第九章-肝膽疾病的生物化學診斷.doc

精品文檔第九章 肝膽疾病的生物化學診斷肝臟是人體內最大的多功能實質性器官，重約1.21.5Kg（成人），它幾乎參與體內一切物質的代謝，不僅在糖類、脂類、蛋白質、維生素和激素等物質代謝中有重要作用，而且還具有分泌、排泄和生物轉化等重要功能，同時還具有調節(jié)機體血容量、維持體液平衡和免疫吞噬等作用。第一節(jié) 肝臟的解剖結構特點及其生物化學功能肝臟的重要而復雜的代謝功能與肝臟的解剖結構特點密切相關，并已成為臨床實驗室肝功能檢查的生物化學基礎。一、肝臟的解剖結構特點肝臟有豐富的血管網(wǎng)，接受門靜脈和肝動脈的雙重血液供應，且有肝靜脈和膽道系統(tǒng)出肝；在形態(tài)結構和化學組成上也有著與其特殊功能相適應的特點：細胞表面有大量的微絨毛，增大了與血竇的接觸面，有利于物質的轉運；細胞膜具有較高的通透性，為肝細胞內外的物質交換提供了重要的通道；細胞內線粒體豐富，為肝細胞代謝提供能量保證；細胞有豐富的粗面內質網(wǎng)、滑面內質網(wǎng)和高爾基復合體等，為各種蛋白質和酶的合成、藥物和毒物等的生物轉化以及物質的分泌排泄提供了場所；肝細胞含有繁多的酶系，且有些酶是唯肝獨有或其他組織含量極少的，為肝細胞進行眾多物質代謝與加工提供了有利條件。二、肝臟的生物化學肝臟執(zhí)行著人體生命活動所必需的生理功能。主要包括：接受來自消化道吸收的各種物質，并進行加工和儲存。合成除-球蛋白以外的幾乎所有的血漿蛋白質。合成并分泌膽汁酸，調節(jié)膽固醇代謝并促進脂肪的吸收。加工處理體內產(chǎn)生（如氨、膽紅素等）和外界進入（如藥物、毒物、致癌物等）的非營養(yǎng)物質，保護機體免遭侵害（詳見第二節(jié)）。肝臟也是多種激素（如甲狀腺素、類固醇激素等）在發(fā)揮調節(jié)作用后降解的主要部位，籍此可調節(jié)血漿激素水平，這一此過程稱激素的滅活。三、肝細胞損傷時的代謝改變（一）蛋白質代謝變化肝臟在蛋白質代謝中的作用主要表現(xiàn)為：能合成和分泌血漿蛋白質。除-球蛋白外，幾乎所有的血漿蛋白質均來自肝臟。轉化和分解氨基酸。除支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）外，其余氨基酸尤其是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等芳香族氨基酸主要在肝內代謝，調整血液中的氨基酸比例。合成尿素以解氨毒。由于肝臟的儲備能力及蛋白質的半衰期相對較長，故在急性肝損害時，血漿蛋白質濃度變化不大；而在慢性肝病時血漿清蛋白降低，-球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋白與球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。晚期肝病患者，尿素合成能力低下，血漿尿素水平呈低值；血氨增高，成為肝性腦病（肝昏迷）的誘因；血中氨基酸平衡紊亂，表現(xiàn)為支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。（二）糖代謝變化肝臟是調節(jié)血糖濃度的主要器官。通過糖原的合成與分解、糖異生和其他單糖的轉化等來維持血糖濃度的恒定；同時，也是人體內糖轉化成脂肪、膽固醇及磷脂等的主要場所。肝臟疾病時以多種途徑影響糖的代謝，主要表現(xiàn)為磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對增強，嚴重肝病時糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運轉失常，血中丙酮酸含量可顯著上升，血糖濃度難以維持正常水平，進食后易出現(xiàn)一時性高血糖，空腹時又易出現(xiàn)低血糖，糖耐糖曲線異常。