慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識.doc

慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識2012-11-06 17:18 來源：中國肝臟病雜志（電子版） 作者：慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家委員會 2011年5月，中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）、中國肝臟病雜志（電子版）、Infection International（Electronic Edition）編輯部組織國內部分專家討論并形成了慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療專家共識，推動和規(guī)范了慢性乙型肝炎（CHB）的聯(lián)合抗病毒治療策略。隨著CHB聯(lián)合治療臨床證據(jù)的不斷增加，聯(lián)合治療的概念由抗病毒藥物間的聯(lián)合逐步擴展到抗病毒藥物與抗感染保肝藥、抗病毒藥物與免疫調節(jié)藥物間的聯(lián)合?；诖耍庉嫴吭俅谓M織專家對相關證據(jù)進行整理分析，形成了慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識。應該看到，雖然本共識的制定是按照循證醫(yī)學原則，但大量聯(lián)合治療的臨床研究尚在進行中，本共識目前尚不能完全回答CHB聯(lián)合治療中所能遇到的問題。隨著CHB聯(lián)合治療臨床實踐的不斷進展和證據(jù)的不斷累積，專家委員會將對本共識進行適時的修訂。1 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療1.1 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的必要性 干擾素（IFN-）、核苷（酸）類似物（NUC）抗病毒單藥治療是目前CHB的主要治療策略，且經(jīng)抗病毒治療后CHB患者的遠期預后獲得了顯著改善。但單藥治療應答率較低（表1），多數(shù)患者需長期用藥，停藥后維持應答率較低，長期治療耐藥變異率較高，限制了CHB患者單藥治療的臨床應用。在抗病毒單藥治療基礎上，為進一步優(yōu)化CHB抗病毒治療應答，不同作用機制、耐藥位點不重疊的NUC藥物之間、NUC藥物與IFN-間的聯(lián)合抗病毒治療是重要的發(fā)展方向。前者主要是基于兩種治療機制不同的藥物聯(lián)合使用可能提高抗病毒治療的療效，后者主要是利用耐藥位點不重疊的NUC之間協(xié)同治療不同的病毒群。1.2慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的概念及類型 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療即應用兩種或兩種以上的藥物進行CHB抗病毒治療的策略。國內外已經(jīng)上市的常規(guī)IFN-、Peg-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他濱（ETB）及其與TDF的合劑特魯瓦達（truvada）等中的任何兩種或兩種以上藥物同時或先后應用，都屬于聯(lián)合抗病毒治療的范疇。根據(jù)目前有限的臨床證據(jù)，聯(lián)合抗病毒治療主要包括3種類型：初始聯(lián)合（denovo combination therapy）、優(yōu)化聯(lián)合（optimized combination therapy）和挽救治療聯(lián)合（rescue combination therapy）（圖1）表1 CHB患者單藥抗病毒治療的應答情況圖1 慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療的類型1.3慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療方案1.3.1 慢性乙型肝炎的NUC聯(lián)合抗病毒治療（1）NUC初始聯(lián)合治療：目前，多數(shù)專家認為并非所有的CHB患者都應采取初始聯(lián)合治療的策略，但根據(jù)患者疾病進展程度和臨床特點，對基線HBVDNA較高的患者、失代償期肝硬化患者、HBV/HCV或HBV/HIV共感染者采用初始聯(lián)合抗病毒治療的策略，己積累了豐富的循證醫(yī)學證據(jù)。