平喘藥物應(yīng)用

平喘藥物的臨床應(yīng)用 支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)的常見病。其病因與遺傳基因和環(huán)境因素的共同作用有關(guān)。 發(fā)病機制與變態(tài)反應(yīng)（ / 型），植物神經(jīng)功能異常，上皮損傷和神經(jīng)末梢的裸露等有關(guān)。最終導(dǎo)致氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤（氣道慢性炎癥）與介質(zhì)的釋放和氣道高反應(yīng)性。 傳統(tǒng)上的治療主要針對氣道平滑肌痙攣?，F(xiàn)代的治療更加重視治療氣道的慢性炎癥，以及相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)機制與氣道高反應(yīng)性。 近 20年來，在針對哮喘的各個不同的發(fā)病環(huán)節(jié)，研究開發(fā)新的平喘藥方面，做了大量的工作。其中，白三烯調(diào)節(jié)劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床哮喘的治療。 防治喘息發(fā)作的藥物，稱為平喘藥，包括下列種類： 2受體激動劑；茶堿類藥物；抗膽堿能 M受體阻斷劑；腎上腺糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）；色甘酸鈉類藥物；新的平喘藥（如白三烯調(diào)節(jié)劑等）。 最近有學(xué)者建議將上述平喘藥分成二大類 表 1 平喘藥物的分類 抗炎 /控制病情藥物 支氣管舒張藥物 1、激素 1、短效 2激動劑 2、白三烯調(diào)節(jié)劑 2、茶堿 3、色甘酸鈉類 3、 M受體阻斷劑 4、長效 2激動劑 5、長效茶堿類 6、其他類新型藥物 一、 2受體激動劑： 2激動劑是強有力的支氣管舒張劑，是緩解急性發(fā)作的癥狀的第一線藥物，以第二代藥物最常用。通過氣霧劑吸入（最常用）、干粉吸入、霧化吸入或口服。 對于嚴(yán)重危及生命的病例，也可以注射用藥。吸入 2受體激動劑起效快速（ 1-3分鐘），效果確切，不良反應(yīng)少，是治療哮喘發(fā)作的首選和基本用藥。仔細(xì)地指導(dǎo)患者正確的吸人方法是確保療效的關(guān)鍵。用氧氣驅(qū)動的射流霧化吸入是治療重癥哮喘的重要手段。 口服用藥用于下列情況：單用吸入藥物控制癥狀不滿意；癥狀波動大，加用口服藥物維持較穩(wěn)定的血藥濃度；夜間發(fā)作性哮喘，用口服長效 2受體激動劑延長作用時間。 注射用藥僅用于哮喘嚴(yán)重發(fā)作，已出現(xiàn)呼吸淺弱，甚至昏迷惑呼吸心跳驟停；各多種方法均未能控制喘息癥狀。 長效 2激動藥分類：按給藥方法不同可分為兩類：口服型：如班布特羅，它是特布他林的前體藥。每晚口服一次，作用時間可達 24小時，特別適用于夜間哮喘。使用簡便，病人順從性好。 吸入型：福莫特羅是 2受體完全激動藥。吸入給藥藥理作用有兩大特點，起效迅速與作用時間持久。對哮喘急性發(fā)作能立時緩解癥狀，可按需治療。同時可維持治療，預(yù)防哮喘發(fā)作。沙美特羅是 2受體部分激動藥。吸入給藥起效緩慢，不能用作緩解癥狀。但作用時間持久，可用于維持治療。沙美特羅雖與福莫特羅都是長效 2激動藥，但兩者支氣管擴張作用有不同之處，應(yīng)了解他們的不同點，才能正確應(yīng)用。 長效 2激動藥（ LABA）與糖皮質(zhì)激素合用較單用糖皮質(zhì)激素增加劑量的療效好，能明顯改善肺功能，減少其他平喘藥的用量，明顯減少哮喘發(fā)作次數(shù)及顯著改善病人生活質(zhì)量。 臨床上可得到的 LABA與糖皮質(zhì)激素混合的單一吸入裝置有： 信必可（ Symbicort）都保：每噴含普米克 80g或 160g及福莫特羅 4.5g， 2次 /日。本制劑的特點是起效迅速，對哮喘急性發(fā)作能立時緩解癥狀；并有控制和預(yù)防癥狀發(fā)作，使用方便，病人順從性好，是一理想的制劑。 