慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識(shí).doc

慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識(shí)2012-11-06 17:18 來源：中國肝臟病雜志（電子版） 作者：慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家委員會(huì) 2011年5月，中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）、中國肝臟病雜志（電子版）、Infection International（Electronic Edition）編輯部組織國內(nèi)部分專家討論并形成了慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療專家共識(shí)，推動(dòng)和規(guī)范了慢性乙型肝炎（CHB）的聯(lián)合抗病毒治療策略。隨著CHB聯(lián)合治療臨床證據(jù)的不斷增加，聯(lián)合治療的概念由抗病毒藥物間的聯(lián)合逐步擴(kuò)展到抗病毒藥物與抗感染保肝藥、抗病毒藥物與免疫調(diào)節(jié)藥物間的聯(lián)合?；诖耍庉嫴吭俅谓M織專家對(duì)相關(guān)證據(jù)進(jìn)行整理分析，形成了慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識(shí)。應(yīng)該看到，雖然本共識(shí)的制定是按照循證醫(yī)學(xué)原則，但大量聯(lián)合治療的臨床研究尚在進(jìn)行中，本共識(shí)目前尚不能完全回答CHB聯(lián)合治療中所能遇到的問題。隨著CHB聯(lián)合治療臨床實(shí)踐的不斷進(jìn)展和證據(jù)的不斷累積，專家委員會(huì)將對(duì)本共識(shí)進(jìn)行適時(shí)的修訂。1 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療1.1 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的必要性 干擾素（IFN-）、核苷（酸）類似物（NUC）抗病毒單藥治療是目前CHB的主要治療策略，且經(jīng)抗病毒治療后CHB患者的遠(yuǎn)期預(yù)后獲得了顯著改善。但單藥治療應(yīng)答率較低（表1），多數(shù)患者需長期用藥，停藥后維持應(yīng)答率較低，長期治療耐藥變異率較高，限制了CHB患者單藥治療的臨床應(yīng)用。在抗病毒單藥治療基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步優(yōu)化CHB抗病毒治療應(yīng)答，不同作用機(jī)制、耐藥位點(diǎn)不重疊的NUC藥物之間、NUC藥物與IFN-間的聯(lián)合抗病毒治療是重要的發(fā)展方向。前者主要是基于兩種治療機(jī)制不同的藥物聯(lián)合使用可能提高抗病毒治療的療效，后者主要是利用耐藥位點(diǎn)不重疊的NUC之間協(xié)同治療不同的病毒群。1.2慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的概念及類型 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療即應(yīng)用兩種或兩種以上的藥物進(jìn)行CHB抗病毒治療的策略。國內(nèi)外已經(jīng)上市的常規(guī)IFN-、Peg-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他濱（ETB）及其與TDF的合劑特魯瓦達(dá)（truvada）等中的任何兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后應(yīng)用，都屬于聯(lián)合抗病毒治療的范疇。根據(jù)目前有限的臨床證據(jù)，聯(lián)合抗病毒治療主要包括3種類型：初始聯(lián)合（denovo combination therapy）、優(yōu)化聯(lián)合（optimized combination therapy）和挽救治療聯(lián)合（rescue combination therapy）（圖1）表1 CHB患者單藥抗病毒治療的應(yīng)答情況圖1 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的類型1.3慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療方案1.3.1 慢性乙型肝炎的NUC聯(lián)合抗病毒治療（1）NUC初始聯(lián)合治療：目前，多數(shù)專家認(rèn)為并非所有的CHB患者都應(yīng)采取初始聯(lián)合治療的策略，但根據(jù)患者疾病進(jìn)展程度和臨床特點(diǎn)，對(duì)基線HBVDNA較高的患者、失代償期肝硬化患者、HBV/HCV或HBV/HIV共感染者采用初始聯(lián)合抗病毒治療的策略，己積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。