目前，半乳糖代謝是肝臟特有的，因此，半乳糖清除率檢測可反映肝臟代謝能力，一般用于測定肝血流。（三）脂類代謝變化肝臟在脂類的消化、吸收、運輸、合成及分解等過程中均起重要作用。在肝細胞損傷時，肝內脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，過多的脂肪在肝細胞內沉積而形成脂肪肝。在某些慢性肝損傷，由于糖代謝障礙而引起脂肪動員增加，導致酮血癥。在肝功能障礙時，往往會表現(xiàn)出血漿膽固醇酯/膽固醇的比值下降及血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白（LDL）積累。在慢性肝內外膽汁郁積病人，血膽固醇和磷脂明顯增高，可出現(xiàn)異常的Lp-X。膽汁排泄障礙可引起脂類消化吸收不良。第二節(jié) 肝臟的生物轉化作用一、生物轉化的概述（一）概念 將來自體內外非營養(yǎng)物質經(jīng)過種種在體內的代謝轉變過程稱為生物轉化（biotransformation）。肝臟是生物轉化的主要器官。（二）生物轉化的類型按其化學反應的性質概括為兩相反應：氧化、還原、水解為第一相反應；結合反應為第二相反應。分別在細胞的不同部位進行。1.第一相反應氧化、還原、水解反應（1）氧化反應:肝細胞微粒體、線粒體及胞液中均含有參與生物轉化的不同氧化酶系，包括加單氧酶系、胺氧化酶系、脫氫酶系。（2）還原反應:肝細胞中生物轉化的還原反應主要有硝基還原酶和偶氮還原酶所催化的兩類反應。兩者均為黃素蛋白酶類，由NADPH供氫，還原產(chǎn)物為胺類。（3）水解反應:肝細胞微粒體和胞液中含有各種水解酶類，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，可將酯類、酰胺類和糖苷類化合物水解，以減低或消除其生物學活性。2.第二相反應結合反應 結合反應是體內最重要的生物轉化方式，是指具有較弱的極性基團或經(jīng)第一相反應后，仍具有較弱極性基團的物質，可與肝內一些極性強、水溶性大的小分子物質結合，進一步增加其極性或水溶性，以利通過膽管或腎臟排出；同時也掩蓋了作用物上原有的功能基團，使它們的生物活性、分子大小以及溶解度等發(fā)生改變。（三）生物轉化的特點1.連續(xù)性 一種物質的生物轉化常需進行幾種化學反應。2.多樣性 同一類物質可因結構的差異而經(jīng)歷不同類型的生物轉化反應，甚至同一物質經(jīng)不同的生物轉化途徑而產(chǎn)生不同的轉化產(chǎn)物。3.解毒和致毒的雙重性 一種物質經(jīng)生物轉化后，其毒性可能減弱（解毒），也可能增強（致毒）。二、致癌物質的生物轉化探討致癌物生物轉化的規(guī)律，對于闡明化學致癌的機理及預防和治療癌癥都有重要意義。三、藥物的生物轉化藥物的生物轉化主要在肝臟進行，以肝細胞微粒體為主，其次是細胞可溶性部分，也有少數(shù)在線粒體內進行。也有在肝外進行的（如肺、腎和腸粘膜等）。代謝轉化包括第一相反應和第二相反應。經(jīng)過生物轉化后，有的失去活性，有的藥理活性不變，有的則變成了毒性較強的物質。第三節(jié) 膽紅素與膽汁酸代謝及其異常膽紅素和膽汁酸是膽汁中的主要化學成分，分別由含血紅素的蛋白質（主要是血紅蛋白）和膽固醇在肝細胞內經(jīng)過復雜的化學反應代謝轉變而來，并隨膽汁分泌排泄。它們代謝的調節(jié)是肝臟的主要功能，其代謝的變化通常反映肝功能的狀態(tài)。一、膽紅素代謝及其異常（一）膽紅素的正常代謝1.膽紅素的來源 正常成人每天可生成250300mg膽紅素。其來源有衰老紅細胞破壞、降解：由血紅蛋白分子中的輔基-血紅素，在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)內降解而產(chǎn)生膽紅素，約占人體膽紅素總量的80%，稱主流膽紅素；無效紅細胞生成：即在造血過程中，骨髓內作為造血原料的血紅蛋白或血紅素，在未成為成熟紅細胞成份之前有少量分解而形成；其他含血紅素輔基的蛋白質分解：如肌紅蛋白、細胞色素和過氧化物酶等降解產(chǎn)生，后兩者來源約占20%，稱分流膽紅素。