xué)研究工作 處方與制備工藝 a 處方 硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽 314g 硫酸軟骨素（以純品計(jì)） 200g 羧甲淀粉鈉 15g 微 粉 硅 膠 5g 7 制 成 1000 粒量 b 制備工藝 將硫酸氨基葡萄糖氯化鈉復(fù)鹽原料、硫酸軟骨素、羧甲淀粉鈉和微粉硅膠過(guò) 80 目篩粉碎。取處方量的上述原、輔料，充分混勻，經(jīng)過(guò)中間測(cè)定，灌裝 0 號(hào)膠囊。 膠囊內(nèi)容物為類白色粉末，每粒含硫酸氨基葡萄糖復(fù)鹽 314mg，相當(dāng)硫酸氨基葡萄糖 250mg；硫酸軟骨素 200mg。 質(zhì)量研究工作： 根據(jù)本品質(zhì)量研 究測(cè)定結(jié)果， 參照 中國(guó) 藥典 2005 年版及 新藥（西藥）藥學(xué)研究指導(dǎo)原則 中的有關(guān)規(guī)定與方法 ， 制訂本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (草 案 )。 a 性狀 取本品三批樣品觀察，均為類白色粉末，故將本品的性狀訂為類白色粉末。 b 鑒別 硫酸氨基葡萄糖的 HPLC 鑒別：因含量測(cè)定采用 HPLC 法，同時(shí)，美國(guó)藥典項(xiàng)下復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片中的硫酸氨基葡萄糖鑒別也采用高效液相色譜法，因此我們也采用高效液相色譜法作為硫酸氨基葡萄糖的鑒別。 硫酸軟骨素的電泳鑒別 ： 參考美國(guó)藥典，采用電泳法作為硫酸軟骨素的鑒別，此法重現(xiàn)性好，故用作硫酸軟 骨素的鑒別。 c 檢查 溶出度檢查 參照美國(guó)藥典 XXVII 版規(guī)定，硫酸氨基葡萄糖與硫酸軟骨素的溶出限度均訂為不低于 75%，并根據(jù)臨床用藥的要求。本項(xiàng)指標(biāo)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 微生物限度檢查 依中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄 J 項(xiàng)下對(duì)三批樣品進(jìn)行檢查，結(jié)果：三批樣品（ 20050101、 20050102、 20050103）均符合規(guī)定，本項(xiàng)指標(biāo)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 d 裝量差異 由于本項(xiàng)為膠囊項(xiàng)下的常規(guī)檢查項(xiàng)，故在本標(biāo)準(zhǔn)中不列出。 e 含量測(cè)定 我們參照美國(guó)藥典 XXVII 版中復(fù)方硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量測(cè)定方法， 8 分別對(duì)硫酸氨基葡萄糖衍生化后的高效液相色譜法和硫酸軟骨素的光度滴定法做了相關(guān)的方法學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果表明：本 法專屬性、重現(xiàn)性好。因此，我們采用高效液相色譜法和光度滴定法作為硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量測(cè)定方法。 三批樣品（ 20050101、 20050102、 20050103） 硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的含量均符合標(biāo)示量的 90.0 110.0%的規(guī)定。 初步穩(wěn)定性研究： 影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明：在光照（ 4500Lx 500Lx）、高溫 60條件下，性狀、含量、溶出度均無(wú)顯著變化。高濕 RH92.5%及 75%的條件下放置 5天，溶出度無(wú)顯著性變化，但內(nèi)容物吸濕均無(wú)法稱重。提示本品需密封保存。本品按上市包裝加速試驗(yàn) 6個(gè)月和室溫留樣考察 6個(gè)月與 0天相比，性狀、含量和溶出度等各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著性變化，室溫留樣仍在考察中。 藥理 毒理 學(xué)研究工作 氨基葡萄 糖是來(lái)源于甲殼素的一種天然糖類，為軟骨基質(zhì)中的主要成分，通過(guò)改變其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，在關(guān)節(jié)軟骨中更易與水結(jié)合，保持關(guān)節(jié)腔潤(rùn)滑和緩沖壓力的作用，對(duì)受損的軟骨細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，硫酸氨基葡聚糖還可控制癥狀發(fā)展，有利于軟骨的修復(fù)。 藥效學(xué)研究 硫酸氨基葡萄糖是軟骨基質(zhì)及滑液的正常成分，在軟骨及關(guān)節(jié)組織中具有多種藥理作用，而關(guān)節(jié)軟骨退行性變特征是軟骨基質(zhì)中的蛋白聚糖生物合成受損，在骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，此種合成受損和不足。