舒利迭（ Seretide）：有兩種規(guī)格：沙美特羅 50g氟替卡松 100g，與沙美特羅 50g/氟替卡松 250g。本制劑的最大缺點是起效緩慢，對哮喘急性發(fā)作不能立時緩解癥狀，必需同時攜帶吸入型速效 2激動藥，以備急性發(fā)作時應(yīng)用。使用不便，病人順從性差，有時還可能錯用藥物。 2受體激動劑的常見副作用有肌肉震顫、心率加快、頭痛、心律失常、肌肉痙攣、低鉀血癥等，調(diào)整合適的劑量通?？梢员苊獠涣挤磻?yīng)。個別反應(yīng)嚴(yán)重者要停用。 通常以靜脈和口服用藥不良反應(yīng)多見，而吸入用藥不良反應(yīng)少見。 對 2受體激動劑的耐受性個體差異很大，要根據(jù)患者的病情、過去用藥歷史，用藥后的反應(yīng)等情況而調(diào)整劑量。輕癥患者，過去無用藥歷史者或合有甲亢者，要減少用量；長期用藥，尤其是常用息喘靈患者和重癥患者，可適當(dāng)增加劑量。 二、茶堿類藥物 茶堿屬于黃嘌吟類藥物，為常用的平喘藥物，具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有輕微的強心、利尿、擴張冠狀動脈作用，此外還可興奮呼吸中樞和呼吸肌。近幾年研究結(jié)果還顯示小劑量茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。 近年的藥物發(fā)展的方向是研究開發(fā)一些不良反應(yīng)低的藥物或制劑，如 Enprophyllime（恩丙茶堿）和茶堿緩釋制劑等。緩釋制劑能夠明顯延緩吸收的速度，降低峰值濃度，延長作用的時間和減少不良反應(yīng)。通過探索不同藥物對磷酸二酯酶的同功酶的作用選擇性，有可能發(fā)展出更有效和低不良反應(yīng)的藥物。第二代 PDE4抑制劑西洛司特（ Cilomilast）片具有更強的抗炎、抗纖維化及抑制分泌作用，正在我國進行臨床試驗。 對于茶堿應(yīng)用的適應(yīng)證， Weinberger等認(rèn)為茶堿可用于慢性癥狀性哮喘的治療，特別是有以下 3個指征之一者： 對于使用吸入皮質(zhì)類固醇有困難者，如學(xué)齡前兒 童； 患者更愿接受口服治療者； 常規(guī)皮質(zhì)類固醇吸入不能控制癥狀而需附加用藥者。在我國大多數(shù)醫(yī)院，茶堿仍為治療慢性癥狀性哮喘的第一線藥物，而且所用劑量較小。 與西方人相比，中國人對茶堿有較低的清除率及較長的半衰期，亦是一個因素。 急性發(fā)作的治療：茶堿常用于單純吸入 2受體激動劑未能理想控制癥狀的哮喘發(fā)作或作為嚴(yán)重哮喘的聯(lián)合用藥，但不推薦作為輕癥患者的第一線治療， 也不推薦單獨應(yīng)用。輕中度發(fā)作時盡可能口服用藥。應(yīng)急治療可考慮靜脈用藥。 用氨茶堿（ 5mg/kg）加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射（注射時間不得少于 10分鐘）繼之以每小時每公斤體重 0.6-0.8mg的速度靜脈點滴以維持其平喘作用。務(wù)必注意藥物濃度不能過高，滴注速度不能過快，以免引起心律失常、血壓下降、甚至突然死亡。 茶堿類藥物的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀（便秘、惡心、嘔吐）、心血管系統(tǒng)癥狀（心動過速、心律紊亂、血壓下降），中樞興奮引起失眠，嚴(yán)重者可引起抽搐乃至死亡。由于茶堿的有效血藥濃度與中毒血藥濃度十分接近，且個體代謝差異較大。而且，許多因素干擾茶堿的代謝。 降低茶堿代謝速度的因素包括有肝臟疾患、充血性心力衰竭、老年人、肺心病、高碳水化合物飲食或合用甲氰咪胍外、氯霉素、心得安、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物。 增加茶堿代謝速度的因素包括有吸煙、妊娠、高蛋白飲食、甲亢或合用苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、抗癆藥等。所以不良反應(yīng)的發(fā)生率相對較高。