2.膽紅素生成 血紅素在微粒體血紅素加單氧酶作用下，使血紅素鐵卟啉環(huán)上的-甲炔基（CH）氧化斷裂，釋放CO和鐵，而形成膽綠素；該反應需分子氧、NADPH和NADPH-細胞色素P450還原酶共同參與；膽綠素在胞液中經(jīng)膽綠素還原酶作用，接受NADPH提供的氫還原為膽紅素IXa。 3.膽紅素在血液中的轉運 膽紅素是難溶于水的脂溶性物質，在血液中主要以膽紅素-清蛋白復合物的可逆形式存在和運輸。清蛋白分子中存在兩個可以和膽紅素結合的位點，一般情況下，膽紅素與清蛋白分子中的第一位點結合，分子比為1:1；當膽紅素濃度增大時，則第二位點發(fā)生結合，但這種結合的緊密度不及前者，很容易被某些有機陰離子如磺胺類、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸等從清蛋白分子中置換出來，增加其透入細胞的可能性，因此，臨床發(fā)生高膽紅素血癥時，這些藥物應慎用。此外，部分膽紅素與清蛋白呈共價結合，在血中滯留時間長，稱-膽紅素。研究證明，-膽紅素部分是由一種或多種膽紅素成分組成，與重氮試劑呈現(xiàn)直接反應，可作為判斷嚴重肝病預后的指標。除清蛋白外，1-球蛋白也可與膽紅素結合。4.膽紅素在肝細胞內的代謝 膽紅素在體內代謝過程如下。（1）攝取: 肝細胞攝取膽紅素的有效性取決于血竇面肝細胞膜上的受體蛋白。肝細胞胞液中的兩種可溶性受體蛋白Y蛋白和Z蛋白，又稱載體蛋白。（2）轉化：肝細胞對膽紅素的轉化在滑面內質網(wǎng)上進行。在膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶的催化下，膽紅素迅速與尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA）反應，通過其丙酸基與葡萄糖醛酸結合生成極性較強的水溶性結合物膽紅素葡萄糖醛酸單酯和雙酯，此即結合膽紅素。葡萄糖醛酸雙酯是主要產(chǎn)物，約占95%。這種轉化既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過生物膜而起到解毒作用。（3）排泄：結合膽紅素在內質網(wǎng)形成后，在高爾基復合體、溶酶體等參與下，通過毛細膽管膜上的主動轉運載體，被排泄至毛細膽管中。這是一種逆濃度梯度的能量依賴的主動轉運過程?？梢?，血漿中的膽紅素通過肝細胞膜上的受體蛋白、細胞內的膽紅素載體蛋白和內質網(wǎng)葡萄糖醛酸基轉移酶的聯(lián)合作用，不斷地被攝取、結合、轉化及排泄，保證了血漿中的膽紅素經(jīng)肝細胞而被清除。5.膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán) 結合膽紅素隨膽汁進入腸道，在小腸上段的堿性pH條件下，通過來自肝臟、小腸上皮細胞和腸道細菌的-葡萄糖醛酸苷酶的作用，大部分被水解而脫下葡萄糖醛酸，轉變成未結合膽紅素，然后經(jīng)腸道厭氧菌的還原作用，逐步形成中膽素原、糞膽素原和尿膽素原，三者統(tǒng)稱為尿膽原簇化合物（膽素原）。在腸道下段，三種膽素原接觸空氣分別被氧化成中膽素、糞膽素和尿膽素（統(tǒng)稱為膽素），隨糞便排出，呈棕黃色，成為糞便的主要顏色。在小腸下段約有10%20%的膽素原被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分以原形再排入膽道，構成“膽素原的腸肝循環(huán)”；約2%5%重吸收的膽素原進入體循環(huán)，而出現(xiàn)于尿中，并可氧化為尿膽素，成為尿的主要色素。 （二）膽紅素代謝紊亂與黃疸1.