此時(shí)，供給硫酸氨基葡萄糖可刺激關(guān)節(jié)軟骨的蛋白聚糖合成，使之合成正?；?。最近研究表明，口服硫酸氨基葡萄糖 能被吸收，并且能分布到關(guān)節(jié)組織中，具有抗炎和促進(jìn)合成代謝作用；本品還能抑制某些破壞軟骨的酶，如膠原酶和磷酸酶 A2，減少損傷細(xì)胞的內(nèi)毒性因子的釋放，因此能減輕骨關(guān)節(jié)炎癥狀，阻斷關(guān)節(jié)退行性變，延遲疾病進(jìn)展。 目前，體外試驗(yàn)結(jié)果提示它有益于軟骨的代謝。支持該結(jié)論的試驗(yàn)如下： 當(dāng)氨基葡萄糖加入培養(yǎng)的 骨性關(guān)節(jié)炎 患者軟骨細(xì)胞中時(shí)，隨劑量不同，蛋白聚糖的合成有不同程度增加。 氨基葡萄糖對(duì)人軟骨細(xì)胞基因的表達(dá)有影響，如聚合素的 mRNA 在穩(wěn)定期水平增加 2 倍。 氨基葡萄糖能增加人胎兒軟骨細(xì)胞特異性 型膠原的合成。 氨基 9 葡萄糖能 抑制 IL-1 介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中聚合素酶的活性。在近期的臨床試驗(yàn)中亦證實(shí)硫酸氨基葡萄糖的軟骨保護(hù)作用。 氨基葡萄糖除有益于軟骨的代謝外，還有抗炎作用。氨基葡萄糖的抗炎機(jī)制與NSAID 不同，氨基葡萄糖可刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生具有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，穩(wěn)定細(xì)胞膜，從而起抗炎作用。氨基葡萄糖還可減少由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物自由基，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶 A2。因此可將氨基葡萄糖與 NSAID（如雙氯芬酸、消炎痛、吡羅昔康）聯(lián)合應(yīng)用，并可減少 2 2.7 倍 NSAID 的劑量，明顯降低 NSAID副作用的發(fā)生率 。 硫酸軟骨 素作為結(jié)締組織的重要組成部分，具有多種藥理作用與生理功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素在關(guān)節(jié)中具有潤(rùn)滑和支撐的功能；它還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗粥樣斑塊形成的作用，緩和的抗凝血活性。 毒副作用 一般藥理研究 有報(bào)道氨基葡萄糖在體外可抑制 -細(xì)胞葡萄糖激酶的活性，并可減少葡萄糖引起的胰島素分泌。 急性毒性研究 口服很大劑量（ 5000 15000mg/kg）的氨基葡萄糖，耐受性很好，也未報(bào)道有毒性作用。大鼠、小鼠和兔服用氨基葡萄糖的 LD50 大于 5000mg/kg（中位數(shù) 8000mg/kg）。Glaza 給 5 雄 5 雌大鼠口服 5000mg/kg 氨基葡萄糖，所有動(dòng)物每天記錄 2 次體重改變、死亡率和致病率， 15 天后采用 CO2 窒息處死并用肉眼進(jìn)行尸檢，包括尸體外表檢查，胸腔、腹腔、骨盆及口腔中所有器官和組織的檢查，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的影響。 硫酸軟骨素經(jīng)急慢性毒理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示本品無(wú)明顯的急慢性毒性。 長(zhǎng)期毒性研究 8只雄性自發(fā)性高血壓大鼠 （ SHR） 和 8只雄性 SD大鼠經(jīng)口給予鹽酸氨基葡萄糖 9周的反應(yīng)，并與基礎(chǔ)飲食比較。以 0.5% (w/w)的比例摻入食物或約 300 mg/kg（ 相當(dāng)于 1020倍人常用劑量 ） 飼養(yǎng)動(dòng)物。采集 樣品包括血液、心、肝、腎，進(jìn)行分析和組織學(xué)檢查。分析測(cè)量項(xiàng)目包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬酸轉(zhuǎn)氨酶和血尿素氮。研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)給藥引起血液化學(xué)指標(biāo)和器官組織學(xué)的一致改變，表明在 9周的實(shí)驗(yàn)中氨基葡萄糖對(duì)兩個(gè)品系大鼠無(wú)整體毒性。 大鼠攝入硫酸氨基葡萄糖 2700 mg/kg，連續(xù) 52周；犬?dāng)z入 2149 mg/kg，連續(xù) 26周。兩個(gè)種屬動(dòng)物均未出現(xiàn)與給藥相關(guān)的不良反應(yīng)，所以無(wú)毒性反應(yīng)的最大劑量水平 10 （ NOAEL） 大鼠為 2700 mg/kg，犬為 2149 mg/kg。 大鼠、小鼠、家兔、犬經(jīng)口給予 12 365日、劑量約為 159 8000 mg/kg/日 （ 中位劑量為 867 mg/kg/日 ） 的氨基葡萄糖實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。