適應(yīng)證：對(duì)于基線HBVDNA較高的患者（8log10拷貝/ml）、失代償期肝硬化患者，可推薦初始聯(lián)合抗病毒治療的策略或選擇抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的NUC單藥治療。多項(xiàng)研究表明，高病毒載量的CHB患者應(yīng)用LdT或LAM等單藥治療時(shí)HBVDNA低于檢測(cè)下限的比率較低且耐藥變異發(fā)生率較高；而初始聯(lián)合抗病毒治療可提高療效、降低耐藥率?；€HBVDNA較高的患者應(yīng)推薦初始聯(lián)合治療或強(qiáng)效抗病毒藥物（ETV或TDF）單藥治療。己進(jìn)展為失代償期肝硬化的患者，需長期應(yīng)用NUC抗病毒治療，為降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，推薦ETV、TDF單藥治療或無交叉耐藥的NUC聯(lián)合治療策略。藥物選擇：不同NUC藥物的聯(lián)合抗病毒治療，主要原則是選擇耐藥位點(diǎn)不重疊的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。一項(xiàng)LdT、LAM及兩者聯(lián)合治療的期臨床研究表明，上述兩種藥物聯(lián)合無助于提高HBVDNA抑制水平、HBeAg轉(zhuǎn)換（或消失）率及降低HBV反跳發(fā)生率，因此不建議應(yīng)用存在交叉耐藥的NUC進(jìn)行聯(lián)合治療。根據(jù)這一原則，對(duì)于NUC之間的初始聯(lián)合治療方案推薦以下藥物組合：LAM+ADV或LdT+ADV。一項(xiàng)隨機(jī)研究比較了ETV單藥治療與ETV聯(lián)合TDF治療HBeAg（+）或HBeAg（-）CHB初治患者的療效和安全性，結(jié)果顯示第96周時(shí)，兩組初治患者抗病毒療效無顯著差異，ETV+TDF聯(lián)合治療與ETV單藥治療療效無顯著差異，但基線病毒載量108IU/ml（1IU/ml5.26拷貝/ml，CobasAmplicor）的HBeAg（+）患者聯(lián)合治療效果更佳。（2）優(yōu)化聯(lián)合治療：多項(xiàng)研究表明，CHB治療路線圖策略在提高NUC單藥治療應(yīng)答不佳患者的抗病毒療效和降低耐藥變異發(fā)生率方面具有一定作用。核苷（酸）類似物單藥治療應(yīng)答不佳患者應(yīng)考慮聯(lián)合治療。應(yīng)用NUC單藥治療的患者應(yīng)在治療12周時(shí)進(jìn)行評(píng)估，與基線水平相比血清HBVDNA下降小于2log10拷貝/ml時(shí)確定為原發(fā)性治療失敗，應(yīng)改變治療方案，加用無交叉耐藥或改用效力更強(qiáng)的藥物。治療24周時(shí)再次檢測(cè)血清HBVDNA水平，并根據(jù)療效分為完全應(yīng)答、部分應(yīng)答或不充分應(yīng)答。對(duì)于達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA下降至檢測(cè)水平以下）的患者，繼續(xù)應(yīng)用原藥物治療，可延長隨訪間隔時(shí)間至6個(gè)月1次。對(duì)于部分病毒學(xué)應(yīng)答（3log10拷貝/mlHBVDNA4log10拷貝/ml）的患者，應(yīng)根據(jù)初始治療藥物種類采取不同處理策略：如果使用耐藥變異發(fā)生率較高的藥物（如LAM），應(yīng)考慮加用另一種無交叉耐藥的藥物（如ADV或TDF），以防止耐藥變異和病毒反跳的出現(xiàn)；如果使用耐藥變異發(fā)生率較低的藥物（如ETV），應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，并持續(xù)48周以上；如果使用耐藥變異發(fā)生率較低但抗病毒作用亦較弱的藥物（如ADV），應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。如果在48周仍為部分病毒學(xué)應(yīng)答或變?yōu)椴怀浞植《緦W(xué)應(yīng)答，則應(yīng)改變治療方案，加用耐藥位點(diǎn)不重疊的NUC或IFN-/Peg-IFN。如果48周時(shí)為完全病毒學(xué)應(yīng)答，則可繼續(xù)原治療。對(duì)于應(yīng)答不充分（HBVDNA4log10拷貝/ml）的患者，應(yīng)該考慮換藥或加用與原藥物無交叉耐藥的藥物，每3個(gè)月1次持續(xù)監(jiān)測(cè)。