黃疸的定義與分類 凡能引起膽紅素生成過多、或肝細胞對膽紅素的攝取、結合和排泄過程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥。當血清中膽紅素濃度超過34.2mol/L(2.0mg/100ml)時,可出現(xiàn)鞏膜、粘膜及皮膚的黃染,稱為黃疸；若血清中膽紅素濃度超過正常值，但不超過34.2mol/L時,肉眼未見黃染，則稱為隱性黃疸。正常人血清膽紅素總量不超過17.2mol/L(1.0mg/100ml),其中4/5是未結合膽紅素,其余是結合膽紅素。黃疸按病因可分為溶血性、肝細胞性和梗阻性黃疸；按病變部位可分為肝前性、肝性和肝后性黃疸；按血中升高的膽紅素的類型分為高未結合膽紅素性黃疸及高結合膽紅素性黃疸兩類。（三）黃疸的成因與發(fā)生機制1.膽紅素形成過多 膽紅素在體內形成過多，超過肝細胞的攝取、轉化和結合能力，大量未結合膽紅素在血中積聚而發(fā)生高未結合膽紅素血癥。2.肝細胞處理膽紅素的能力下降 肝細胞對血中未結合膽紅素的攝取、轉化和排泄發(fā)生障礙。根據(jù)障礙的性質，可使血中未結合膽紅素、結合膽紅素均升高。3.膽紅素在肝外的排泄障礙 各種原因引起的膽汁排泄受阻，使膽小管和毛細膽管內的壓力增大，肝內轉化生成的結合膽紅素逆流入血，造成結合膽紅素升高。新生兒生理性黃疸血漿膽紅素濃度一般不超過86mol/L，其原因：新生兒體內紅細胞溶解致膽紅素產(chǎn)生過多；肝細胞內膽紅素UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶活性不高；新生兒肝細胞內缺乏Y蛋白，膽紅素的攝取能力較成人差；母乳中含有孕二醇，對葡萄糖醛酸基轉移酶有抑制作用；無效紅細胞生成等。（三）黃疸的實驗室檢查比較血、尿、糞中膽紅素及其代謝產(chǎn)物異常改變，可對溶血性、肝細胞性和梗阻性黃疸三種類型加以鑒別診斷（表9-6）。表9-6 三種類型黃疸的實驗室鑒別診斷類 型血 液尿液糞便顏色未結合膽紅素結合膽紅素膽紅素膽素原正 常有無或極微陰性陽性棕黃色溶血性黃疸高度增加正?；蛭⒃鲫幮燥@著增加加深肝細胞性黃疸增加增加陽性不定變淺梗阻性黃疸不變或微增高度增加強陽性減少或消失變淺或陶土色對于引起高結合膽紅素血癥的肝細胞性黃疸和梗阻性黃疸，可聯(lián)合應用反映膽道梗阻及肝細胞損傷的其他有關肝功能檢驗指標進一步加以鑒別（表9-7）。表9-7 肝細胞性黃疸和梗阻性黃疸的鑒別 項 目 肝細胞性黃疸 梗阻性黃疸血清蛋白電泳圖譜 Alb減少，球蛋白 球蛋白明顯脂蛋白X 多為陰性 明顯血清酶學 ALT 肝炎急性期 正?；蛟龈?ALP 正?；蜉p度增高 明顯升高 LAP 可增高 明顯升高-GT 可增高 明顯升高其他方面 凝血酶原時間 延長，VitK不能糾正 延長，VitK可以糾正 膽固醇 降低，尤其CHE明顯降低 增高 CA/CDCA 1 1 注： 升高二、膽汁酸代謝及其異常（一）膽汁酸的類型 人類膽汁中存在的膽汁酸主要有：膽酸（cholic acid，CA）、鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）、脫氧膽酸（deoxycholic acid， DCA）和少量石膽酸（lithocholic acid ，LCA）等。按其來源分為初級膽汁酸和次級膽汁酸。在肝細胞內以膽固醇為原料合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸（primary bile acids），包括CA和CDCA；初級膽汁酸在腸管中經(jīng)腸菌酶作用形成次級膽汁酸（Secondary bile acids），包括DCA、LCA和UDCA等；按其結合與否分為游離型膽汁酸和結合型膽汁酸。結合型是指上述膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y合而成的結合膽汁酸。