經(jīng)口給予氨基葡萄糖對(duì)大鼠、小鼠、家兔、犬和馬的耐受性良好。 硫酸軟骨素經(jīng)急慢性毒理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示本品無(wú)明顯的急慢性毒性。 致突變、生殖毒性、致癌研究 硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素?zé)o任何致突變活性，無(wú)致畸和致癌作用。 臨床試驗(yàn) 藥代動(dòng)力學(xué)研究 有關(guān)單方的硫酸氨基葡萄糖和單方的硫酸軟骨素的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有很多報(bào)道，但復(fù)方硫酸氨基葡萄糖的藥動(dòng)學(xué)資料尚無(wú)報(bào)道， 擬通過(guò)臨床試驗(yàn) 評(píng)價(jià)健康受試者單劑量和多劑量口服 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片的體內(nèi)藥物經(jīng)時(shí)過(guò)程及藥動(dòng)學(xué)特征，評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的分布、吸收、代謝、排泄的規(guī)律，并給臨床用藥提供指導(dǎo)意義。 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 按照藥品注冊(cè)管理辦法的要求，本品為三類新藥，需進(jìn)行 100 對(duì)以上的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)， 擬定的臨床試驗(yàn)方案如下： 試驗(yàn)名稱 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片治療膝骨關(guān)節(jié)炎隨機(jī)對(duì)照多中心 臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)藥物名稱 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 試驗(yàn)類型 優(yōu)效試驗(yàn) 受試人群 膝 骨關(guān)節(jié)炎患者 樣本量 本試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)組、陽(yáng)性藥對(duì)照組和安慰劑組，按 2:2:1的比例分配病例數(shù)， 共480例。 試驗(yàn)?zāi)康?以 硫酸氨基葡萄糖片 和 安慰劑 為對(duì)照，評(píng)價(jià) 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 治療 膝 骨關(guān)節(jié)炎患者 的有效性和安全性 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥及安慰劑平行對(duì)照多中心， 優(yōu)效性 臨床試驗(yàn) 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì) 骨關(guān)節(jié)炎診治指南 （ 2007 年 版 ） 制定 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： 年齡 40-65 周 歲的門診或住院患者； 符合膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)； 受累的研究關(guān)節(jié)在最近 24 小時(shí)內(nèi) 平均 疼痛強(qiáng)度至少為 4cm（ 010cmVAS）； 入選前 1 周內(nèi) 未使用治療關(guān)節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者； 入選 前 1 周內(nèi) 有使用治療關(guān)節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者， 進(jìn)入試驗(yàn)前必須同意停止用藥 至少 1 周 ； 11 自愿受試 ，已簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 骨關(guān)節(jié)炎以外其它原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)炎 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 。 最近一年內(nèi)發(fā)生的開放性膝關(guān)節(jié)外傷、可視性關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡檢查 和關(guān) 節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù) ； 最近 6 個(gè)月內(nèi)行膝關(guān)節(jié)灌洗術(shù)、透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射的患者。 