適應證：對于基線HBVDNA較高的患者（8log10拷貝/ml）、失代償期肝硬化患者，可推薦初始聯(lián)合抗病毒治療的策略或選擇抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的NUC單藥治療。多項研究表明，高病毒載量的CHB患者應用LdT或LAM等單藥治療時HBVDNA低于檢測下限的比率較低且耐藥變異發(fā)生率較高；而初始聯(lián)合抗病毒治療可提高療效、降低耐藥率?；€HBVDNA較高的患者應推薦初始聯(lián)合治療或強效抗病毒藥物（ETV或TDF）單藥治療。己進展為失代償期肝硬化的患者，需長期應用NUC抗病毒治療，為降低耐藥風險，推薦ETV、TDF單藥治療或無交叉耐藥的NUC聯(lián)合治療策略。藥物選擇：不同NUC藥物的聯(lián)合抗病毒治療，主要原則是選擇耐藥位點不重疊的藥物進行聯(lián)合治療。一項LdT、LAM及兩者聯(lián)合治療的期臨床研究表明，上述兩種藥物聯(lián)合無助于提高HBVDNA抑制水平、HBeAg轉換（或消失）率及降低HBV反跳發(fā)生率，因此不建議應用存在交叉耐藥的NUC進行聯(lián)合治療。根據(jù)這一原則，對于NUC之間的初始聯(lián)合治療方案推薦以下藥物組合：LAM+ADV或LdT+ADV。一項隨機研究比較了ETV單藥治療與ETV聯(lián)合TDF治療HBeAg（+）或HBeAg（-）CHB初治患者的療效和安全性，結果顯示第96周時，兩組初治患者抗病毒療效無顯著差異，ETV+TDF聯(lián)合治療與ETV單藥治療療效無顯著差異，但基線病毒載量108IU/ml（1IU/ml5.26拷貝/ml，CobasAmplicor）的HBeAg（+）患者聯(lián)合治療效果更佳。（2）優(yōu)化聯(lián)合治療：多項研究表明，CHB治療路線圖策略在提高NUC單藥治療應答不佳患者的抗病毒療效和降低耐藥變異發(fā)生率方面具有一定作用。核苷（酸）類似物單藥治療應答不佳患者應考慮聯(lián)合治療。應用NUC單藥治療的患者應在治療12周時進行評估，與基線水平相比血清HBVDNA下降小于2log10拷貝/ml時確定為原發(fā)性治療失敗，應改變治療方案，加用無交叉耐藥或改用效力更強的藥物。治療24周時再次檢測血清HBVDNA水平，并根據(jù)療效分為完全應答、部分應答或不充分應答。對于達到完全病毒學應答（HBVDNA下降至檢測水平以下）的患者，繼續(xù)應用原藥物治療，可延長隨訪間隔時間至6個月1次。對于部分病毒學應答（3log10拷貝/mlHBVDNA4log10拷貝/ml）的患者，應根據(jù)初始治療藥物種類采取不同處理策略：如果使用耐藥變異發(fā)生率較高的藥物（如LAM），應考慮加用另一種無交叉耐藥的藥物（如ADV或TDF），以防止耐藥變異和病毒反跳的出現(xiàn)；如果使用耐藥變異發(fā)生率較低的藥物（如ETV），應每3個月監(jiān)測1次，并持續(xù)48周以上；如果使用耐藥變異發(fā)生率較低但抗病毒作用亦較弱的藥物（如ADV），應每3個月監(jiān)測1次。如果在48周仍為部分病毒學應答或變?yōu)椴怀浞植《緦W應答，則應改變治療方案，加用耐藥位點不重疊的NUC或IFN-/Peg-IFN。如果48周時為完全病毒學應答，則可繼續(xù)原治療。對于應答不充分（HBVDNA4log10拷貝/ml）的患者，應該考慮換藥或加用與原藥物無交叉耐藥的藥物，每3個月1次持續(xù)監(jiān)測。超過48周后，可適當延長監(jiān)測間期，如果血清HBVDNA降至檢測下限以下，監(jiān)測間期可延長至6個月。最初達到完全應答后又轉為應答不充分者，在任何時候均可采用加藥的策略。加藥后隨訪監(jiān)測的頻率為每3個月1次。（3）挽救聯(lián)合治療：大多數(shù)接受NUC治療的CHB患者難以通過短期治療實現(xiàn)持久應答，而需要接受長期治療，這必將增加病毒耐藥的風險。隨著上市NUC種類的增加，HBV耐藥變異的復雜性也大大增加。對絕大多數(shù)NUC耐藥者，尤其是失代償期肝硬化患者，需及早進行挽救治療。通常病毒學突破先于生物化學突破，在生物化學突破前進行挽救治療可使患者免于發(fā)生肝炎突發(fā)、肝病惡化。為了降低多重耐藥變異株產(chǎn)生的風險，加用無交叉耐藥的第二種藥物是治療的有效策略。其具體挽救治療方案推薦如下：LAM耐藥：加用ADV或TDF。ADV耐藥：如存在rtN236T變異，加用LAM、ETV或LdT，或換用特魯瓦達。如存在rtA181T/V變異，加ETV（TDF+ETV聯(lián)用的安全性尚不清楚）或改用特魯瓦達。