人膽汁中的膽汁酸以結合型為主，其中甘氨酸結合物多于?；撬峤Y合物，大約為34:1。膽汁中幾乎不含有游離膽汁酸。（二）膽汁酸代謝在肝細胞內，膽固醇經(jīng)7-羥化酶的催化生成7-羥膽固醇，然后再繼續(xù)經(jīng)氧化、異構、還原和側鏈修飾等，生成初級游離膽汁酸（CA和CDCA），兩者均可與甘氨酸或?；撬峤Y合生成相應的初級結合型膽汁酸。然后隨膽汁排入腸道，在協(xié)助脂類物質消化吸收的同時，在回腸和結腸上段受細菌的作用，先被水解生成游離膽汁酸，再經(jīng)7-脫羥酶作用，CA和CDCA分別轉變?yōu)镈CA和LCA，形成次級游離膽汁酸。 在腸道中約有95%膽汁酸被重吸收。吸收方式有主動重吸收和非離子擴散（被動重吸收）兩種。重吸收的膽汁酸經(jīng)門靜脈入肝，在肝細胞內，游離膽汁酸被重新合成為次級結合型膽汁酸，與新合成的初級結合型膽汁酸一同再隨膽汁排入小腸，這樣便構成了膽汁酸的腸肝循環(huán)。其生理意義在于使有限量的膽汁酸被反復利用，最大限度地發(fā)揮其促進脂類物質消化吸收的生理作用。 （三）膽汁酸代謝異常膽汁酸的合成、分泌、重吸收及加工轉化等均與肝、膽、腸等密切相關，血清膽汁酸測定可作為一項靈敏的肝清除功能實驗。1.膽汁酸合成缺陷 臨床上膽汁酸合成障礙以肝臟病變引起較為常見。2.肝膽疾病的代謝異常 在各種肝內、外膽道梗阻致膽汁淤積時，由于膽汁返流和門脈分流，病人可表現(xiàn)有血清總膽汁酸濃度升高，其值高于餐后的血清水平，CA/CDCA比值增高。3.腸道疾病時的膽汁酸代謝 血清膽汁酸水平可以反映回腸的功能狀態(tài)。4.膽汁酸代謝與高脂蛋白血癥 膽汁酸代謝與體內膽固醇的平衡密切相關。主要表現(xiàn)為：膽汁酸的生成是內源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的生物合成又依賴其自身的負反饋調控；肝細胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄；膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接調控腸壁細胞及肝細胞內膽固醇的合成。（四）血清膽汁酸測定的臨床意義1.總膽汁酸測定 肝膽疾病患者，由于肝損傷的存在，經(jīng)門靜脈回肝的膽汁酸因肝細胞功能低下或側枝循環(huán)的形成，肝不能充分攝取膽汁酸，導致血中總膽汁酸（total bile acids，TBA）濃度增加，餐后2小時血膽汁酸檢測可能較空腹狀態(tài)檢測對肝功能評估更為靈敏。2.膽汁酸比值測定 病人血清膽汁酸濃度增高的特征取決于所患肝膽疾病的性質。血清中CA/CDCA比值可作為膽道阻塞性病變與肝實質細胞性病變的鑒別指標。3.其他 藥物（如長期服用苯妥英鈉或異煙肼等）致中毒性肝炎，在發(fā)病前期，血膽汁酸已有升高，故血清膽汁酸測定可用于監(jiān)測藥物中毒性肝炎的發(fā)生。第四節(jié) 肝病的生物化學代謝紊亂一、肝硬化的臨床生物化學（一）肝硬化的生物化學機制在解剖學上肝硬化表現(xiàn)為肝組織彌散性纖維化伴有結節(jié)性再生，是慢性肝損害的末期表現(xiàn)。其形成機制可能有：缺氧和炎癥刺激，導致膠原纖維合成增強。機體免疫機能不足，不能將HBV完全殺滅和排除，使肝細胞反復遭受破壞，以及肝細胞結節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導致肝硬化；可能跟Kuffer細胞分泌多種細胞因子及膠原酶等生物活性物質以及儲脂細胞產(chǎn)生膠原等有關。（二）肝硬化的生物化學診斷目前臨床上對肝硬化的確診及療效觀察仍依靠穿刺肝組織活檢，但由于該方法具有一定的損傷性及受穿刺部位的影響，使該方法應用大大受限。目前常用的實驗室檢查項目主要有：1.