質(zhì)量風險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用.ppt

1 質(zhì)量風險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用 華瑞制藥2008 11馬濤ma tao 051085960505 2 提綱 基本原理和概念背景原理和概念應(yīng)用范圍應(yīng)用實例無菌保證體系質(zhì)量管理體系 質(zhì)量回顧 偏差 CAPA 變更 生產(chǎn)計劃廠房和環(huán)境供應(yīng)商審計計劃 3 質(zhì)量風險管理歷程和背景 歷程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風險管理方法2005年11月 ICHQ9質(zhì)量風險管理最終稿完成2006年 2008美國 歐盟分別批準為工業(yè)指南和GMP附件背景社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高藥品研發(fā) 審批 生產(chǎn) 監(jiān)管越來越復(fù)雜 費用越來越高 研發(fā)創(chuàng)新藥物風險增加藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府和工業(yè)界 協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾 需要有創(chuàng)新的管理理念工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的 基于科學的的決策方式 4 歷程和背景 ICH 國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議 國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機制六個主要成員 歐盟 EMEA為主 歐洲藥業(yè)協(xié)會 EPPIA 日本衛(wèi)生部 MHW 日本制藥廠協(xié)會 JPMA 美國食品藥品管理局 FDA 美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會 PHRMA ICH近年頒布的文件 如Q8藥品開發(fā) Q9質(zhì)量風險管理和Q10藥品質(zhì)量體系 從純粹的技術(shù)要求擴展到管理理念的闡述 標志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化 5 歷程和背景 傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管 GLP GCP GMP 指導(dǎo)思想 強調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想 倡導(dǎo)以科學和風險管理為基礎(chǔ)的依法管理方法突出質(zhì)量源于設(shè)計的理念 鼓勵企業(yè)在藥物開發(fā)過程中通過采用科學方法和質(zhì)量風險管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝設(shè)計范圍 質(zhì)量標準和質(zhì)量控制策略 建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個生命周期的 應(yīng)用GMP規(guī)范 Q8藥品開發(fā) Q9質(zhì)量風險管理概念的藥品質(zhì)量體系Q10 從而保證實現(xiàn)藥品設(shè)計規(guī)定的質(zhì)量 這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強制要求 但對應(yīng)用并符合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊審批和生產(chǎn)監(jiān)管 監(jiān)管部門也應(yīng)采用以科學和風險管理為基礎(chǔ)的依法管理方法 以靈活處理審批和監(jiān)督檢查中的具體問題 6 ICHQ9質(zhì)量風險管理 以科學為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法范圍 供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用以保護公眾利益為根本目的安全 有效 可獲得性以科學為基礎(chǔ)資源投入與風險級別相適應(yīng)通過公開透明的決策過程建立信任 7 質(zhì)量風險管理的基本概念 質(zhì)量風險指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴重性的結(jié)合質(zhì)量風險管理在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風險進行評估 控制 信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程 8 啟動質(zhì)量風險管理過程 風險識別 風險分析 風險評價 風險降低 風險接受 回顧風險管理過程 風險評估 風險控制 風險回顧 不接受 質(zhì)量風險信息交流 質(zhì)量風險管理過程的結(jié)果 質(zhì)量風險管理工具 質(zhì)量風險管理的基本流程 9 重要環(huán)節(jié) 風險評估 風險識別指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害 它關(guān)注 什么可能會出現(xiàn)問題 以及可能的后果風險分析是對已識別危害的估計 可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴重性 風險評價是根據(jù)給定的風險標準對所識別 分析的風險進行比較 判別 