LdT耐藥：加用ADV或TDF（該聯(lián)合治療的長期安全性不確定）。ETV耐藥：加用ADV或TDF（該聯(lián)合治療的安全性尚不確定）。TDF耐藥：目前尚無TDF耐藥的資料。推薦在專業(yè)實驗室進行基因型和表型耐藥變異檢測以確定其交叉耐藥特征。理論上可加用ETV、LdT、LAM或ETB（該聯(lián)合治療的安全性尚不確定）。1.3.2慢性乙型肝炎共感染者的聯(lián)合抗病毒治療 由于傳播途徑類似，中國普通人群的HBV感染流行率仍然高達7.18%，因此，HBV與丙型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺陷病毒（HIV）的共感染（coinfection）也十分常見。HBV/HCV、HBV/HIV共感染的患者，根據(jù)其疾病的具體特點，可采用不同的聯(lián)合抗病毒治療策略。（1）HBV/HCV共感染的治療：約10%20%的CHB患者存在HCV共感染。HBV與HCV共感染可增加患者重癥肝病、肝硬化、肝功能失代償與肝細胞癌的發(fā)生率。共感染的兩種病毒之間存在相互作用，多表現(xiàn)為HCV感染對HBV的抑制作用。此類共感染者的治療，要綜合患者HBVDNA載量、HCVRNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案（表2）。共感染者如果僅進行抗HCV治療，在有效抑制HCV后，可解除HCV對HBV的抑制作用，表現(xiàn)為HBV的活化或病情加重，在治療中應監(jiān)測此類患者HBVDNA載量以及HBV病毒學標志物的變化。表2 HBV/HIV共感染的治療共感染者抗病毒治療原則（2）HBV/HIV共感染的治療：約6%13%的HIV感染者可有HBV共感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBVDNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學轉換率，加重肝臟病變并增加患者肝臟疾病相關病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV治療方案的確立需要結合患者高效抗逆轉錄病毒療法（HAART）治療情況。如患者需同時抗HBV與表2HBV/HCV共感染者抗病毒治療原則注：a應避免IFN-與LdT的聯(lián)合治療方案HIV治療，則可在其HAART治療方案中兼顧抗HBV藥物，可選擇TDF聯(lián)合LAM的方案或特魯瓦達的治療方案；如患者HAART治療方案中僅包含LAM這一種抗HBV藥物，應注意監(jiān)測患者HBV耐藥情況并及時調整治療方案。如患者暫時不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇ADV、LdT與IFN-；由于LAM、TDF、ETV單藥治療有導致HIV耐藥的風險，故不建議采用LAM、TDF和ETV治療。2 抗感染保肝藥在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應用抗感染保肝類藥物在我國慢性乙型肝炎治療中的應用有著悠久歷史。在抗病毒藥物出現(xiàn)以前，其在慢性乙型肝炎治療中發(fā)揮了重要作用。目前，主要的抗感染保肝藥物有甘草酸類、水飛薊類、五味子制劑及其衍生物、化學合成的單體化合物雙環(huán)醇、細胞膜保護劑及抗氧化劑等。近年證據(jù)表明抗病毒治療聯(lián)合抗感染保肝藥可能為慢性乙型肝炎治療方向之一。2.1 雙環(huán)醇在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應用 一項多中心、隨機、對照臨床試驗，比較了雙環(huán)醇片聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效與單用阿德福韋酯治療有無差異。該研究共選擇250例慢性乙型肝炎患者隨機分兩組接受治療（試驗組125例，每日口服阿德福韋酯10mg，同時每日口服雙環(huán)醇片75mg；對照組125例，每日僅給予口服阿德福韋酯10mg），兩組均連續(xù)用藥48周。觀察治療前后血清氨基轉移酶水平、HBV病毒學標志物及肝組織學方面的改變。