肝功能實驗 血清清蛋白減低，球蛋白增高，A/G比值降低或倒置；血清膽紅素不同程度升高，膽膽汁酸鹽不同程度升高，血ALT輕至中度升高；當肝細胞壞死嚴重時，AST活力常高于ALT，凝血酶原時間延長，且VitK不能加以糾正。單胺氧化酶活性也往往升高。2.其他生物化學檢查 目前臨床上應用比較廣泛且與肝纖維化關系比較肯定的項目有：透明質酸（HA）：由間質細胞合成，大部分在肝內被代謝。肝病患者，肝間質母細胞增生，合成HA明顯增多。層粘蛋白（LN）：是細胞外間質中基底膜的主要成分。肝纖維化傾向時，LN合成和沉積大大增加。型膠原前肽：血清中其含量反映肝纖維化的程度和活動性。IV型膠原：是血管基底膜的主要成分，肝纖維化傾向時，血中IV型膠原明顯增多，可導致肝竇“毛細血管化”，使肝細胞的損傷和功能障礙進一步加重。二、乙醇性肝臟疾病的生物化學乙醇是一種沒有受體的藥物，長期大量攝入容易引起肝損害，可表現(xiàn)為輕度脂肪肝、中度乙醇性肝炎和重度的肝纖維化或肝硬化等，甚至在孕婦可造成胎兒性乙醇綜合征，影響胎兒的生長發(fā)育。（一）乙醇在機體內的代謝乙醇90%98%在肝臟代謝，余下的2%10%隨尿及呼氣而排泄。乙醇代謝體系中，以ADH乙醇氧化體系與微粒體乙醇氧化體系最為重要。（二）乙醇代謝對機體的影響長期過量攝入乙醇對機體造成損害的作用機理尚不完全清楚?；蛞蛞掖贾苯訐p傷所致；或因乙醇本身代謝影響肝細胞物質代謝平衡以及代謝中間產(chǎn)物對細胞產(chǎn)生毒性效應所致的間接損害。三、肝昏迷的臨床生物化學（一）肝昏迷的生物化學機制肝昏迷又稱為肝性腦病，是由嚴重肝病引起的以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，臨床上以意識障礙和昏迷為主要表現(xiàn)。關于肝性腦病的發(fā)病機理至今尚未完全闡明。一般認為與下列因素有關。1.氨中毒學說 80%90%的肝性腦病的病人，有血氨升高，有的增高到正常人的23倍以上（200500g%），而且有時還可看到血氨增高與神經(jīng)精神癥狀嚴重程度相平行。當肝功能嚴重受損時，清除氨的能力大大減低，血氨水平升高。增高的血氨通過血腦屏障進入腦組織，從而引起腦功能障礙。此即氨中毒學說（ammonia intoxication）的基本論點。2.假性神經(jīng)遞質學說 Fischer等認為肝性腦病的發(fā)生可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的神經(jīng)遞質被假性神經(jīng)遞質所取代有關，并提出了假性神經(jīng)遞質學說（false neurotransmitter hypothesis）。由于假性神經(jīng)遞質在網(wǎng)狀結構的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導致昏迷。此為該學說的基本論點。3.胰島素、血漿氨基酸失衡學說 肝功能不全，一方面由于芳香族氨基酸分解代謝障礙，使血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血中胰島素升高，使血液支鏈氨基酸含量減少，結果芳香族氨基酸通過以載體為中介的轉運系統(tǒng)進入腦組織增多，在腦組織內生成假性神經(jīng)遞質和過多的5-羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，這就是肝性腦病的胰島素、血漿氨基酸失衡學說（theory of insulin and plasma amino acid imbalance）的主要論點。4.短鏈脂肪酸中毒學說 肝病患者的血及腦脊液中，某些短鏈脂肪酸（指410碳原子的低級脂肪酸，如戊酸、已酸和辛酸等）含量較高；在肝性腦病患者血液中，其濃度明顯增高。目前對肝性腦病的發(fā)生機制雖然尚未完全定論，但目前看法逐漸趨向一致，逐步轉向研究氨對腦組織氨基酸代謝的影響，闡明氨在肝性腦病發(fā)生中的關鍵作用。