超過48周后，可適當(dāng)延長監(jiān)測(cè)間期，如果血清HBVDNA降至檢測(cè)下限以下，監(jiān)測(cè)間期可延長至6個(gè)月。最初達(dá)到完全應(yīng)答后又轉(zhuǎn)為應(yīng)答不充分者，在任何時(shí)候均可采用加藥的策略。加藥后隨訪監(jiān)測(cè)的頻率為每3個(gè)月1次。（3）挽救聯(lián)合治療：大多數(shù)接受NUC治療的CHB患者難以通過短期治療實(shí)現(xiàn)持久應(yīng)答，而需要接受長期治療，這必將增加病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。隨著上市NUC種類的增加，HBV耐藥變異的復(fù)雜性也大大增加。對(duì)絕大多數(shù)NUC耐藥者，尤其是失代償期肝硬化患者，需及早進(jìn)行挽救治療。通常病毒學(xué)突破先于生物化學(xué)突破，在生物化學(xué)突破前進(jìn)行挽救治療可使患者免于發(fā)生肝炎突發(fā)、肝病惡化。為了降低多重耐藥變異株產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，加用無交叉耐藥的第二種藥物是治療的有效策略。其具體挽救治療方案推薦如下：LAM耐藥：加用ADV或TDF。ADV耐藥：如存在rtN236T變異，加用LAM、ETV或LdT，或換用特魯瓦達(dá)。如存在rtA181T/V變異，加ETV（TDF+ETV聯(lián)用的安全性尚不清楚）或改用特魯瓦達(dá)。LdT耐藥：加用ADV或TDF（該聯(lián)合治療的長期安全性不確定）。ETV耐藥：加用ADV或TDF（該聯(lián)合治療的安全性尚不確定）。TDF耐藥：目前尚無TDF耐藥的資料。推薦在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因型和表型耐藥變異檢測(cè)以確定其交叉耐藥特征。理論上可加用ETV、LdT、LAM或ETB（該聯(lián)合治療的安全性尚不確定）。1.3.2慢性乙型肝炎共感染者的聯(lián)合抗病毒治療 由于傳播途徑類似，中國普通人群的HBV感染流行率仍然高達(dá)7.18%，因此，HBV與丙型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺陷病毒（HIV）的共感染（coinfection）也十分常見。HBV/HCV、HBV/HIV共感染的患者，根據(jù)其疾病的具體特點(diǎn)，可采用不同的聯(lián)合抗病毒治療策略。（1）HBV/HCV共感染的治療：約10%20%的CHB患者存在HCV共感染。HBV與HCV共感染可增加患者重癥肝病、肝硬化、肝功能失代償與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率。共感染的兩種病毒之間存在相互作用，多表現(xiàn)為HCV感染對(duì)HBV的抑制作用。此類共感染者的治療，要綜合患者HBVDNA載量、HCVRNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案（表2）。共感染者如果僅進(jìn)行抗HCV治療，在有效抑制HCV后，可解除HCV對(duì)HBV的抑制作用，表現(xiàn)為HBV的活化或病情加重，在治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)此類患者HBVDNA載量以及HBV病毒學(xué)標(biāo)志物的變化。表2 HBV/HIV共感染的治療共感染者抗病毒治療原則（2）HBV/HIV共感染的治療：約6%13%的HIV感染者可有HBV共感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBVDNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，加重肝臟病變并增加患者肝臟疾病相關(guān)病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV治療方案的確立需要結(jié)合患者高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）治療情況。如患者需同時(shí)抗HBV與表2HBV/HCV共感染者抗病毒治療原則注：a應(yīng)避免IFN-與LdT的聯(lián)合治療方案HIV治療，則可在其HAART治療方案中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM的方案或特魯瓦達(dá)的治療方案；如患者HAART治療方案中僅包含LAM這一種抗HBV藥物，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者HBV耐藥情況并及時(shí)調(diào)整治療方案。如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇ADV、LdT與IFN-；由于LAM、TDF、ETV單藥治療有導(dǎo)致HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，故不建議采用LAM、TDF和ETV治療。