2型糖尿病的口服藥治療

2型糖尿病的口服降糖藥治療簡介 2型糖尿病的發(fā)生 胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙 健康者胰島素分泌特點 胰島素分泌為搏動式分泌 進餐后胰島素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平維持在一個較為嚴密的范圍內(nèi) 兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復至基礎狀態(tài) 餐時胰島素分泌對維持 24小時血糖控制非常重要 第 1時相 ： 胰島素峰值高而尖銳 ,持續(xù)時間僅數(shù)分鐘 第 2時相：胰島素曲線上升平緩，面積較大 , 維持數(shù)小時 胰島素分泌模式 800 6am 時 間 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康對照 (n=14) 2型糖尿病患者 (n=16) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 胰 島 素 分 泌 速 率(pmol/min) 口服降糖藥分類 （ OHA） 非磺脲類胰島素促分泌劑（苯甲酸衍生物） 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑 各類口服降糖藥的作用部位 諾和龍 (瑞格列奈 ) （ Repaglinide) 磺脲類 胰腺 胰島素分泌受損 葡萄糖 葡萄糖苷 酶抑制劑 腸道 高血糖 HGP 肝臟 葡萄糖攝取 肌肉 二甲雙胍 胰島素增敏劑 二甲雙胍 胰島素增敏劑 口服降糖藥分類 促胰島素分泌劑 非磺脲類藥物 : 瑞格列奈 磺脲類藥物 : 格列吡嗪 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物 : 二甲雙呱 胰島素增敏劑 : 羅格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑 : 阿卡波糖 其特點：快速起效 有效 快速代謝 控制整體血糖 起效最快的口服降糖藥 1h達最大血藥濃度 半衰期 1h 瑞格列奈的作用 磺脲類分類 第一代磺脲類 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) 第二代磺脲類 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) 第三代磺脲類 格列美脲 ( glimepiride ) 2015/6/14 44 磺酰脲類降糖藥治療效果 大多數(shù) 2型糖尿病患者開始應用時有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降 1 2 隨著療程延長，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效 (效差 ) 每年約 10患者失效 (效差 ) 5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制 UKPDS： 第 1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯 升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第 6年 兩者恢復至用 SU治療前的水平 2015/6/14 64 二甲雙胍降血糖作用機理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖錠 格華止 ) 增強機體對胰島素的敏感性； 加強外周組織 (肌 )對葡萄糖的攝取； 抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出； 減少腸道葡萄糖吸收； 不刺激胰島素分泌； 增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（ PAI）； 單獨應用不引起低血糖。 胰島素增敏劑 - 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD) 環(huán)格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 羅格列酮 (rosiglitazone) 噻唑烷二酮類的作用機理 (1) 降血糖作用機理： 減輕外周組織對胰島素的抵抗； 減少肝中糖異生作用； 激活 PPARr(過氧化物酶體增生激活受體 ) PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖 脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄； 促進外周組織胰島素引起 CLUT4介導的葡 萄糖攝取。 噻唑烷二酮類的作用機理 (2) 促進外周組織胰島素引起 GLUT-1 和 GLUT-4 介導的葡萄糖攝取 -葡萄糖苷酶抑制劑 的作用機理 雙 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 單糖 寡糖或雙糖 阿卡波糖 - - - 伏格列波糖 - - - 適 應 癥 該類藥物的適應癥很廣： 單獨或與雙胍類同用于肥胖的 2型糖尿病患者； 與磺脲類或與磺脲類、雙胍類聯(lián)合用于僅用磺脲類血糖控制不理想的 2型糖尿病患者； 與胰島素合用于 1型和 2型需用胰島素者，不僅可減少胰島素用量還有助于減輕餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。 阿卡波糖的副作用 主要副作用為消化道反應，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉 2015/6/14 93 阿卡波糖用藥方法 原則：開始量小，緩慢增加； 在就餐時，先服藥隨即進餐，過早或過遲 服藥降低效果； 開始時每日 2 3次，每次 25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日 100mg Tid； 老年人用量酌減。 2015/6/14 95 2型糖尿病起始治療 口服降血糖藥的選擇 (一 ) 可根據(jù)以下因素作出選擇 血糖濃度增高的程度 270-300mg/dl,高血糖癥狀明顯：采用胰島素治療， 高血糖控制后，改用 OHA250mg/dl,高血糖癥狀不 重者，用 OHA中一種 適用 OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或 二甲雙胍 餐后高血糖為主者： 糖苷酶抑制劑 2015/6/14 96 2型糖尿病起始治療 口服降血糖藥的選擇 (二 ) 體重、血胰島素 肥胖及高胰島素者：二甲雙胍或阿卡波糖； 體重接近正?；虺瑯瞬惶?、并且胰島素水平 一般者：磺脲類或阿卡波糖； 消瘦、空腹及興奮后胰島素皆低者：胰島素。 2015/6/14 98 大血管并發(fā)癥 微血管并發(fā)癥 噻唑烷二酮 二甲雙胍 磺脲類 胰島素 糖尿病年 2型糖尿病 正常血糖 正常血糖 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 餐后血糖 空腹血糖 磺脲類繼發(fā)失效 IGT 胰島素水平 胰島素抵抗 肝糖輸出 B細胞衰竭 2型糖尿病合理治療方法 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000 病人教育 飲食控制 鍛煉 二甲雙胍 噻唑烷二酮 磺脲類 胰島素 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/dl) 100 80 60 40 20 0 OGTT時平均 胰島素水平 (mU/l) 2015/6/14 102 什麼情況下要用胰島素治療？ 1型糖尿病 發(fā)生嚴重感染 酮癥酸中毒和高血糖高滲昏迷 準備手術 肝腎功能不全 藥物過敏 2015/6/14 103 什麼情況下要用胰島素治療？ 妊娠糖尿病 妊娠糖尿病或糖尿病患者妊娠，血糖過高會給孕婦和胎兒帶來較大的危險，因此必須將血糖降到正常范圍，才能確保母子平安。 孕婦不宜使用口服降糖藥，因為口服降糖藥有可能通過胎盤影響胎兒胰腺的發(fā)育，所以妊娠糖尿病患者只能用胰島素治療。 2015/6/14 104 什麼情況下要用胰島素治療？ 口服降糖藥物失效 達美康、藍綠康、美吡達、瑞易寧、優(yōu)降糖等口服藥是通過刺激 細胞產(chǎn)生胰島素而發(fā)揮降糖作用。 這類藥物多會失效。開始治療時控制血糖效果很好，但經(jīng)過數(shù)年后療效下降。每年 5%-10%的患者出現(xiàn)這種現(xiàn)象。 2015/6/14 105 什麼情況下要用胰島素治療？ 為什麼會出現(xiàn)繼發(fā)性失效？ 1、胰島 細胞功能逐漸衰退 2、對藥物