10 重要環(huán)節(jié) 風險控制 風險控制將風險降低到可接受的水平的各種決定和措施 它重點關(guān)注 質(zhì)量風險是否在可接受水平之上 可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風險 在利益 質(zhì)量風險和資源之間的平衡點是什么 在控制已確認質(zhì)量風險時是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風險 風險降低系指質(zhì)量風險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風險的過程 包括為降低風險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施 11 重要環(huán)節(jié) 風險回顧 風險回顧評審對質(zhì)量風險管理的過程進行監(jiān)測 并定期對其進行回顧評審的過程 12 質(zhì)量風險管理工具 非正式工具 以經(jīng)驗和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ) 被實踐證明行之有效 如 質(zhì)量審計投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析偏差處理 CAPA正式管理工具 在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下 可定量或半定量地進行風險管理 13 FailureModeEffectsAnalysis FMEA 缺陷模式效應(yīng)分析 通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果降低風險的方法針對各種缺陷模式FMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解FMEA通過解析生產(chǎn)過程 將復(fù)雜問題簡單化FMEA將缺陷 缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來 14 質(zhì)量風險管理的應(yīng)用范圍 涵蓋藥品生命周期的全過程質(zhì)量管理體系文件培訓(xùn)質(zhì)量缺陷產(chǎn)品質(zhì)量回顧變更控制持續(xù)改進 CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和設(shè)施物料管理生產(chǎn)及其計劃實驗室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標簽 15 應(yīng)用實例 無菌保證體系質(zhì)量管理體系 質(zhì)量回顧 偏差 CAPA 變更 生產(chǎn)計劃廠房和環(huán)境供應(yīng)商審計計劃 16 質(zhì)量保證體系之無菌保證體系 無菌保證體系的兩大構(gòu)成部分 潛在風險 無菌保證工藝質(zhì)量管理體系 17 無菌保證體系分解圖無菌保證缺陷的模式和原因 無菌保證體系 滅菌工藝 滅菌前微生物污染 滅菌執(zhí)行過程 滅菌工藝驗證 包裝密封性 原料與內(nèi)包材 生產(chǎn)過程 生產(chǎn)環(huán)境 至滅菌時間 質(zhì)量管理體系 無菌保證工藝 設(shè)備與清潔 18 F0 污染菌與無菌保證值的關(guān)系 SAL F0 D lgN0SAL 無菌保證值 無菌保證水平 微生物殘存概率 的負對數(shù)F0 滅菌工藝的標準滅菌時間D 121度下污染菌的耐熱參數(shù)No 滅菌開始前的污染菌數(shù) 19 滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系 20 實際問題復(fù)方氨基酸注射液無菌保證風險管理 21 滅菌工藝的風險評估 滅菌工藝121 F0值12 8 16 風險因素 滅菌程序的F0值偏低 二次污染缺陷后果 滅菌不徹底措施 優(yōu)良的滅菌設(shè)備 充分的驗證 嚴格的日常管理和維護水循環(huán)噴淋式滅菌釜 熱均勻性好 防止二次污染驗證熱穿透標準8 F0平均 3SD F0平均 3SD 16溫度探頭每3個月校驗一次 每年再驗證熱穿透微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件每天監(jiān)測滅菌冷卻水每3個月熱交換器檢漏 22 水循環(huán)噴淋滅菌柜 純化水或注射用水作傳熱介質(zhì) 過熱水滅菌加熱時開工業(yè)蒸汽冷卻時 可用冷凍水或自來水冷卻受熱均勻軟袋滅菌時 用過熱水較多 但需加壓縮空氣 23 質(zhì)量風險評價滅菌釜的設(shè)計和驗證可保證滅菌工藝的適用性 即產(chǎn)品能均勻受熱 使其F0達到8 12微生物挑戰(zhàn)試驗證明F0在最小時 產(chǎn)品滅菌前污染量 1000CFU 瓶 且污染菌在產(chǎn)品中D值 1分鐘時 無菌保證水平 10 6不會發(fā)生二次污染風險水平 可以接受 滅菌工藝的風險評估 24 滅菌前微生物控制 原料和內(nèi)包材的風險評估 缺陷模式微生物質(zhì)量失控后果 可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控缺陷的原因供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善 污染不均勻常規(guī)取樣檢驗不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷 25 原料和內(nèi)包材的風險評估 管理措施采購標準控制原輔料微生物限度供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴格篩選和檢驗每批檢查微生物含量 嚴格管理倉儲條件輸液瓶定點采購 熱塑封裝 