中樞性(真性)性早熟的診斷與治療.docx

中樞性(真性)性早熟的診斷與治療編者： 重慶矮身材醫(yī)藥科研所所長 徐永劍性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟(CPP)是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過程呈進行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。病因1中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。2外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。3特發(fā)性CPP(ICPP)無器質(zhì)性病變。女性患兒約8090為ICPP；男性患兒則相反，80以上是器質(zhì)性的。診斷應(yīng)首先確定是否為GnRH依賴性性早熟，繼之進行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù)1第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。2血清促性腺激素水平升高達青春期水平。(1)促性腺激素基礎(chǔ)值：如果第二性征已達青春中期程度時，血清促黃體生成素(LH)基礎(chǔ)值可作為初篩，如5.0IUL，即可確定其性腺軸已發(fā)動，不必再進行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗。(2)GnRH激發(fā)試驗：本試驗對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。-GnRH激發(fā)試驗方法：常規(guī)用GnRH(戈那瑞林)2.5 gkg或100gm2靜脈注射，于0min、30min、60min、90min時采血樣，測血清LH和卵泡刺激素(FSH)濃度(GnRHa經(jīng)典試驗方法的120min可省略)，合成的GnRH類似物的激發(fā)作用比天然者為強，峰值在60120min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。-診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割值：用免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)測定時，LH峰值5.0 IUL、LH峰FSH峰06(兩性)可診斷CPP；如LH峰/FSH峰03，但1m1，并可見多個直徑4mm的卵泡；男童睪丸容積4ml，并隨病程延長呈進行性增大。4線性生長加速。5骨齡超越年齡1年或1年以上。6血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時的病程很短，則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊，達不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對此類 患兒應(yīng)隨訪其副性征進展和線性生長加速情況，必要時應(yīng)復(fù)查以上檢測。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后半年1年左右(B2B3期)出現(xiàn)，持續(xù)12年；但也有較遲者，甚至有5左右患兒在初潮前1年或初潮當(dāng)年始呈現(xiàn)。男童生長加速發(fā)生在睪丸容積810ml左右時或變聲前一年，持續(xù)時間比女童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時間，并非是診斷CPP的特異性指標(biāo)，病程短和發(fā)育進程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上，CPP的診斷是綜合的，核心問題是必須符合為GnRH依賴性，臨床隨訪性征發(fā)育呈進行性有重要意義。二、病因診斷須注意收集與CPP病因有關(guān)的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)癥狀；對所有確診為CPP的患兒應(yīng)排除腫瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MRI或CT檢查。MRI對下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。三、鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗?zāi)艽篌w上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應(yīng)鑒別以下情況：1單純性乳房早發(fā)育：即部分中樞性性早熟(PICPP)，GnRH激發(fā)后FSH明顯升高(正常青春前期女童激發(fā)后也會升高)，但LH升高不顯(多數(shù)1。但值得注意的是，在無任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICPP會轉(zhuǎn)化為CPP。因此，診斷PICPP后需定期隨訪，尤其是對乳房反復(fù)增大或持續(xù)不退者，必要時重復(fù)激發(fā)試驗。2由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP：如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過程中注意監(jiān)測CPP的發(fā)生。3先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟是性早熟的特殊類型，早期患兒的血LH基礎(chǔ)值升高，但在GnRH激發(fā)后不升高，病程較長后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。藥物治療CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應(yīng)注意防止早熟和早初潮帶來的心理問題。一般應(yīng)用GnRH類似物(gonadotroping releasing hormone analogue，GnRHa)治療CPP。國內(nèi)目前可供應(yīng)兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyI Dep和Diphereline（達菲林）；后者為Enantone（抑那通）。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長和融合，盡可能達到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。一、GnRHa的應(yīng)用指征1為達改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者，具體建議如下：(1)骨齡：骨齡年齡2歲；女童11.5歲，男童12.5歲。(2)預(yù)測成年期身高：女童150 cm，男童160em，或低于其遺傳靶身高減2個SD者。(3)骨齡年齡1，骨齡身高年齡1，或以骨齡判斷的身高SDS2SDS。(4)性發(fā)育進程迅速，骨齡增長年齡增長1。2慎用的指征：有以下情況時改善成年身高的療效差，應(yīng)酌情慎用：(1)開始治療時骨齡女童11.5歲，男童12.5歲；(2)遺傳靶身高低于正常參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差者 (-2SDS)。應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。3不宜應(yīng)用的指征：有以下情況者單獨應(yīng)用GnRHa治療對改善成年期身高效果不顯著：(1)骨齡女童12.0歲，男童135歲；(2)女童初潮后或男童遺精后1年。4不需應(yīng)用的指征：(1)性成熟進程緩慢(骨齡進展不超越年齡進展)者對成年期身高影響不大時，不需要治療。 (2)骨齡雖提前，但身高生長速度快，使身高年齡大于骨齡，預(yù)測成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進程是動態(tài)的，對每個個體的判斷也應(yīng)是動態(tài)的，一旦CPP診斷確立，對初評認為暫時不需治療者均需定期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。二、GnRHa應(yīng)用方法1劑量：首劑80-100gkg，2周后加強1次，以后每4周1次(不超過5周)，劑量60-80gkg，劑量需個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進 展)，抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75 mg次。為確切了解骨齡進展的情況，臨床醫(yī)師應(yīng)親自對治療前后的骨齡進行評定和對比，不宜僅憑放射科的報告作出判斷。2治療中的監(jiān)測：治療過程中每23個月檢查第二性征以及測量身高；首劑3個月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù))，男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6-12個月復(fù)查骨齡1次，女童同時復(fù)查子宮、卵巢B