新版GMP新理念及無(wú)菌藥品相關(guān)技術(shù)介紹--張華.ppt

新版GMP新理念及無(wú)菌藥品相關(guān)技術(shù)介紹 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心張華2010年11月13日 2 2 新版GMP新理念介紹 3 3 1998 1992 1988 1984 1982 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國(guó)第一部行業(yè)性GMP 國(guó)家醫(yī)藥管理局制定了我國(guó)第一部由政府部門頒布的GMP 衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部法定的GMP 衛(wèi)生部修訂了GMP 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP 1 中國(guó)GMP的歷史 4 4 2 中國(guó)現(xiàn)行GMP介紹 98版GMP框架 5 5 3 中國(guó)GMP與國(guó)外GMP的差距 中外GMP篇幅比較 上述表中數(shù)據(jù)足以說(shuō)明 我國(guó)GMP在管理各個(gè)方面的要求闡述不夠詳細(xì) 軟件不足 顯而易見(jiàn) 6 6 3 中國(guó)GMP與國(guó)外GMP的差距 7 7 3 中國(guó)GMP與國(guó)外GMP的差距 無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低 8 8 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 GMP修訂的必要性 9 9 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 GMP修訂的必要性 10 10 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 GMP修訂的指導(dǎo)思想 11 11 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 盡量達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)滿足我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的現(xiàn)實(shí)需要適應(yīng)國(guó)家藥品發(fā)展戰(zhàn)略提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力確保公眾用藥安全 結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)責(zé)權(quán)分明概念定義清晰語(yǔ)言平實(shí)易懂注重科學(xué)性強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性 GMP修訂的原則 12 12 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 借鑒國(guó)際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)大量引用和借鑒了國(guó)際上的先進(jìn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)樗鼈兪窃S多國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的結(jié)晶 也是人類的共同財(cái)富 我們應(yīng)當(dāng)汲取和分享汲取藥害事件的教訓(xùn)制定出針對(duì)我國(guó)國(guó)情的條款要求注重科學(xué)性明確藥品生產(chǎn)企業(yè)可以采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法 達(dá)到不低于本規(guī)范規(guī)定的質(zhì)量保證水平既達(dá)到鼓勵(lì)技術(shù)進(jìn)步 又明確了方法多樣性的認(rèn)可條件 力求避免教條機(jī)械 體現(xiàn)了科學(xué)發(fā)展觀的理念 GMP修訂采取的具體措施 13 13 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 注重法規(guī)的協(xié)調(diào)匹配如GMP與 藥品注冊(cè)管理辦法 藥品召回管理辦法 藥典 血漿檢疫期管理規(guī)定等的協(xié)調(diào)匹配吸納國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)原則是確保藥品生產(chǎn)安全國(guó)際先進(jìn)GMP標(biāo)準(zhǔn)中 凡不采納將危及藥品生產(chǎn)安全的 就予以采納 否則 就依國(guó)情決定是否采納或采納時(shí)加以變通 GMP修訂采取的具體措施 14 14 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 2005年國(guó)內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研回顧了我國(guó)實(shí)施GMP的情況詳細(xì)闡述了世界主要國(guó)家和國(guó)際組織的GMP現(xiàn)狀與特點(diǎn)對(duì)我國(guó)GMP修訂的指導(dǎo)思想 參照體系 GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議 GMP修訂的準(zhǔn)備 15 15 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 日本 歐盟 美國(guó)FDA WHO 參照體系的選擇 自從ICH建立后 出臺(tái)了許多政策 但仍與我們的格式及內(nèi)容不一致 法規(guī)體系與我國(guó)不同 仿效歐盟 與我國(guó)類似 16 16 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 擬定的新版GMP框架 17 17 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 GMP基本要求五個(gè)附錄無(wú)菌藥品生物制品中藥制劑原料藥血液制品 新增 修訂重點(diǎn)GMP基本要求 無(wú)菌藥品附錄三個(gè)附錄不修訂中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體 主要修訂內(nèi)容 18 18 1 2 3 4 5 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性 可操作性和可檢查性 強(qiáng)調(diào)了執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)是誠(chéng)實(shí)守信 