防止淋濕和昆蟲污染對有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對性的措施風險水平 通過年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明 26 滅菌前各工序風險評估 缺陷模式 滅菌前微生物失控后果 超出已驗證的滅菌工藝的范圍 導(dǎo)致滅菌不徹底原因 設(shè)備清潔 消毒不當包裝容器清洗不當生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關(guān)鍵設(shè)備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖生產(chǎn)安排不恰當 27 管理措施 監(jiān)控制定滅菌前微生物含量警戒 糾偏 合格標準經(jīng)驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法SOP保證樣品的代表性進行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況 滅菌前各工序風險評估 28 滅菌前各工序風險評估 管理措施 設(shè)備清潔 設(shè)備的狀態(tài)管理 計算機管理 人工管理 經(jīng)驗證的CIP和SIP程序控制關(guān)鍵清潔參數(shù)和步驟 水溫 清潔劑濃度 流速 時間 閥門的開閉 蒸汽溫度 壓力等SOP詳細規(guī)定各種生產(chǎn)計劃模式下CIP SIP的周期與有效期 29 滅菌前各工序風險評估 管理措施 消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染 潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)控備料和配液為C級灌裝為C級背景下的局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測 C級區(qū)每周監(jiān)測HVAC系統(tǒng)由計算機控制的恒風量送風每年2次DOP測試計算機自動配液與灌裝 最大限度減少人員接觸原料的機會 30 滅菌前各工序風險評估 管理措施 工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差 控制各步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過濾器 使用前后完整性測試 使用周期經(jīng)過驗證發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電 通風系統(tǒng)故障 環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施 洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證 設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器 規(guī)定洗瓶水過濾器最長使用時間 31 實例 生產(chǎn)安排不恰當 2007年某腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑產(chǎn)品批量 5000L滅菌柜次 10次配制到最后柜次開始時限為18小時等待滅菌時存放溫度20 以下偏差現(xiàn)象第9 第10柜產(chǎn)品出現(xiàn)絮凝 32 實例 生產(chǎn)安排不恰當 偏差調(diào)查 實驗室 生產(chǎn)過程 生產(chǎn)安排發(fā)現(xiàn)嗜冷微生物大量繁殖當天第2批 兩批間只進行批間淋洗結(jié)論 原料中偶染嗜冷微生物已在上批產(chǎn)品中一定程度繁殖 批間淋洗不足以消除污染在本批產(chǎn)品中極度繁殖 使產(chǎn)品性狀改變 33 實例 生產(chǎn)安排不恰當 風險評估原料來自天然物 偶然的微生物污染很難避免和控制批量過大 每天2批的生產(chǎn)安排不恰當措施每天生產(chǎn)一批 完成后作徹底清潔未來考慮增加UHT設(shè)備 在線滅菌配制好的藥液風險回顧 無類似偏差發(fā)生 34 滅菌前各工序風險評估 風險評價對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價 可以證明風險得到了有效的控制生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護 極少發(fā)生偏差根據(jù)實踐針對性地制定 修訂相關(guān)SOP滅菌前各工序風險可以接受 35 滅菌工序的風險評估 缺陷模式滅菌不完全或過度滅菌二次污染已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆后果 達不到無菌保證的要求原因記錄儀表故障 關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真熱交換器泄漏 導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌管理不當 36 滅菌工序的風險評估 管理措施啟動滅菌程序之前 操作人員必須確認滅菌設(shè)備 滅菌工藝 測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi) 滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下 每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平 每季度對熱交換器進行泄漏檢測 37 滅菌工序的風險評估 管理措施 防止混淆 整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離 在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶 滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載 