結果顯示治療48周后，試驗組和對照組患者的HBVDNA低于檢出下限的比率、HBeAg陰轉率和HBeAg血清學轉換率分別為34.4% vs 31.7%、29.5% vs 25.8%和20.5% vs 18.3%（試驗組vs對照組），差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）；血清ALT、AST均顯著下降，其下降幅度分別為（123.125.6）U/L vs （100.130.6）U/L、（95.523.6）U/L vs （85.027.5）U/L（試驗組vs對照組），且試驗組更為顯著（P0.01）；血清ALT和AST復常率分別為78.7% vs 60%和68.7% vs 54.2%（試驗組vs對照組，P0.01）。治療結束后，兩組患者炎癥壞死評分均明顯下降，其下降幅度分別為（3.82.9） vs （2.42.3）（試驗組vs對照組），且試驗組更為顯著（P0.05）。兩組均未發(fā)生與研究藥物相關的不良事件。因而，可以認為阿德福韋酯與雙環(huán)醇聯(lián)合應用治療慢性乙型肝炎在改善肝功能及肝組織學方面療效優(yōu)于單用阿德福韋酯，且不影響抗病毒治療效果、安全性良好。基于以上研究，專家建議雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎不僅可以抑制HBV復制，而且能夠改善肝功能及肝臟組織學評分。但對于上述兩種藥物聯(lián)合治療的適應證、療程、療效評價指標、長期隨訪結果等尚需進一步明確。2.2 其他保肝抗炎類藥物在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應用 國內學者通過薈萃分析評價甘草酸類藥物對慢性乙型肝炎的療效，結果顯示甘草酸類藥物治療慢性乙型肝炎具有改善癥狀和體征、促進肝功能恢復的效果；但由于所納入試驗的方法學循證醫(yī)學證據(jù)等級普遍較低，上述結果尚需要設計嚴謹、方法學質量較高的隨機對照試驗進一步驗證。目前已發(fā)表的數(shù)項用以評價水飛薊類藥物聯(lián)合干擾素治療乙型肝炎療效的單中心、小樣本隨機對照試驗結果提示，聯(lián)合治療組的肝功能恢復顯著優(yōu)于單用干擾素治療組。其他保肝抗感染藥物在慢性乙型肝炎治療中的應用價值，目前尚未檢索到已發(fā)表的相關論著，還需要設計良好的臨床試驗進一步明確。3 免疫調節(jié)劑在慢性乙型肝炎治療中的應用HBV感染的最終控制需要免疫系統(tǒng)來發(fā)揮作用，但現(xiàn)有抗病毒藥物尚不能充分有效地重建機體的抗HBV免疫。臨床上在抗病毒藥物的基礎上聯(lián)合IFN-、胸腺素-1（thymosin-1，T-1）、胸腺五肽或白細胞介素制劑等免疫調節(jié)劑，通過免疫調節(jié)作用來增加抗病毒療效。3.1 IFN-在慢性乙型肝炎聯(lián)合治療中的應用 單獨應用普通IFN-治療CHB的有效率仍然較低：薈萃分析表明，HBeAg（+）CHB患者經(jīng)普通IFN-治療46個月后，HBVDNA低于檢測下限的比率、HBeAg轉陰率和HBsAg轉陰率分別為37%、33%和7.8%；國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg（+）CHB患者（其中87%為亞裔）經(jīng)Peg-IFN-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%。IFN-聯(lián)合NUC對于提高HBVDNA低于檢測下限的比率和HBeAg血清學轉換率、降低NUC耐藥變異發(fā)生率有一定效果，并在多項IFN聯(lián)合NUC治療CHB臨床試驗中得到證實。但現(xiàn)有數(shù)據(jù)均非來自設計良好的隨機對照研究（RCT），故尚需進一步研究以明確其臨床意義。3.1.1 IFN-聯(lián)合NUC治療人群的選擇 IFN-單藥治療應答不佳患者需考慮加用NUC聯(lián)合治療。有多項研究表明HBeAg、HBsAg、HBVDNA在治療早期的定量檢測結果或較治療基線的下降幅度可用來預測IFN-的長期療效。因此，可根據(jù)治療24周時的HBeAg、HBsAg和HBVDNA水平，當IFN-單藥治療無應答或應答不佳時，可以考慮聯(lián)合其他NUC治療：（1）HBeAg（+）CHB患者經(jīng)IFN-治療24周時，如HBVDNA5log10拷貝/ml，且HBeAg效價100PEIU/ml或HBsAg定量20000IU/ml，建議聯(lián)合NUC治療。（2）HBeAg（-）患者經(jīng)IFN-治療24周時，如HBVDNA5log10拷貝/ml，且HBsAg定量下降1log10IU/ml，建議聯(lián)合NUC治療。經(jīng)上述聯(lián)合治療24周后，再根據(jù)患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的動態(tài)變化情況，決定下一步治療策略。