2 抗感染保肝藥在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應(yīng)用抗感染保肝類藥物在我國慢性乙型肝炎治療中的應(yīng)用有著悠久歷史。在抗病毒藥物出現(xiàn)以前，其在慢性乙型肝炎治療中發(fā)揮了重要作用。目前，主要的抗感染保肝藥物有甘草酸類、水飛薊類、五味子制劑及其衍生物、化學(xué)合成的單體化合物雙環(huán)醇、細(xì)胞膜保護(hù)劑及抗氧化劑等。近年證據(jù)表明抗病毒治療聯(lián)合抗感染保肝藥可能為慢性乙型肝炎治療方向之一。2.1 雙環(huán)醇在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應(yīng)用 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，比較了雙環(huán)醇片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效與單用阿德福韋酯治療有無差異。該研究共選擇250例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分兩組接受治療（試驗(yàn)組125例，每日口服阿德福韋酯10mg，同時(shí)每日口服雙環(huán)醇片75mg；對(duì)照組125例，每日僅給予口服阿德福韋酯10mg），兩組均連續(xù)用藥48周。觀察治療前后血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平、HBV病毒學(xué)標(biāo)志物及肝組織學(xué)方面的改變。結(jié)果顯示治療48周后，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的HBVDNA低于檢出下限的比率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為34.4% vs 31.7%、29.5% vs 25.8%和20.5% vs 18.3%（試驗(yàn)組vs對(duì)照組），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）；血清ALT、AST均顯著下降，其下降幅度分別為（123.125.6）U/L vs （100.130.6）U/L、（95.523.6）U/L vs （85.027.5）U/L（試驗(yàn)組vs對(duì)照組），且試驗(yàn)組更為顯著（P0.01）；血清ALT和AST復(fù)常率分別為78.7% vs 60%和68.7% vs 54.2%（試驗(yàn)組vs對(duì)照組，P0.01）。治療結(jié)束后，兩組患者炎癥壞死評(píng)分均明顯下降，其下降幅度分別為（3.82.9） vs （2.42.3）（試驗(yàn)組vs對(duì)照組），且試驗(yàn)組更為顯著（P0.05）。兩組均未發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良事件。因而，可以認(rèn)為阿德福韋酯與雙環(huán)醇聯(lián)合應(yīng)用治療慢性乙型肝炎在改善肝功能及肝組織學(xué)方面療效優(yōu)于單用阿德福韋酯，且不影響抗病毒治療效果、安全性良好?；谝陨涎芯?，專家建議雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎不僅可以抑制HBV復(fù)制，而且能夠改善肝功能及肝臟組織學(xué)評(píng)分。但對(duì)于上述兩種藥物聯(lián)合治療的適應(yīng)證、療程、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、長期隨訪結(jié)果等尚需進(jìn)一步明確。2.2 其他保肝抗炎類藥物在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應(yīng)用 國內(nèi)學(xué)者通過薈萃分析評(píng)價(jià)甘草酸類藥物對(duì)慢性乙型肝炎的療效，結(jié)果顯示甘草酸類藥物治療慢性乙型肝炎具有改善癥狀和體征、促進(jìn)肝功能恢復(fù)的效果；但由于所納入試驗(yàn)的方法學(xué)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)普遍較低，上述結(jié)果尚需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法學(xué)質(zhì)量較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。