并計數(shù) 封簽的解封由雙人負責 嚴格的物料平衡 采用自動化滅菌車裝載與卸載設(shè)備 最大限度地避免人員操作帶來的風險 38 滅菌工序的風險評估 風險評價從未發(fā)生已滅菌產(chǎn)品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件 從未出現(xiàn)滅菌過程的F0值低于內(nèi)控限度 滅菌冷卻水的微生物檢測和熱交換器的泄漏試驗結(jié)果表明 沒有發(fā)生熱交換器的泄漏事件 風險水平評級 可以接受 39 燈檢與包裝工序風險評估 缺陷模式 存在極少密封破壞的產(chǎn)品后果 個別產(chǎn)品污染微生物原因 包裝材料的缺陷 意外的撞擊 劇烈變溫等 40 燈檢與包裝工序風險評估 管理措施對粗洗后的玻璃瓶逐瓶進行燈檢 將有缺陷的剔除產(chǎn)品逐瓶燈檢 將有缺陷的產(chǎn)品剔除燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考核 燈檢工定期接受視力檢查 燈檢工每連續(xù)燈檢40 60分鐘后 眼睛必須休息10分鐘燈檢合格的產(chǎn)品均采用泡塑材料和外紙箱進行保護 外包裝通過嚴格的跌落試驗 確保其對產(chǎn)品的保護作用 41 燈檢與包裝工序風險評估 風險評估已最大限度地避免有密封缺陷的產(chǎn)品被放行上市 市場投訴率可以接受風險可以接受 42 產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風險評估 缺陷模式產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷 無法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的密封完好性后果 產(chǎn)品無菌得不到保證原因 包裝密封材料和密封方法設(shè)計不合理 43 產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風險評估 管理措施膠塞 玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過定期審計 抽樣監(jiān)測軋蓋后的鋁蓋鈕力矩 應(yīng)符合標準 符合國際標準的膠塞 瓶口密封系統(tǒng)設(shè)計在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時 必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響 必要時重新進行密封完好性驗證 密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過驗證 符合美國針劑協(xié)會 PDA 和美國USP有關(guān)專論的要求風險評估 可以接受 44 無菌保證體系分解圖 無菌保證體系 滅菌前微生物取樣 微生物檢查方法 供應(yīng)商審計 偏差管理 變更控制 CAPA 無菌保證工藝 質(zhì)量管理體系 質(zhì)量評價 培訓(xùn) 45 生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控 缺陷模式 質(zhì)量監(jiān)控失敗樣品缺乏代表性檢測結(jié)果不科學后果造成生產(chǎn)過程的微生物學質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象 產(chǎn)品無菌質(zhì)量不合格 但被錯誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市 46 生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控 原因檢測方法不科學取樣方案不科學 使得樣品不具有代表性管理措施在每批產(chǎn)品灌封的開始 中間 結(jié)束均取樣 進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗所有原輔料的含菌量檢驗方法 產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經(jīng)過科學的驗證 47 生產(chǎn)過程微生物學質(zhì)量監(jiān)控 風險評估檢驗方法均經(jīng)過驗證 取樣方案可確保樣品的代表性風險水平評級 可以接受 48 管理和操作人員的風險評估 缺陷模式 各種人為差錯 有章不循 后果 各種偏差原因 培訓(xùn) 經(jīng)驗 責任心 工作強度管理措施嚴格的招聘制度和多層次的培訓(xùn)計劃 20年來符合國際先進GMP的無菌藥品生產(chǎn)實際經(jīng)驗 生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定對關(guān)鍵作業(yè)實行雙重復(fù)核機制 足夠的人員 風險評估 可以接受 49 質(zhì)量評價程序的風險評估 缺陷模式 遺漏關(guān)鍵控制點后果對所出現(xiàn)的偏差不能進行正確的判斷和處理 無菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯誤地評判為合格產(chǎn)品而放行上市原因缺乏科學合理的質(zhì)量評價程序 對偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學合理性 50 質(zhì)量評價程序的風險評估 管理措施嚴格的質(zhì)量評價程序 批生產(chǎn)記錄 中間控制記錄 質(zhì)量檢驗記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負責人審核 在此基礎(chǔ)之上 QA質(zhì)量評價員 質(zhì)量管理室主任對批生產(chǎn) 中控和檢驗記錄進行雙重審核 