對(duì)氨基糖類過(guò)敏 的患者以及嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)者。 有活動(dòng)性消化性潰瘍者。 合并有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者（ ALT、AST超過(guò)正常值上限的 1.5倍， Cr超過(guò)正常值上限 ） 。 有神經(jīng)、精神疾患而無(wú)法合作或不愿合作者。 妊 娠期、哺乳期 或近期有生育計(jì)劃 者。 近 3 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)的患者。 試驗(yàn)用藥 試驗(yàn)藥： 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 對(duì)照 藥 ： 硫酸氨基葡萄糖片 和安慰劑 試驗(yàn)周期 導(dǎo)入期 1周 +雙盲試驗(yàn)期 12周 導(dǎo)入期規(guī)定 對(duì)擬納入的 病例，先進(jìn)行詳細(xì)病史詢問(wèn)、體檢，符合入選條件又不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者，在取得本人知情同意、簽署知情同意書后，即可入選，進(jìn)入導(dǎo)入期。 統(tǒng)一發(fā)放 臨時(shí)止痛劑 對(duì)乙酰氨基酚片 ，備 疼痛難忍時(shí)服用 。 導(dǎo)入期 1周，導(dǎo)入期內(nèi)所有受試者禁止使用對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎有治療作用的中、西藥物以及其他療法。包括：非甾體抗炎藥、維骨力、硫酸軟骨素、以及外用和關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥（注射透明質(zhì)酸鈉、糖皮質(zhì)激素），中藥包括白芍總甙、青藤堿、雷公藤等。 試驗(yàn)過(guò)程中患者需 保持日?；顒?dòng)量， 1周導(dǎo)入期后仍符合入組標(biāo)準(zhǔn)者，進(jìn)入 12周雙盲試驗(yàn)期。 雙盲試驗(yàn)期 用藥方法 臨時(shí)止 痛藥 ：對(duì)乙酰氨基酚片，關(guān)節(jié)疼痛 難忍時(shí)根據(jù)需要一次 l 片，一日用量不宜超過(guò) 2g（ 4 片），口服 。 試驗(yàn)組： 1 號(hào)藥 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃飯過(guò)程中服用） 。 2 號(hào)藥 模擬硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃飯過(guò)程中服用） 。 陽(yáng)性對(duì)照組： 1 號(hào)藥 模擬復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃飯過(guò)程中服用） 。 2 號(hào)藥 硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃飯過(guò)程中服用） 。 安慰劑組： 1 號(hào)藥 模擬復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好 吃 12 飯過(guò)程中服用） 。 2 號(hào)藥 模擬硫酸氨基葡萄糖 片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃飯過(guò)程中服用） 。 研究步驟 導(dǎo)入前 （ -7 天）： * 詢問(wèn)病史、藥物使用情況、伴隨治療等 * 簽署知情同意書 * 測(cè)生命體征 * 記錄癥狀體征 * 根據(jù) 入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)，符合 入組標(biāo)準(zhǔn) 者進(jìn)入 導(dǎo)入期 * 分配 篩選號(hào)，正在服用治療膝骨關(guān)節(jié)炎藥物的病人停止用藥至少 1 周，并發(fā)放藥物使用記錄卡 * 統(tǒng)一發(fā)放 臨時(shí)止痛劑 對(duì)乙酰氨基酚片 ，備 疼痛難忍時(shí)服用 * 囑病人 1 周 后 復(fù) 診， 復(fù) 診當(dāng)日 空腹 治療 前 （ -20 天）： * 完成所有檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、尿 常規(guī)、糞常規(guī) +潛血 、肝腎功能（ AST、ALT、 BUN、 Cr） 、空腹血糖、 12 導(dǎo)聯(lián) 心電圖 、 膝 骨關(guān)節(jié) 正側(cè)位 X 線檢查（雙側(cè)受累時(shí)選右側(cè)關(guān)節(jié) ,3 個(gè)月內(nèi)拍過(guò)片者可不拍，但需帶檢查結(jié)果給研究者） * 育齡 婦女進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn) * 測(cè)生命體征 * 記錄癥狀體征 * 評(píng)估檢查結(jié)果， 依據(jù) 入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)， 