目前已發(fā)表的數(shù)項(xiàng)用以評(píng)價(jià)水飛薊類藥物聯(lián)合干擾素治療乙型肝炎療效的單中心、小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，聯(lián)合治療組的肝功能恢復(fù)顯著優(yōu)于單用干擾素治療組。其他保肝抗感染藥物在慢性乙型肝炎治療中的應(yīng)用價(jià)值，目前尚未檢索到已發(fā)表的相關(guān)論著，還需要設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。3 免疫調(diào)節(jié)劑在慢性乙型肝炎治療中的應(yīng)用HBV感染的最終控制需要免疫系統(tǒng)來發(fā)揮作用，但現(xiàn)有抗病毒藥物尚不能充分有效地重建機(jī)體的抗HBV免疫。臨床上在抗病毒藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合IFN-、胸腺素-1（thymosin-1，T-1）、胸腺五肽或白細(xì)胞介素制劑等免疫調(diào)節(jié)劑，通過免疫調(diào)節(jié)作用來增加抗病毒療效。3.1 IFN-在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應(yīng)用 單獨(dú)應(yīng)用普通IFN-治療CHB的有效率仍然較低：薈萃分析表明，HBeAg（+）CHB患者經(jīng)普通IFN-治療46個(gè)月后，HBVDNA低于檢測(cè)下限的比率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為37%、33%和7.8%；國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg（+）CHB患者（其中87%為亞裔）經(jīng)Peg-IFN-2a治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%。IFN-聯(lián)合NUC對(duì)于提高HBVDNA低于檢測(cè)下限的比率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、降低NUC耐藥變異發(fā)生率有一定效果，并在多項(xiàng)IFN聯(lián)合NUC治療CHB臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。但現(xiàn)有數(shù)據(jù)均非來自設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），故尚需進(jìn)一步研究以明確其臨床意義。3.1.1 IFN-聯(lián)合NUC治療人群的選擇 IFN-單藥治療應(yīng)答不佳患者需考慮加用NUC聯(lián)合治療。有多項(xiàng)研究表明HBeAg、HBsAg、HBVDNA在治療早期的定量檢測(cè)結(jié)果或較治療基線的下降幅度可用來預(yù)測(cè)IFN-的長期療效。因此，可根據(jù)治療24周時(shí)的HBeAg、HBsAg和HBVDNA水平，當(dāng)IFN-單藥治療無應(yīng)答或應(yīng)答不佳時(shí)，可以考慮聯(lián)合其他NUC治療：（1）HBeAg（+）CHB患者經(jīng)IFN-治療24周時(shí)，如HBVDNA5log10拷貝/ml，且HBeAg效價(jià)100PEIU/ml或HBsAg定量20000IU/ml，建議聯(lián)合NUC治療。（2）HBeAg（-）患者經(jīng)IFN-治療24周時(shí)，如HBVDNA5log10拷貝/ml，且HBsAg定量下降1log10IU/ml，建議聯(lián)合NUC治療。經(jīng)上述聯(lián)合治療24周后，再根據(jù)患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的動(dòng)態(tài)變化情況，決定下一步治療策略。同樣，核苷（酸）類似物單藥治療應(yīng)答不佳的CHB患者可考慮加用IFN-聯(lián)合治療，能夠提高NUC單藥治療應(yīng)答不佳患者的抗病毒療效和降低耐藥變異發(fā)生率。聯(lián)合治療24周后，根據(jù)患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的動(dòng)態(tài)變化情況，決定下一步治療策略。如果HBVDNA下降至檢測(cè)水平以下且出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg消失，可以考慮停用NUC繼續(xù)IFN-治療至72周；如果HBVDNA下降至檢測(cè)水平以下，但HBeAg和（或）HBsAg水平下降不明顯，可考慮停用IFN-，繼續(xù)NUC長期治療。3.1.2 IFN-聯(lián)合NUC的治療方案（I）IFN-聯(lián)合拉米夫定治療CHB：Peg-IFN-2b單藥治療4周后再聯(lián)合LAM治療HBeAg（+）CHB患者52周，停藥后隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為36%。