因此，應(yīng)該按照患者的用藥史、病情嚴(yán)重程度、治療后的反應(yīng)和血藥監(jiān)測濃度等資料，為每一個病人制定個體化的用藥方案。 三、抗膽堿藥： 用于平喘的抗膽堿藥是指選擇性阻斷膽堿能 M受體而緩解氣道平滑肌痙攣的藥物。 其作用機制是通過阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管，尚可防止吸入刺激物引起的反射性支氣管 收縮，其擴張支氣管的作用較 2受體激動劑弱，起效也較緩慢，但持續(xù)時間較長（ 6-8小時），不良反應(yīng)少。 目前常用的藥物是溴化異丙托品。輕中度患者可以用 MDI吸入，每次 25-75g，每日 3次。中重度患者，可用 0.025的水溶液 0.5-2ml/次（幼兒用 0.25-0.5ml/次），加入生理鹽水 3ml中霧化吸入。常與2受體激動劑同時應(yīng)用。一些舊的藥物，如阿托品、 654-2等，由于氣道干燥、痰液粘稠等不良反應(yīng)，不再用于平喘治療。 新的藥物，通過選擇性阻斷 M1和 M3受體，減少對M2的影響，可進一步提高療效。新問世的塞托溴銨 (Tiotropium)對 M1、 M3受體的選擇性更強，作用異常持久，對膽堿能支氣管收縮的拮抗作用可維持 3天。 對于哮喘患者，抗膽堿藥的平喘效果不如 2受體激動劑，但與 2受體激動劑聯(lián)合吸入治療，使支氣管舒張作用增強并持續(xù)時間延長。所以，通常用于單純吸入 2受體激動劑仍未能完全控制癥狀者，聯(lián)合應(yīng)用抗膽堿藥增強療效，尤其適用于夜間哮喘的哮喘患者。 對于慢性阻塞性肺疾病，抗膽堿藥的支氣管舒張作用有可能優(yōu)于 2受體激動劑?？鼓憠A能藥與 2受體激動劑聯(lián)用（如塞托溴銨加沙美特羅或福莫特羅）有協(xié)同作用，可使支氣管舒張效應(yīng)明顯增強，尤其適用于重癥哮喘和夜間哮喘，能顯著改善癥狀和睡眠期氧合，改善肺內(nèi)氣體分布，降低急性發(fā)作次數(shù)。 不良反應(yīng) 主要的不良反應(yīng)有口咽干燥、口味改變。過量時可減少呼吸道分泌，抑制纖毛運動，有可能加重呼吸道阻塞。 四、腎上腺糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）： 激素系目前最有效的抗炎藥物，與平喘有關(guān)的主要作用機制包括： 抑制炎癥細(xì)胞遷移和活化等炎癥反應(yīng)過程； 抑制過敏反應(yīng)； 干擾花生四烯酸代謝，抑制白三烯及前列腺素合成，抑制介質(zhì)釋放； 降低血管通透性，減少微血管滲漏； 提高 2受體的表達和抑制 M受體功能。 常用表面吸入激素的分子結(jié)構(gòu)的特點是在C17（和 C16）位上加上一些基團（如丙酮基等），在第 6和第 9位加氟，能夠明顯增強作用效價。而在體內(nèi)由于經(jīng)過肝臟迅速代謝而使全身的作用明顯減少。通過吸入而起到治療氣道炎癥的作用，明顯減少全身的不良反應(yīng)。 全身性應(yīng)用激素是治療哮喘急性發(fā)作和中重度哮喘的重要藥物。由于全身性應(yīng)用激素的不良反應(yīng)較多，所以應(yīng)該掌握好應(yīng)用指征。 按照病情需要選用合適的劑量和療程，癥狀緩解后逐漸減量和停用，序貫應(yīng)用吸入激素。 不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥的持續(xù)時間、累積劑量、基礎(chǔ)健康狀況、基礎(chǔ)疾病和有無預(yù)防不良反應(yīng)的措施等因素有關(guān)。因此，合理的應(yīng)用方案可以提高療效，減少不良反應(yīng)。 通常中度以上的哮喘急性發(fā)作，應(yīng)該全身性應(yīng)用激素，使哮喘完全緩解；同步用吸入激素（長期規(guī)律性應(yīng)用），有利于順利地逐漸減用甚至停用全身性激素，達到完全控制癥狀，又能減少全身激素的使用，減少不良反應(yīng)的目的。 腎上腺皮質(zhì)激素 (ICS)吸入激素是控制哮喘長期穩(wěn)定的最基本的治療，是哮喘的第一線的藥物治療。借助 MDI、干粉劑或持續(xù)霧化吸入。 