選擇 符合入 組 標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入試 驗(yàn) * 隨機(jī) 入 組、分配 藥物編號(hào) * 發(fā) 放 4 周的治療藥物 * 囑病人 4 周后 復(fù) 診， 復(fù)診 當(dāng)日暫不服藥 用藥 4 周后 （ 2 天） ： * 詢問(wèn)不良事件 * 詢問(wèn)伴隨治療 * 測(cè)生命體征 * 記錄癥狀體征 * 收回前次所 發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒 、 藥物使用 記錄卡 * 評(píng)估依從性 * 發(fā) 放 4 周的治療藥物 及 藥物使用記錄卡 * 囑病人 4 周后 復(fù) 診， 復(fù) 診當(dāng)日暫不服藥 用藥 8 周后 （ 2 天） ： * 詢問(wèn)不良事件 13 * 詢問(wèn)伴隨治療 * 測(cè)生命體征 * 記錄癥狀體征 * 收回前次所發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒 、 藥物使用 記錄卡 * 評(píng)估依從性 * 發(fā) 放 4 周的治療藥物 及 藥物使用記錄卡 * 囑病人 4 周后 復(fù) 診， 復(fù) 診當(dāng)日暫不服藥 用藥結(jié)束 （ 12 周 ） 后 （ 3 天） ： * 詢問(wèn)不良事件 * 詢問(wèn)伴隨治療 * 測(cè)生命體征 * 記錄癥狀體征 * 完成所有檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī) +潛血 、肝腎功能（ AST、ALT、 BUN、 Cr） 、空腹血糖 、 12 導(dǎo)聯(lián) 心電圖 * 收回前次所發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒 、 剩余的臨時(shí)止痛藥片及其包裝盒、 藥物使用 記錄卡 * 評(píng)估依從性 * 試驗(yàn)結(jié)束 合并用藥 試驗(yàn)期間所有受試者禁止使用對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎有治療作用的中、西藥物以及其他療法。包括：非甾體抗炎藥、維骨力、硫酸軟骨素、以及外用和關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥（注射透明質(zhì)酸鈉、糖皮質(zhì)激素），中藥包括白芍總甙、青藤堿、雷公藤等。 試驗(yàn)過(guò)程中患者需 保持日?；顒?dòng)量 。 遇有合并疾病所 必需繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須在病例報(bào)告表中記錄藥名（包括商品名和化學(xué)名）或其他療法名、用量、使用原因、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。 對(duì)研究開始前即已有合并疾病或癥狀（除本病以外的癥狀）應(yīng)詳細(xì)記錄，研究開始后出現(xiàn)的任何合并疾病，應(yīng)被視為不良事件而記錄在“不良事件”表。 主要療效指標(biāo) WOMAC 量表 疼痛 評(píng)分 次要療效指標(biāo) WOMAC 量表 僵直和日?；顒?dòng)難度 評(píng)分 患者對(duì)療效的滿意度評(píng)價(jià) 安全性指標(biāo) 生命體征、 血常規(guī)、尿常規(guī) 、糞常規(guī) +潛血、 肝功能 (ALT、 AST)、腎功能 (BUN、Cr)、 空腹血糖 、 12導(dǎo)聯(lián) 心電圖檢查 統(tǒng)計(jì)分析 采用 SAS 9.0 軟件分析。 安全性選用安全性數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，療效分析分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 研究中心數(shù) 8個(gè) 14 擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題： 通過(guò)臨床 研究 ， 主要是 證明 復(fù)方硫酸氨基葡萄糖 對(duì)治療人體 OA 有效，并且 與單方硫酸氨基葡萄糖及 單方 硫酸軟骨素的 作用效果 比較 ，具有優(yōu)效性 。 生產(chǎn)上市 廣東 XX 藥業(yè)有限公司的片劑生產(chǎn)線已于 2004 年通過(guò)國(guó)家 GMP 認(rèn)證，已經(jīng)生產(chǎn)過(guò)頭孢克肟分散片、鹽酸多西環(huán)素片等多個(gè)產(chǎn)品，滿負(fù)荷生產(chǎn)能力為 3 億片 /年，可以滿足 本項(xiàng)目 基 本的生產(chǎn)需要。 當(dāng)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)深入的推廣，市場(chǎng)成熟后，生產(chǎn)能力不足時(shí)， XX公司將在預(yù)留廠房用地上再建一個(gè)固體制劑生產(chǎn)車間，以擴(kuò)大產(chǎn)能 滿足市場(chǎng)需要 。 