強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系 重點(diǎn)細(xì)化了軟件要求 彌補(bǔ)了98版GMP的不足 強(qiáng)化了文件管理 增大了違規(guī)難度 新版GMP主要特點(diǎn) 19 19 6 7 8 9 10 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 繼承了98版GMP 吸納了當(dāng)前監(jiān)管經(jīng)驗(yàn) 突出了GMP把握的基本原則 注重科學(xué)評(píng)估復(fù)雜多變的情況 吸納了國(guó)際GMP先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)兼顧國(guó)情 引入或明確了一些概念 增加了術(shù)語(yǔ)一章 去掉了附則一章 新版GMP主要特點(diǎn) 20 20 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 既體現(xiàn)了我國(guó)藥品生產(chǎn)特色與監(jiān)管特色 也達(dá)到了目前國(guó)際水準(zhǔn) 在高度上與國(guó)際通行的GMP水準(zhǔn)相當(dāng)大致相當(dāng)于WHO和歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)在廣度上滿足了當(dāng)前我國(guó)監(jiān)管需要能夠反映我國(guó)對(duì)化學(xué)藥品 生物制品 血液制品 中藥制劑 原料藥等藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平 新版GMP的技術(shù)水準(zhǔn)評(píng)估 21 21 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 新版GMP的影響評(píng)估 能夠滿足藥品生產(chǎn)安全的現(xiàn)實(shí)需要 能夠滿足藥品出口國(guó)際認(rèn)可的需要 有利于加入PIC S等國(guó)際組織 無(wú)菌藥品生產(chǎn)涉及硬件改造 非無(wú)菌藥品生產(chǎn)基本不涉及硬件改造 22 22 4 中國(guó)GMP修訂的思路和進(jìn)展 新版GMP修訂進(jìn)展情況 2006 9 2009 9 23 2009 12 7 2010 23 23 5 新版GMP新理念介紹 實(shí)施GMP的目的質(zhì)量管理體系質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)改進(jìn)與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求實(shí)施GMP應(yīng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn) 24 24 5 新版GMP新理念介紹 實(shí)施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預(yù)定用途符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)污染交叉污染混淆和差錯(cuò) 25 25 5 新版GMP新理念介紹 質(zhì)量管理體系質(zhì)量責(zé)任明確具體企業(yè)負(fù)責(zé)人生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量管理的要求全面細(xì)與注冊(cè)要求 藥典 上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將安全性 有效性和質(zhì)量可控的監(jiān)管要求貫徹始終 26 26 5 新版GMP新理念介紹 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理定義在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi) 對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 控制 溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估 評(píng)估應(yīng)與最終保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的深入程度 形式和文件 應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng) 27 27 5 新版GMP新理念介紹 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理適用的范圍可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同領(lǐng)域原料藥制劑生物制品生物技術(shù)產(chǎn)品涉及整個(gè)生命周期研發(fā)生產(chǎn)銷售現(xiàn)場(chǎng)檢查和資料提交 審核過(guò)程 包括藥品 生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料 溶劑 輔料 包裝和標(biāo)簽的使用 28 28 5 新版GMP新理念介紹 風(fēng)險(xiǎn)要素 29 29 風(fēng)險(xiǎn)及可檢測(cè)性的相關(guān)性 5 新版GMP新理念介紹 30 30 5 新版GMP新理念介紹 啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)減小 風(fēng)險(xiǎn)接受 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程結(jié)果 輸出 審核事件 風(fēng)險(xiǎn)溝通 風(fēng)險(xiǎn)管理工具 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)控制 風(fēng)險(xiǎn)審核 不可接受 典型質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序圖 31 31 5 新版GMP新理念介紹 開發(fā)生產(chǎn)發(fā)運(yùn)患者 好的風(fēng)險(xiǎn)管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量 識(shí)別并控制潛在的質(zhì)量問(wèn)題 通過(guò) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 32 32 5 新版GMP新理念介紹 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理的方法基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易辦法 流程圖 檢查表等 失敗模式和影響分析 FMEA FailureModeEffectsAnalysis 