同樣，核苷（酸）類似物單藥治療應答不佳的CHB患者可考慮加用IFN-聯(lián)合治療，能夠提高NUC單藥治療應答不佳患者的抗病毒療效和降低耐藥變異發(fā)生率。聯(lián)合治療24周后，根據(jù)患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的動態(tài)變化情況，決定下一步治療策略。如果HBVDNA下降至檢測水平以下且出現(xiàn)HBeAg血清學轉換或HBsAg消失，可以考慮停用NUC繼續(xù)IFN-治療至72周；如果HBVDNA下降至檢測水平以下，但HBeAg和（或）HBsAg水平下降不明顯，可考慮停用IFN-，繼續(xù)NUC長期治療。3.1.2 IFN-聯(lián)合NUC的治療方案（I）IFN-聯(lián)合拉米夫定治療CHB：Peg-IFN-2b單藥治療4周后再聯(lián)合LAM治療HBeAg（+）CHB患者52周，停藥后隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為36%。提示IFN-聯(lián)合NUC治療CHB的療效有所提高。應用LAM3個月后聯(lián)合應用Peg-IFN-2b9個月（兩藥合用3個月后停用拉米夫定）治療HBeAg陰性的CHB患者，治療結束時72.2%的患者血清ALT復常，無患者出現(xiàn)病毒學突破。LAM單藥治療組25%患者血清ALT復常，25%患者出現(xiàn)病毒性突破。應用Peg-IFN-2a和LAM聯(lián)合治療HBeAg陽性的CHB患者，治療48周時HBsAg血清學轉換率為8%，延長療程至96周時HBsAg血清學轉換率達30%。研究表明，814例HBeAg陽性的CHB患者分別應用Peg-IFN-2a+安慰劑、Peg-IFN-2a+LAM、LAM治療48周，隨訪24周時，Peg-IFN-2a+安慰劑、Peg-IFN-2a+LAM組的HBeAg血清學轉換率（分別為32%和27%）均高于LAM治療組（19%），HBVDNA104拷貝/ml的比率（分別為32%和34%）均高于LAM組（22%），Peg-IFN-2a+安慰劑和Peg-IFN-2a+LAM組共有6例患者發(fā)生HBsAg血清學轉換，而LAM組為0。治療48周時LAM組中27%的患者檢測到YMDD變異，Peg-IFN-2a+LAM組4%患者檢測到YMDD變異，低于LAM組。（2）IFN-聯(lián)合阿德福韋酯治療CHB：研究顯示普通IFN-2b5MU和ADV聯(lián)合治療HBeAg（+）CHB患者48周后，聯(lián)合治療組與IFN-2b單藥治療組的HBVDNA低于檢測下限的比率、HBeAg血清學轉換率及HBsAg血清學轉換率分別為86%和50%、50%和36%、14%和0%。應用Peg-IFN-2b聯(lián)合ADV治療CHB可以明顯降低血清HBVDNA水平及血清HBsAg的滴度，治療前后肝活檢的結果顯示肝內cccDNA的水平也明顯下降。應用Peg-IFN-2a、Peg-IFN-2a+ADV、ADV治療120例HBeAg陽性的中國患者，結果顯示治療48周時Peg-IFN-2a組和聯(lián)合治療組HBeAg消失率分別為44.7%和54.3%，HBeAg血清學轉換率為44.7%和51.4%，顯著高于ADV組的22.5%和17.5%，聯(lián)合治療組HBVDNA下降大于3log10的比率（80%）顯著高于Peg-IFN-2a組（44.7%）和ADV組（52.5%）。研究表明應用Peg-IFN-2a和ADV聯(lián)合治療CHB患者，48周時HBsAg消失率為17%，隨訪至96周時HBsAg消失率為22%。應用Peg-IFN-2a和ADV聯(lián)合治療HBeAg陽性的CHB患者，治療48周時HBsAg血清學轉換率為4%，延長療程至96周時HBsAg血清學轉換率達24%，均優(yōu)于單藥治療。（3）IFN-聯(lián)合替比夫定治療CHB：必須指出的是，Peg-IFN聯(lián)合LdT可增加CHB患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)病風險，因此應避免兩藥聯(lián)合應用。（4）IFN-聯(lián)合恩替卡韋治療CHB：目前國內外尚無設計嚴謹?shù)腎FN-聯(lián)合ETV治療CHB的隨機、對照研究報道。但鑒于IFN-與ETV抗HBV機制上存在互補，且IFN-與LAM或ADV聯(lián)合治療已初步顯示其優(yōu)越性，專家建議對應用ETV治療的CHB患者，可考慮嘗試聯(lián)合IFN-治療以提高療效。進一步研究需設計大樣本、多中心