3.3 項(xiàng)目的階段與進(jìn)度 本項(xiàng)目為新藥開發(fā)及成果 產(chǎn)業(yè)化，整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)度按照國(guó)家對(duì)新藥開發(fā)及上市的要求可分為以下四個(gè)階段進(jìn)行： 臨床前研究階段： 2004 年 9 月 2009 年 10 月，主要完成 制劑處方及工藝的研究 、質(zhì)量研究、藥物穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、毒理研究等，并進(jìn)行 三批樣品制備及檢驗(yàn) 申報(bào)臨床試驗(yàn)，取得臨床試驗(yàn)批件。 臨床研究階段： 2009 年 10 月 2011 年 6 月， 完成臨床 試驗(yàn)計(jì)劃和人體藥動(dòng)學(xué)研究，期間同時(shí)完成 申報(bào)生產(chǎn)三批樣品 長(zhǎng)期 穩(wěn)定性考察 。 申報(bào)專利 1 項(xiàng)。 申報(bào)藥品注冊(cè)批件階段： 2011 年 6 月 2012 年 12 月 ， 完成三批樣品生產(chǎn)及檢驗(yàn)，向省局和國(guó)家局申報(bào)生產(chǎn)批件，取得藥品注冊(cè)證。 生產(chǎn)上市階段： 2012 年 12 月后開始生產(chǎn)， 2013 年擇機(jī)上市 并謀求擴(kuò)大生產(chǎn) 。 3.4 資金籌措及使用 投資估算及資金使用計(jì)劃 臨床批件轉(zhuǎn)讓費(fèi) ： 600 萬(wàn)元 本項(xiàng)目的臨床前研究階段已由 南京威爾曼藥物研究所完成， 并取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批件， 2009 年 9 月南京威爾曼藥物研究所將復(fù)方硫酸氨基葡 萄糖的臨床批件及本項(xiàng)目的所有知識(shí)產(chǎn)權(quán)全部轉(zhuǎn)讓給廣東 XX 藥業(yè)有限公司，由廣東 XX 藥業(yè)有限公司完成后續(xù)各階段的工作。轉(zhuǎn)讓費(fèi)為 600 萬(wàn)元人民幣。 臨床研究經(jīng)費(fèi) :400 萬(wàn)元 a 隨機(jī)對(duì)照 臨床試驗(yàn)費(fèi) 225 萬(wàn) 元 15 b 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究費(fèi) 75 萬(wàn)元 c 人體試驗(yàn)所需要藥品的材料費(fèi)和生產(chǎn)費(fèi)用： 100 萬(wàn)元 申報(bào)生產(chǎn)費(fèi)用 :100 萬(wàn)元 ，包括報(bào)生產(chǎn)樣品材料費(fèi)、生產(chǎn)費(fèi)和檢驗(yàn)費(fèi)，報(bào)批規(guī)費(fèi)，人員勞務(wù)費(fèi)，公關(guān)費(fèi)等 首批產(chǎn)品生產(chǎn)及上市費(fèi)用 :500 萬(wàn)元， 包括原材料費(fèi)用、生產(chǎn)線準(zhǔn)備 費(fèi)用、生產(chǎn)費(fèi)用、人員勞務(wù)費(fèi)用、上市推廣費(fèi)用等。 資金籌措 廣 東 XX 藥業(yè)自籌配套資金 1400 萬(wàn)，將從企業(yè)科研 和生產(chǎn) 經(jīng)費(fèi)預(yù)算中開支。 申請(qǐng)政府自主創(chuàng)新項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)補(bǔ)助 200 萬(wàn)元 ，主要用于 臨床試驗(yàn)相關(guān)支出 。 4 經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益分析 4.1 市場(chǎng)前景 WHO 將骨關(guān)節(jié)炎與心血管疾病及癌癥列為威脅人類健康的 “三大殺手 ”，并將每年的 10 月 12 日定為 “世界骨關(guān)節(jié)炎日 ”。一般說(shuō)來(lái)，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，女性的發(fā)病率要高于男性 在 4565 歲這一階段，男性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率僅有 25，而女性則為 30；到 65 歲以上，男性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率上升為 58，女性更上升至 6567。由 此可見，骨關(guān)節(jié)炎在老年人中是比較普遍的疾病，我國(guó)老年人口已占國(guó)民總數(shù)的 10，如按該比例推算，我國(guó)骨關(guān)節(jié)炎患者可能達(dá) 5000 萬(wàn)人，其藥物市場(chǎng)是非?？捎^的。 目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界使用最廣的多糖類骨關(guān)節(jié)炎治療藥是氨基葡萄糖、硫酸軟骨素 /鯊魚軟骨素等。 美國(guó) 市場(chǎng)，每年銷售的氨基葡萄糖制劑多達(dá)數(shù)十個(gè)品種，銷售額高達(dá) 7 億 8億美元 ， 其中最 暢銷的