（二）肝昏迷的生物化學診斷肝昏迷（肝功能不全）的生物化學檢測指標可有：血清膽紅素顯著增高；血清清蛋白減低；低膽固醇血癥；AST及ALP由高值轉為低值；血尿素氮呈低值；血糖降低；凝血酶原時間延長；血漿纖維蛋白原呈低值；血氨增高；血液pH增高，PCO2降低（呼吸性堿中毒）等。第五節(jié) 肝膽疾病的肝功能實驗室檢查一、肝臟分泌與排泄功能實驗肝臟通過肝細胞的攝取、轉化、輸送及排泄等一系列過程，對體內一些異源性物質加以分泌和排泄。當肝功能降低時，體內蓄積有毒物質，導致機體中毒。1.內源性物質的分泌與排泄 如膽紅素、膽汁酸檢測等。2.外源性物質的清除能力檢測 二、代謝性肝功能實驗肝細胞損傷時蛋白質、糖及脂類代謝變化的指標及臨床意義見表9-8。表9-8 肝細胞損傷時的代謝性檢測指標 類別 檢測指標 臨床意義蛋白質代謝 血清總蛋白 嚴重肝炎及肝硬化時減少 A/G比值 慢性肝病和肝硬化時降低前清蛋白 靈敏地反映急性肝損傷 免疫球蛋白 慢活肝、肝硬化時增高 纖維蛋白質原 反映功能性肝細胞數(shù)量 血中尿素測定 嚴重肝功能不全時降低 血氨測定 急、慢性肝炎、重癥肝炎、肝硬時增高 視黃醇結合蛋白 較前清蛋白更能早期能敏感地發(fā)現(xiàn)肝損害 纖維連接蛋白 肝纖維化時增高 甲胎蛋白 原發(fā)性肝癌時顯著升高 癌胚抗原 轉移性肝癌時陽性率高糖代謝 空腹血糖 肝功能不全時降低 葡萄糖耐量試驗 肝病時糖耐量曲線異常 半乳糖耐量試驗 肝細胞損傷時耐量降低 血丙酮酸 肝昏迷時增加 血乳酸 反映肝清除乳酸的能力脂類代謝 血清總膽固醇 阻塞性黃疸和肝內膽汁郁積時；重癥肝炎和肝硬化時明顯血清膽固醇酯 慢性肝炎時呈中度降低血磷脂 阻塞性黃疸和膽汁郁積性肝硬化血清甘油三酯 阻塞性黃疸及脂肪肝患者；在肝實質細胞損傷時游離脂肪酸脂蛋白電泳 急性病毒性、酒精性肝炎、區(qū)帶和前區(qū)帶淺染或缺失，區(qū)帶深染增寬脂蛋白X 阻塞性黃疸時出現(xiàn)載脂蛋白 AI、AII 急性肝炎，阻塞性黃疸 B 阻塞性黃疸 CII 原發(fā)性膽汁性肝硬化 CIII 肝癌時，阻塞性黃疸 E 肝炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化血膽汁酸 肝炎、肝硬化、肝癌時注：表示升高，表示下降三、肝膽疾病的臨床酶學目前血清酶檢測按其與肝膽病變的關系分為三類：反映肝實質細胞損傷為主的酶類，主要有ALT、AST等；反映膽汁郁積為主的酶類，主要有-GT、ALP、5-NT等；反映肝纖維化為主的酶類，主要有單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、-脯氨酸羥化酶（-Proline hydroxylase，-PH）等。見表9-9表9-9 肝病的血清酶學檢查ALPALT-GT5-NTAST-PHMAO急性肝炎酒精性肝炎N，慢性肝細胞疾病N， N，N，N，N，肝硬化N，N，N，N， N，肝腫瘤膽汁郁積注：N表示正常根據(jù)肝后阻塞性黃疸和急性肝炎時血清酶上升的程度可將血清酶分為四類（表 9-10）。表9-10 梗阻性黃疸和肝炎時血清酶的變異特點 特 點 主 要 次 要梗阻性黃疸較急性肝炎高 ALP LAP，5-NT，-GT 急性肝炎較梗阻性黃疸高 AST，ALT OCT，ICD，ALD,IdD急性肝炎和梗阻性黃疸時正?；蛏愿?LD，CK 卵磷酯酶、AMY急性肝炎時低而在梗阻性黃疸時正常 CHE LCAT 第六節(jié) 肝功能檢驗項目選擇原則與評價一、肝臟實驗室檢查的目的肝臟功能檢查目的是：尋找肝臟疾病的病因和病原，從而做出篩選；檢測損傷的類型和定位，了解肝臟損傷程度，評估預后和觀察病情；了解和監(jiān)測肝臟功能狀態(tài)；判斷療效和對手術的耐受性；健康咨詢，幫助了解各種理化和環(huán)境因素對肝臟的損害；其他系統(tǒng)疾病