提示IFN-聯(lián)合NUC治療CHB的療效有所提高。應(yīng)用LAM3個(gè)月后聯(lián)合應(yīng)用Peg-IFN-2b9個(gè)月（兩藥合用3個(gè)月后停用拉米夫定）治療HBeAg陰性的CHB患者，治療結(jié)束時(shí)72.2%的患者血清ALT復(fù)常，無患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破。LAM單藥治療組25%患者血清ALT復(fù)常，25%患者出現(xiàn)病毒性突破。應(yīng)用Peg-IFN-2a和LAM聯(lián)合治療HBeAg陽性的CHB患者，治療48周時(shí)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為8%，延長療程至96周時(shí)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)30%。研究表明，814例HBeAg陽性的CHB患者分別應(yīng)用Peg-IFN-2a+安慰劑、Peg-IFN-2a+LAM、LAM治療48周，隨訪24周時(shí)，Peg-IFN-2a+安慰劑、Peg-IFN-2a+LAM組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（分別為32%和27%）均高于LAM治療組（19%），HBVDNA104拷貝/ml的比率（分別為32%和34%）均高于LAM組（22%），Peg-IFN-2a+安慰劑和Peg-IFN-2a+LAM組共有6例患者發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而LAM組為0。治療48周時(shí)LAM組中27%的患者檢測(cè)到Y(jié)MDD變異，Peg-IFN-2a+LAM組4%患者檢測(cè)到Y(jié)MDD變異，低于LAM組。（2）IFN-聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB：研究顯示普通IFN-2b5MU和ADV聯(lián)合治療HBeAg（+）CHB患者48周后，聯(lián)合治療組與IFN-2b單藥治療組的HBVDNA低于檢測(cè)下限的比率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為86%和50%、50%和36%、14%和0%。應(yīng)用Peg-IFN-2b聯(lián)合ADV治療CHB可以明顯降低血清HBVDNA水平及血清HBsAg的滴度，治療前后肝活檢的結(jié)果顯示肝內(nèi)cccDNA的水平也明顯下降。應(yīng)用Peg-IFN-2a、Peg-IFN-2a+ADV、ADV治療120例HBeAg陽性的中國患者，結(jié)果顯示治療48周時(shí)Peg-IFN-2a組和聯(lián)合治療組HBeAg消失率分別為44.7%和54.3%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.7%和51.4%，顯著高于ADV組的22.5%和17.5%，聯(lián)合治療組HBVDNA下降大于3log10的比率（80%）顯著高于Peg-IFN-2a組（44.7%）和ADV組（52.5%）。研究表明應(yīng)用Peg-IFN-2a和ADV聯(lián)合治療CHB患者，48周時(shí)HBsAg消失率為17%，隨訪至96周時(shí)HBsAg消失率為22%。應(yīng)用Peg-IFN-2a和ADV聯(lián)合治療HBeAg陽性的CHB患者，治療48周時(shí)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為4%，延長療程至96周時(shí)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)24%，均優(yōu)于單藥治療。（3）IFN-聯(lián)合替比夫定治療CHB：必須指出的是，Peg-IFN聯(lián)合LdT可增加CHB患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)避免兩藥聯(lián)合應(yīng)用。（4）IFN-聯(lián)合恩替卡韋治療CHB：目前國內(nèi)外尚無設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腎FN-聯(lián)合ETV治療CHB的隨機(jī)、對(duì)照研究報(bào)道。但鑒于IFN-與ETV抗HBV機(jī)制上存在互補(bǔ)，且IFN-與LAM或ADV聯(lián)合治療已初步顯示其優(yōu)越性，專家建議對(duì)應(yīng)用ETV治療的CHB患者，可考慮嘗試聯(lián)合IFN-治療以提高療效。進(jìn)一步研究需設(shè)計(jì)大樣本、多中心