Graves眼病診治新進(jìn)展

Graves眼病診治新進(jìn)展,第一軍醫(yī)大學(xué) 南方醫(yī)院內(nèi)分泌科 沈潔,前言,甲亢是常見病、多發(fā)病，而甲亢性突眼是Graves病特殊表現(xiàn)，其發(fā)病率大于Graves病患者的50%，在診斷和治療上缺乏正規(guī)的方法。本講座從Graves眼病的定義、發(fā)病機(jī)制、主要臨床表現(xiàn)、分類分級、診斷、治療、預(yù)防等方面，結(jié)合最新進(jìn)展，全面系統(tǒng)的介紹Graves 眼病的診治現(xiàn)狀。,一、定義,Graves眼?。℅raves ophthalmopathy，GO），是一種危及視力且損傷外貌，并呈進(jìn)行性發(fā)展的一種自身免疫性疾病?？砂l(fā)生在甲亢癥狀的同時、之前或之后，甚至甲亢緩解后，少數(shù)僅有眼部表現(xiàn)而無癥狀，稱為眼型Graves病。,定義,GO是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特異性組織學(xué)變化是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，糖胺多糖堆集，眼外肌腫脹、球后脂肪細(xì)胞增加（炎性活動期），后期結(jié)締組織增生并發(fā)生纖維化（靜止期）。,二、發(fā)病機(jī)制,Graves眼病的病因尚不十分清楚。目前認(rèn)為Graves眼病是一種自身免疫性疾病，亦是多病因性疾病，受遺傳和環(huán)境因素的影響。近年來的研究有以下幾方面進(jìn)展：,（一）自身免疫因素1、垂體致突眼物質(zhì)：垂體可能產(chǎn)生一種致突眼物質(zhì)（EPS），提取后可使動物的眼球突出。進(jìn)一步的研究認(rèn)為EPS是正常TSH的一個組成部分，由TSH水解過來，喪失了TSH的生物活性。但有致突眼作用。但檢測Graves眼病患者TSH并不高，且突眼亦可發(fā)生于全垂體摘除術(shù)后。,發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制,2、眼肌周圍的成纖維細(xì)胞、眼球后脂肪組織的脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞膜上有促甲狀腺激素受體（TSH-R）。T細(xì)胞作用與上述有TSH-R的細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，刺激這些細(xì)胞增生，分泌氨基葡聚糖（GAG）和表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物抗原。3、有人發(fā)現(xiàn)一種細(xì)胞毒抗體，能夠?qū)ξ挥诩谞钕偌?xì)胞膜和眼肌細(xì)胞膜表面抗原發(fā)生反應(yīng)，提示甲狀腺組織和球后組織可能存在共同抗原決定簇；還有發(fā)現(xiàn)浸潤性突眼病人存在針對眶后抗原的致敏T細(xì)胞。,發(fā)病機(jī)制,（二）遺傳因素 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)浸潤性突眼的發(fā)病存在一定的家庭聚集傾向，提示浸潤性突眼的發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。（三）環(huán)境因素Hagg等發(fā)現(xiàn)GO患者中吸煙者達(dá)83%，而對照組僅31%，無突眼Graves病為40%，說明吸煙等外界因素也可能與GO發(fā)病有關(guān)。,二、臨床表現(xiàn)：,（1）畏光流淚，眼異物感、疼痛。（2）突眼度在1620mm，重癥30mm，雙眼突出度常相差23mm，也可單眼外突。（3）眼瞼浮腫或肥厚，結(jié)膜充血水腫，重者球結(jié)膜膨出，眼阜水腫。,臨床表現(xiàn),（4）眼肌受累后，眼球活動受限或固定，視野縮小、復(fù)視、極少數(shù)可發(fā)生眼球不全脫位（Globe subluxtation）。（5）眼閉合不全時，可發(fā)生角膜炎，潰瘍、穿孔、全眼球炎或視神經(jīng)萎縮，均使視力下降，甚至失明。,眼瞼浮腫或肥厚，結(jié)膜充血水腫,眼裂增寬，眼球露白,嚴(yán)重的惡性突眼,甲亢性突眼常伴有脛前粘液性水腫,臨床表現(xiàn),Graves眼病幾個特殊眼征。（1）眼瞼后縮、上瞼向下動作遲緩（Von Graefe征） （2）當(dāng)眼球突出明顯時，上瞼緣不能復(fù)蓋角膜，暴露角膜上緣的結(jié)膜鞏膜?；颊叱尸F(xiàn)出受驚凝視的表情，稱作Darymple征。（3）眼瞼吹氣樣浮腫（Enoth氏征）,臨床表現(xiàn),（4）當(dāng)眼瞼閉合時有顫動，稱眼瞼震顫（Rosenbach氏征） （5）瞬目反射減少（Stellwag氏征）（6）眼肌麻痹（Ballet氏征）,上視不能皺額,眼球外突,三、分類分級,Graves眼病分為非浸潤性突眼（良性突眼）和浸潤性突眼（惡性突眼）werner等1969年制定了GO NOSPECS 6級診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)，Graves眼病分6級，分級如表1所示。