失敗模式 影響及危害性分析 FMECA FailureMode EffectsandCriticalityAnalysis 故障樹形圖分析 FTA FaultTreeAnalysis 危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn) HACCP HazardAnalysisandCriticalControlPoints 危害的可操作性分析 HAZOP HazardOperabilityAnalysis 基礎(chǔ)危害分析 PHA PreliminaryHazardAnalysis 風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾輔助統(tǒng)計(jì)工具 33 33 5 新版GMP新理念介紹 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理的方法基本的簡(jiǎn)化風(fēng)險(xiǎn)管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖 又稱魚骨圖 34 34 5 新版GMP新理念介紹 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理的方法失敗模式和影響分析評(píng)估工藝可能的失敗模式及其對(duì)結(jié)果和 或產(chǎn)品性能可能的影響總結(jié)主要的失敗模式導(dǎo)致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式 就可以用降低風(fēng)險(xiǎn)來(lái)消除 降低或控制潛在的失敗FMEA模式依賴于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解 35 35 5 新版GMP新理念介紹 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理的方法失敗模式和影響分析可能的應(yīng)用領(lǐng)域可以用FMEA將風(fēng)險(xiǎn)按優(yōu)先次序進(jìn)行排序 并用它監(jiān)督風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)的有效性FMEA可用于設(shè)備和設(shè)施 也可用于分析生產(chǎn)操作及其對(duì)產(chǎn)品和工藝的影響 能識(shí)別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié) 操作 FMEA的輸出 結(jié)果可作一個(gè)基礎(chǔ) 指導(dǎo)設(shè)計(jì) 進(jìn)一步分析或資源的調(diào)配 36 36 5 新版GMP新理念介紹 持續(xù)穩(wěn)定目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其及生產(chǎn)商產(chǎn)品處方和工藝生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程檢驗(yàn)方法確定是否持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢(shì)分析對(duì)變更 偏差 超標(biāo)結(jié)果的處理 37 37 5 新版GMP新理念介紹 確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略 參考ICHQ6A 38 38 5 新版GMP新理念介紹 偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗(yàn)操作規(guī)程確認(rèn)和驗(yàn)證方案穩(wěn)定性考察計(jì)劃等 39 39 5 新版GMP新理念介紹 偏差處理常見(jiàn)方法根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分類管理輕微偏差重大偏差進(jìn)行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預(yù)防措施 40 40 5 新版GMP新理念介紹 偏差處理 偏差處理的流程 41 41 5 新版GMP新理念介紹 超標(biāo)結(jié)果處理調(diào)查儀器試液 對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)品檢驗(yàn)方法操作環(huán)境人員的操作取樣 42 42 5 新版GMP新理念介紹 持續(xù)改進(jìn)自檢產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析糾正措施和預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng) 對(duì)投訴 召回 偏差 自檢或外部檢查結(jié)果 工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)能增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解 改進(jìn)產(chǎn)品和工藝 43 43 5 新版GMP新理念介紹 與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求無(wú)菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌藥品的廠房 設(shè)備設(shè)計(jì)環(huán)境監(jiān)測(cè)無(wú)菌操作更衣無(wú)菌生產(chǎn)操作培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法 44 44 5 新版GMP新理念介紹 與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求無(wú)菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物 微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn) 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能 所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度質(zhì)量保證極為重要 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn) 45 45 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn) 46 46 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn) 新版GMP A級(jí)區(qū)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū) 如 灌裝區(qū) 放置膠塞桶 