設(shè)計了科學合理的批評價記錄表質(zhì)量評價人員有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗 51 產(chǎn)品質(zhì)量回顧PQR 質(zhì)量風險管理的形式之一通過年度質(zhì)量回顧評估產(chǎn)品質(zhì)量風險水平是否可接受 是否需要特定的CAPA生產(chǎn)企業(yè)專人撰寫 企業(yè)QP和MT批準 上級QM批準 52 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告 主要內(nèi)容生產(chǎn)情況統(tǒng)計質(zhì)量綜述原料和包裝材料 各物料接受 放行和使用情況 供應(yīng)商變更 重大偏差 供應(yīng)風險評估關(guān)鍵中間控制IPC和成品檢驗結(jié)果統(tǒng)計滅菌前微生物計數(shù)結(jié)果統(tǒng)計 專題報告滅菌前微生物耐熱性測試無菌檢查結(jié)果統(tǒng)計 專題報告 OOS調(diào)查報告 53 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告 質(zhì)量綜述 IPC和成品檢驗結(jié)果統(tǒng)計各項理化檢驗結(jié)果統(tǒng)計趨勢分析與上年度數(shù)據(jù)比較 結(jié)論報廢批次及偏差綜述偏差綜述報告 偏差調(diào)查報告工藝和檢驗方法變更藥品補充申請上市后穩(wěn)定性試驗 On goingstabilitystudy 穩(wěn)定性試驗計劃和批號情況 階段性結(jié)果及趨勢質(zhì)量相關(guān)投訴 退貨和召回統(tǒng)計及分析 54 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告 質(zhì)量綜述上年度糾正措施落實情況及效果評估對新獲上市許可證的特別承諾落實情況驗證關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗證情況公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況空調(diào)凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計和趨勢分析總體質(zhì)量風險評估 CAPA建議 結(jié)論報告分發(fā)名單 55 偏差管理 質(zhì)量風險管理的應(yīng)用 偏差管理基本流程 部門偏差報告 QA登記 微生物主管 與微生物相關(guān) 微生物調(diào)查報告 QA偏差報告 CAPA程序 產(chǎn)品決定 是 結(jié)束 QA 重要偏差 確認部門偏差報告 CAPA程序 結(jié)束 否 是 否 56 偏差管理 質(zhì)量風險管理的應(yīng)用 微生物偏差調(diào)查報告原因調(diào)查污染原因分析產(chǎn)品質(zhì)量風險評估與放行糾偏措施 57 實例 無菌過濾前微生物超標 原因調(diào)查生產(chǎn)環(huán)境 原料準備區(qū) 配制區(qū) 有無異常 維修 溫濕度 壓差 消毒 監(jiān)控數(shù)據(jù) 設(shè)備 稱量用容器的清潔和滅菌 配制設(shè)備的消毒 消毒液配制過程和效期 人員和防護 手套 生產(chǎn)過程 原料準備 配制的細節(jié) 樣品代表性 取樣容器及準備 取樣過程 檢驗過程 培養(yǎng)基準備 檢驗 培養(yǎng) 讀數(shù) 鑒別 復(fù)檢對照 檢驗環(huán)境 原料 配制用水和原料含菌量 配制過程驗證 取樣瓶密封完整性驗證 58 實例 無菌過濾前微生物超標 污染原因分析來源于原料的概率較高產(chǎn)品質(zhì)量風險評估過濾膜完整性過濾膜微生物截留量估算產(chǎn)品無菌檢查和細菌內(nèi)毒素檢查糾偏措施 59 變更控制 基本流程 提出申請 微生物室主管意見 QA總監(jiān)審查申請 是否需要申報 注冊部意見 總經(jīng)理部意見 驗證主管確認 驗證 文件管理室審核文件 注冊部 SFDA 微生物主管確認 驗證結(jié)論 QA總監(jiān)批準 文件分發(fā) 提交相關(guān)資料 注冊批復(fù)文件 是 否 60 工藝變更中的質(zhì)量風險管理 變更 某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌 F0范圍不變變更理由 清潔生產(chǎn)的建議 可降低破損率 延長設(shè)備使用壽命微生物主管風險評估缺陷模式為滅菌不徹底原因為熱穿透不均勻建議措施 通過驗證保證產(chǎn)品的F0符合標準 61 質(zhì)量總監(jiān)意見 值得開展驗證 為非注冊變更驗證經(jīng)理設(shè)計了完整的熱穿透驗證方案 包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格實施了驗證 結(jié)論250ml規(guī)格能符合8 F0平均 3SD F0平均 3SD 12 但500ml規(guī)格超出此范圍微生物主管 確認驗證結(jié)果 250ml規(guī)格質(zhì)量風險不增加 500ml規(guī)格風險增加質(zhì)量總監(jiān) 批準250ml規(guī)格實施不旋轉(zhuǎn)滅菌 否決500ml規(guī)格的申請 工藝變更中的質(zhì)量風險管理 62 生產(chǎn)及其計劃變更 氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時微生物風險分析 63 氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時 驗證對變更后工藝所帶來風險的受控程度 應(yīng)通過驗證和歷史數(shù)據(jù)回顧的方法加以確認 由于預(yù)期風險受控程度高 故采用生產(chǎn)時同步驗證的方法 