起效緩慢，需長期規(guī)律吸入 1周以上才開始有效，、最佳作用需要連續(xù)應(yīng)用 3個月以上才能達到。因此在哮喘急性發(fā)作時應(yīng)與其它平喘藥（如 2激動劑、茶堿類、全身激素等）聯(lián)合應(yīng)用，而緩解期可以單獨長期應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)。 認(rèn)真地指導(dǎo)患者的正確的吸入方法和教育長期規(guī)律性應(yīng)用的必要性，是吸入激素應(yīng)用成功的關(guān)鍵。 無論病情輕重， ICS均可作為一線治療藥物。然而目前 ICS仍存在以下問題： 局部和全身不良反應(yīng)； 重度哮喘難以完全控制； 依從性差。 另外目前已提出了聯(lián)合治療的新概念，由于 ICS聯(lián)合長效 受體激動劑或其他藥物（白三烯或茶堿）治療的療效和安全性優(yōu)于單純增加激素劑量的治療，故聯(lián)合治療已漸成為完全控制哮喘的有效手段。 但哮喘為異質(zhì)性疾病，氣道炎癥的不穩(wěn)定性使患者癥狀具有發(fā)作性的臨床特征，致使激素劑量難以確定。固定劑量ICS和 2受體激動劑?？赡軐?dǎo)致哮喘發(fā)作時治療劑量不足和穩(wěn)定期用藥過量。 不良反應(yīng) 激素常見全身性不良反應(yīng)包括：類皮質(zhì)醇增多癥、糖尿病、高血壓、肌萎縮、骨疏松、免疫功能低下、潰瘍病、精神癥狀、眼壓增加、白內(nèi)障、腎上腺皮質(zhì)功能低下等。而且，不適當(dāng)?shù)耐Ｋ帟鸢Y狀反跳現(xiàn)象。 吸入常規(guī)劑量的表面激素一般無全身性不良反應(yīng)，但大劑量長期應(yīng)用仍有一定的全身性作用和不良反應(yīng)。臨床上常見的不良反應(yīng)主要是局部的表現(xiàn)，包括口咽炎、口咽念珠菌感染、聲嘶和局部刺激等。噴藥后用清水漱口可減輕局部反應(yīng)。 使用不同的吸入劑型或藥物時口咽炎的發(fā)生率有一定的差別。通常停用 4 7天后口咽炎能自然恢復(fù)，多數(shù)無須特殊治療。 五、白三烯調(diào)節(jié)劑 白三烯作為致哮喘的重要介質(zhì)，其作用已越來越受到重視。 目前白三烯合成抑制劑及受體阻斷劑被認(rèn)為是臨床哮喘治療中最為有效的介質(zhì)拮抗劑，它起效快、不良反應(yīng)少、耐受性好、服用方便，對冷空氣哮喘、阿司匹林哮喘、運動性哮喘及致敏原所致哮喘均有良好療效，可望成為哮喘治療的一線藥物。 但尚需了解哪些藥物更適合于哪類哮喘，且此類藥物在重癥哮喘中的作用尚有待于進一步評價。 白三烯合成抑制劑可在多個環(huán)節(jié)抑制白三烯的合成。受體阻斷劑在受體水平與白三烯競爭結(jié)合，使白三烯不能發(fā)揮應(yīng)有的作用?，F(xiàn)使用的合成抑制劑主要為 5-LO抑制劑。 齊留通（ Zileuton）是 5 LO的直接抑制劑，也是目前所用的 5-LO抑制劑中療效較好的藥物之一。有報道口服 800mg的單一劑量后，就可明顯降低哮喘病人對冷空氣的反應(yīng)。 白三烯受體阻斷劑主要針對 CysLT1受體，扎魯司特（ Zafirlukast）是其代表藥物之一。研究表明扎魯司特可顯著降低輕度哮喘病人對致敬原激發(fā)的反應(yīng)。扎魯司特還可減輕運動性哮喘病人運動后所致 FEV1的下降，其作用在運動后 30min內(nèi)的后半部分尤為顯著，這與肥大細(xì)胞的激活最早是由組胺所致，稍后由白三烯介導(dǎo)引起第 2次支氣管平滑肌收縮相一致。 普侖司特（ Pranlukast）是相對較新的一種CysLT1受體阻斷劑，給阿司匹林哮喘病人預(yù)先服用普侖司特和安慰劑，再服用安乃近 (Metamizolesodium)，普侖司特組 PD20明顯增加，為安慰劑組的 10余倍。 不良反應(yīng) 臨床研究表明病人對藥物耐受良好，除齊留通有致 ALT上升作用外，其他藥物無明顯不良反應(yīng)，僅有一些輕度頭痛、腹瀉及消化不良等表現(xiàn)。 五、色酮類藥物： 色酮類藥物是以色苷酸二鈉為代表，是一種非皮質(zhì)激素抗炎藥物。作用機制尚未完全