新法規(guī)下皮膚外用藥物臨床試驗(yàn)要求的相關(guān)考慮.doc

發(fā)布日期20091202欄目化藥藥物評價(jià)綜合評價(jià)標(biāo)題新法規(guī)下皮膚外用藥物臨床試驗(yàn)要求的相關(guān)考慮作者謝松梅 楊志敏 呂東 馬磊 孫濤 楊進(jìn)波 趙德恒 趙明 邵穎部門審評三部正文內(nèi)容 與2005版藥品注冊管理辦法相比，2007版法規(guī)中關(guān)于注冊分類6的化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)要求刪除了“注射劑等其它非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免予進(jìn)行臨床試驗(yàn)”，而關(guān)于“口服固體制劑”和“需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的”品種的臨床要求則保持不變。 在以前的法規(guī)體系下，皮膚外用制劑在所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的前提下，多免予臨床試驗(yàn)而直接批準(zhǔn)生產(chǎn)。目前，由于新版法規(guī)下注冊分類6化藥的臨床試驗(yàn)要求存在上述變化，使皮膚外用制劑仿制注冊的臨床試驗(yàn)要求成為眾多申報(bào)該類品種的申請人關(guān)注的焦點(diǎn)。本文參考國外同類品種仿制研發(fā)及審評的現(xiàn)狀、相關(guān)研究進(jìn)展，結(jié)合我國國情和管理的考慮，談?wù)勀壳皩υ擃愃幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)要求相關(guān)考慮，以期幫助國內(nèi)相關(guān)品種研發(fā)者更好地把握相關(guān)技術(shù)要點(diǎn)。一、美國FDA批準(zhǔn)的皮膚外用仿制藥臨床試驗(yàn)情況 查詢美國FDA發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則、美國已上市皮膚外用仿制藥上市前研究信息以及相關(guān)參考文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA認(rèn)可的皮膚外用藥物仿制注冊的生物等效性研究大致有三類： （1）生物等效性試驗(yàn)的豁免：對于皮膚外用溶液劑，由于藥物的活性成份可從劑型中完全釋出，并且溶液中不含任何對藥物活性成份吸收有影響的輔料時(shí)，則可以豁免臨床試驗(yàn)1。 （2）體內(nèi)藥效法：此類方法的前提是藥物產(chǎn)生的效果對用藥劑量的變化有足夠的靈敏度以檢測出兩種藥品的不同之處。研究顯示，皮質(zhì)類固醇激素在應(yīng)用部位可引起皮膚褪色并且這個反應(yīng)已被證實(shí)與臨床有效性相關(guān)2，隨后，F(xiàn)DA在1995年的指導(dǎo)原則3中提出，皮質(zhì)類固醇激素外用制劑可采用皮膚褪色試驗(yàn)（skin blanching study）來進(jìn)行試驗(yàn)制劑與參比制劑的比較。 （3）臨床試驗(yàn)法：除上述兩種情況，對于大多數(shù)皮膚外用制劑，其生物等效性研究需要通過臨床終點(diǎn)來評價(jià)，即需進(jìn)行臨床等效性試驗(yàn)。 查詢FDA批準(zhǔn)的皮膚外用仿制藥所進(jìn)行的臨床等效性試驗(yàn)評價(jià)信息4,5,6發(fā)現(xiàn)，這些試驗(yàn)均采用受試制劑、參比制劑及參照品（安慰劑）進(jìn)行三組平行對照設(shè)計(jì)，且多以治愈率的差異作為臨床終點(diǎn)，如治愈率的差異的90置信區(qū)間落入-2020之間，則認(rèn)為受試制劑與參比制劑等效。但這類試驗(yàn)采用病例數(shù)較大，通常在450800例之間，從試驗(yàn)結(jié)果90置信區(qū)間范圍多較接近非等效性界限的情況分析，該類試驗(yàn)的失敗率常常較高。二、皮膚外用仿制藥生物等效性評價(jià)方法進(jìn)展 目前，國外大多數(shù)皮膚局部外用藥物的生物利用度和生物等效性還必須通過傳統(tǒng)的、花費(fèi)較大、耗時(shí)且相對不靈敏的臨床試驗(yàn)來進(jìn)行評價(jià)，因此，F(xiàn)DA正在尋找可供選擇的方法學(xué)，以試圖減輕那些具有價(jià)格競爭力的有用產(chǎn)品的商業(yè)化過程的負(fù)擔(dān)。 1998年，F(xiàn)DA工作組曾提出了皮膚藥代動力學(xué)（DPK）方法7，該方法類似于系統(tǒng)給藥的濃度時(shí)間曲線的應(yīng)用，擬作為確定局部皮膚產(chǎn)品生物等效性的研究方法以替代臨床試驗(yàn)。然而，在過去十多年里， DPK方法一直是科學(xué)界激烈討論的課題。大家都關(guān)注該方法用于評價(jià)體內(nèi)局部生物利用度/生物等效性的適宜性和重現(xiàn)性。