對滅菌前藥液中的含菌量進行檢測監(jiān)控灌封間層流臺年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧 64 質(zhì)量風險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施 法定檢查 內(nèi)外審計 各類偏差 投訴 穩(wěn)定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA 風險評估 65 偏差 某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控 多人手套微生物同時超糾偏限度 原因和污染途徑 包裝與滅菌 外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復(fù)合袋 60副裝紙盒 6盒裝塑料袋和紙箱 連同紙箱輻照滅菌使用方式 塑料袋進C級區(qū) C B級緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒 打開紙盒并乙醇消毒復(fù)合袋 復(fù)合袋移入B級更衣室風險 紙盒不密封 不能阻止微生物污染 乙醇消毒不能有效殺滅芽孢 質(zhì)量風險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施 66 質(zhì)量風險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施 糾正 Correction 更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果 偶有檢出增加紫外線照射復(fù)合袋表面25分鐘 面 并用殺芽孢劑處理復(fù)合袋表面5分鐘評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果 恢復(fù)正常糾偏措施 CorrectiveAction 使用進口多層密封包裝無菌手套驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果預(yù)防措施 PreventiveAction 67 藥品監(jiān)管應(yīng)用質(zhì)量風險管理 有針對性地制定檢查方案SMFPQR有重點地實施檢查偏差處理報告變更控制驗證運用質(zhì)量風險管理概念分析判斷具體問題科學為基礎(chǔ) 不一刀切 68 廠房設(shè)施和設(shè)備 為什么無菌灌裝工藝要在B級背景下的A級環(huán)境內(nèi)進行 為什么歐盟規(guī)定無菌灌裝產(chǎn)品的壓蓋要在無菌條件或A級送風的條件下完成 為什么在歐盟最終滅菌產(chǎn)品的灌裝環(huán)境逐漸不采用單向流 而僅采用C級 69 無菌灌裝產(chǎn)品的質(zhì)量風險 無菌保證水平灌裝容器數(shù)不低于3000 結(jié)果應(yīng)當是沒有微生物生長 WHO1992 95 置信限下 污染概率小于0 1 歐盟1997 2003 灌裝容器數(shù)5000以下時 結(jié)果應(yīng)當是沒有微生物生長 美國FDA 歐盟2008 無菌保證取決于包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌 污染概率10 6 藥液除菌過濾 微生物截留率107 cm2 無菌生產(chǎn)環(huán)境無菌操作人員 無菌灌裝工藝布局及過程生產(chǎn)環(huán)境和無菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素 70 無菌灌裝藥品生產(chǎn)環(huán)境特殊性 特殊的風險因素 決定了特殊的環(huán)境要求創(chuàng)造 維持無菌生產(chǎn)環(huán)境 并有效屏蔽人員活動產(chǎn)生的污染環(huán)境潔凈標準和HVAC系統(tǒng)設(shè)計都以此為目標 71 國際上無菌制劑潔凈度要求的演變 WHOGMP1992 靜態(tài) 72 WHOGMP2002 73 WHOGMP1992 層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風 水平風速約0 45m s 垂直風速約0 3m s 但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類型而定 為達到B C和D級區(qū)的要求 每一房間的換氣次數(shù)一般應(yīng)不低于20次 小時 而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適的過濾器 高效空氣粒子過濾器 最終滅菌注射劑的灌裝應(yīng)在C級背景環(huán)境局部層流A級條件下進行 非最終滅菌產(chǎn)品無菌過濾后 產(chǎn)品必須在無菌條件下的A級 B級背景 或B級 C級背景進行處理和灌裝 Aftersterilefiltration theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively 74 WHOGMP2002 動態(tài) 75 WHOGMP最新更新 動態(tài) 76 WHOGMP最新 層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風 風速為0 45 20 m s 指導(dǎo)值 B級區(qū) 指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境為了達到B C D級區(qū)的要求 換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小 室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定 每一潔凈室通常至少每小時換氣20次 氣流形式良好 并配有合適的高效過濾器 無菌制備的產(chǎn)品的