敞口注射劑瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域 通常用單向流操作臺(tái) 罩 來(lái)維護(hù)該區(qū)的環(huán)境狀態(tài) 單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)必須均勻送風(fēng) 風(fēng)速為0 36 0 54m s 指導(dǎo)值 應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)必須驗(yàn)證 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi) 可使用較低的風(fēng)速 B級(jí)區(qū)指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域 C D級(jí)區(qū)指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區(qū) 47 47 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn) 新版GMP 各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn) 48 48 5 新版GMP新理念介紹 潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn) 新版GMP 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 49 49 5 新版GMP新理念介紹 MERCKMAS 100 Millipore 浮游菌采樣儀 50 50 5 新版GMP新理念介紹 與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求無(wú)菌藥品的廠房 設(shè)備設(shè)計(jì)最終目標(biāo)是批次中的每個(gè)產(chǎn)品都沒(méi)有活的微生物人是最大的污染源無(wú)菌操作過(guò)程中任何干預(yù)或中斷都可能增加污染的風(fēng)險(xiǎn) 用于無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)限制人員對(duì)無(wú)菌過(guò)程干預(yù)的次數(shù)和復(fù)雜程度通常采用以下方法將人員與環(huán)境隔離限制人員接觸無(wú)菌物品使其完全離開 操作 環(huán)境上述方法結(jié)合使用無(wú)菌藥品各項(xiàng)生產(chǎn)操作所對(duì)應(yīng)的環(huán)境潔凈度等級(jí)應(yīng)產(chǎn)品特性 工藝和設(shè)備綜合考慮后合理選擇 51 51 5 新版GMP新理念介紹 最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例 新版GMP 52 52 5 新版GMP新理念介紹 非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例 新版GMP 53 53 5 新版GMP新理念介紹 關(guān)鍵點(diǎn) 操作者不能進(jìn)入Grade A 區(qū)域 關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例 54 54 5 新版GMP新理念介紹 生產(chǎn)用隔離器 55 55 5 新版GMP新理念介紹 與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求環(huán)境監(jiān)測(cè)考慮以下方面潔凈度級(jí)別空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估合理確定取樣點(diǎn)的位置污染風(fēng)險(xiǎn)分析每個(gè)位置與工藝的關(guān)系對(duì)人流和物流有良好理解強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品存在風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域 56 56 5 新版GMP新理念介紹 與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求無(wú)菌操作更衣無(wú)菌生產(chǎn)操作當(dāng)無(wú)菌操作正在進(jìn)行時(shí) 應(yīng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng) 人員走動(dòng)應(yīng)有控制并十分小心 以避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過(guò)多的微粒和微生物 57 57 無(wú)菌更衣程序驗(yàn)證 5 新版GMP新理念介紹 58 58 5 新版GMP新理念介紹 與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求培養(yǎng)基模擬灌裝應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型 培養(yǎng)基的選擇性 澄清度 濃度和滅菌的適用性來(lái)選擇培養(yǎng)基應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝 并包括所有對(duì)結(jié)果有影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工序應(yīng)考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)過(guò)的各種偏差及最差情況首次驗(yàn)證每班次需要連續(xù)進(jìn)行3次合格的試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng) 設(shè)備 生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次 每次至少一批 59 59 5 新版GMP新理念介紹 與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不出現(xiàn)長(zhǎng)菌 且遵循以下原則 灌裝少于5000支時(shí) 不應(yīng)檢出污染品 灌裝在5000至10000時(shí) 有1支污染需進(jìn)行調(diào)查 并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)2支污染需進(jìn)行調(diào)查 并可即視作再驗(yàn)證的理由灌裝超過(guò)10000支時(shí) 1支污染需進(jìn)行調(diào)查2支污染需進(jìn)行調(diào)查 并可即視作再驗(yàn)證的理由發(fā)生任何微生物污染時(shí) 均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查 60 60 5