經(jīng)過后續(xù)對該方法學(xué)的研究、驗(yàn)證以及不斷的爭論之后，由于：（1）角質(zhì)層中藥物濃度與臨床有效性之間缺乏相關(guān)性；（2）發(fā)現(xiàn)DPK結(jié)果在試驗(yàn)室與試驗(yàn)室之間存在差異（后一問題近來認(rèn)為是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化程序所致）等原因，F(xiàn)DA于2002年5月，撤消了此項(xiàng)關(guān)于“用于角質(zhì)層中藥物濃度測定的藥代動力學(xué)”的指導(dǎo)原則草案。 此外，諸多研究者8正致力于探索其它可行的局部藥代方法，尤其是微滲析方法，以期替代臨床試驗(yàn)來評價(jià)皮膚局部的生物等效性。但這些方法必須是經(jīng)過驗(yàn)證且有效才可用來測量局部藥物生物利用度，因此，由于存在一些未能解決的問題8，這些方法仍在進(jìn)一步的研究完善中。三、國內(nèi)目前相關(guān)技術(shù)要求的考慮 結(jié)合上述國外同類品種仿制研發(fā)現(xiàn)狀及相關(guān)問題的分析，經(jīng)討論研究，對目前新法規(guī)下皮膚外用制劑的仿制注冊申請中的臨床試驗(yàn)要求的相關(guān)考慮初步要求如下： 1.采用何種局部藥代動力學(xué)方法對皮膚外用藥物進(jìn)行生物等效性評價(jià)是科學(xué)界近十年來一致激烈爭論的問題。目前，F(xiàn)DA也在努力探索適宜的方法以替代目前該類藥物所采用臨床等效性試驗(yàn)?？紤]到：（1）我國既往對于皮膚外用仿制藥一直以藥學(xué)質(zhì)量控制以及動物皮膚局部安全性評價(jià)的方法來支持此類藥物仿制的上市申請，同時(shí)，從已上市該類品種的的回顧性分析可知，采用該評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)而獲得上市許可的產(chǎn)品，其臨床使用的安全有效性情況尚可；（2）采用臨床等效性試驗(yàn)評估生物等效性的方法存在相對不靈敏的缺點(diǎn)，而作為對其安全、有效、質(zhì)量控制已有較多信息的仿制藥來說，采用該方法還存在耗時(shí)且花費(fèi)較大的缺點(diǎn)。因此，結(jié)合我國國情及相關(guān)管理的考慮，建議目前先采用對臨床前藥學(xué)和藥理毒理方面進(jìn)一步嚴(yán)格相關(guān)技術(shù)要求的方式，嚴(yán)格把控仿制品與被仿制品之間質(zhì)量的一致性，以確保臨床用藥的安全有效性。 2.藥學(xué)方面，在以往要求的基礎(chǔ)上，建議以原研產(chǎn)品為對照進(jìn)行系統(tǒng)的對比研究，以保證仿制品與被仿制品之間輔料及配比的盡可能一致性，同時(shí)建議進(jìn)行體外透皮吸收對比試驗(yàn)，以了解仿制品與原研品在透皮吸收程度的差異。該項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)關(guān)注所采用的離體皮膚（人或小型豬）或聚合物膜的來源及供給、試驗(yàn)的“質(zhì)量控制”等以確保該試驗(yàn)結(jié)果的可評價(jià)性。 3.藥理毒理方面，建議在動物局部安全性試驗(yàn)中，除以往的基質(zhì)對照外，增加原研產(chǎn)品作為陽性對照，以充分了解仿制品與原研產(chǎn)品之間在局部皮膚安全性上的差異。 4.對于不能做到上述要求且難以說明質(zhì)量一致性的品種，應(yīng)考慮進(jìn)行相應(yīng)的臨床等效性試驗(yàn)以證實(shí)其臨床使用的可替代性，即與原研產(chǎn)品一致的安全有效性。參考文獻(xiàn)：1. 李冰，余煊強(qiáng)。美國仿制藥生物等效性評價(jià)的意義及方法，中國處方藥，2009（82）：47-50。2. Pershing LK, Sliver BS, Krueger GG, et al. Feasibility of measuring the bioavailability of topical betamethasoe dipropionate in commercial formulation using drug content in skin and a skin blanching bioassay. Pharm. Res. 1992（9）:45-51.3. FDA. Topical Dermatologic corticosteroids: in vivo bioequivalence. EB/OL./cder/guidance/ptc.htm, 1995-6-2.4. FDA. Application Number: ANDA 76-574 Bioequivalence /cder, 2004-3-11.5. FDA. Application Number: ANDA 76-408 Bioequivalence /cder, 2004-10-5.6. FDA. Application Number: ANDA 75-581 Bioequivalence /cder, 1999-7-27.7. Shah VP, Flynn GL, Yacobi A, et al. AAPS/FDA Workshop Report: Bioequivalence of Topical Dermatological Dosage Forms-Methods of Evaluation of Bioequivalen