,分類分級,表1 Graves眼病的分級 分級 定義0無癥狀和體征1僅有體征，無癥狀2 軟組織受累3 眼球突出4 眼外肌受累5角膜受累6 視神經(jīng)受累,分類分級,第1級為非浸潤性突眼，又稱良性突眼或單純性突眼，大多數(shù)Graves眼病屬此種。病人無癥狀，僅有眼裂增寬、凝視上瞼攣縮、向下看時上瞼的下垂落后于眼球、看近物時兩眼內(nèi)側(cè)聚合不良及向上看時前額皮膚不能皺起等眼征。突眼不明顯，突眼度不超過18mm。甲亢控制后，眼征逐漸恢復(fù)。,分類分級,第2-6級為浸潤性突眼，又稱惡性突眼，約占5%-10%，多為男性病人，癥狀明顯。由于球后軟組織水腫、浸潤，病人可有眼內(nèi)異物感、畏光、流淚、結(jié)膜流血和水腫及眼瞼肥厚。突眼明顯，突眼度19mm以上，兩眼突眼程度常不等，也可僅單眼突。眼外肌受累繼發(fā)細(xì)菌感染，嚴(yán)重時可有角膜混濁、壞死、穿孔和失明。視神經(jīng)受累可造成視神經(jīng)萎縮、視力下降和失明。,四、診斷：,（一）、GO的診斷 首先要確定病人是否有自身免疫性疾病，測定血清T3、T4、TSH和抗甲狀腺球蛋白（thyroglobulin）抗體，抗甲狀腺微粒體（microsome）抗體或抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase）抗體，以及TSH受體抗體，可以觀察甲狀腺功能是否異常，是否有自身免疫性甲狀腺疾病的跡象。 然后要觀察病人是否有典型的GO臨床表現(xiàn)，如突眼、眼裂增大，上眼瞼攣縮，少數(shù)有復(fù)視，甚至上瞼下垂。惡性突眼除突眼外還伴有疼痛、流淚。,診 斷,（二）、活動性GO的判斷： 診斷一旦成立，判斷屬早期炎性活動期或晚期靜止期很關(guān)鍵。 1、臨床活動性評分（CAS） 1997年Mouritis再次用其此標(biāo)準(zhǔn)觀察CAS觀察了GO患者對治療的反應(yīng)，結(jié)果顯示，CAS能有效地預(yù)測免疫抑制劑對GO的療效，GO活動性是治療成功的關(guān)鍵。,診 斷,評分標(biāo)準(zhǔn)：（1）眼球或球后疼痛或壓迫感；（2）眼球左右上下運(yùn)動感疼痛；（3）眼瞼充血；（4）眼結(jié)膜彌漫充血；（5）球結(jié)膜水腫；（6）眼阜水腫；（7）眼瞼水腫；（8）眼突出度：在1-3個月內(nèi)增加2mm;（9）在1-3個月內(nèi)視力表敏感度下降1行以上；（10）1-3個月內(nèi)眼球運(yùn)動在任何方向下降5。 以上每小點(diǎn)1分共10分，評分愈高則活動性愈大。,診 斷,2 GAG測定 當(dāng)GO處于炎性活躍期時，由于自身免疫反應(yīng)使大量淋巴細(xì)胞浸潤，致敏的T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子等作用于成纖維細(xì)胞，使其增殖并產(chǎn)生大量GAGs沉積于眼部，造成眼部出現(xiàn)各種癥狀。3、血清甲狀腺刺激抗體（TSAb）：TSAb 是Graves病的主要致病因子，與甲狀腺細(xì)胞膜上TSHR結(jié)合后，通過不同信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長、分化和激素的合成與分泌。在伴發(fā)GO患者中TSAb陽性率較不伴眼病患者高，嚴(yán)重的GO患者常有高滴度的TSAb。,診 斷,4、A型超聲的應(yīng)用 A型超聲顯示炎性活動期其眼外肌回聲波峰降低（40%）； 靜止期回聲波峰升高（40%）； 5、CT的應(yīng)用 GO患者眼球運(yùn)動受限，突眼、復(fù)視等都與眼外肌腫脹密切相關(guān)。CT掃描4個基本特征是眼球突出、眼外肌腫脹、視神經(jīng)增粗、眶隔前移。,診 斷,6、磁共振成像（MRI）的應(yīng)用 MRI將T1加權(quán)顯像（T1 W）和短反轉(zhuǎn)時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（STLR）技術(shù)相結(jié)合，可以控制眼眶內(nèi)脂肪對圖像的影響，進(jìn)而觀察由于炎癥所引起的眼肌與脂肪本身的變化，準(zhǔn)確地顯示正常及病變組織的結(jié)構(gòu)。其信號強(qiáng)度與組織內(nèi)含水量有關(guān)，因而可用來評估球后組織炎癥活動程度。此外尚具有多平面成像，無電離輻射等性，極其適用于眼科病變的診斷與研究。,診 斷,7、In pentetreotide（InDTPA-D Phe）顯像法 生長抑素受體主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，在GO早期，即炎性活動期，球后組織有大量淋巴細(xì)胞浸潤。In-pentetreotide是放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物，能與淋巴細(xì)胞等表面的生長抑素受體結(jié)合，敏感地顯示生長抑素受體陽性區(qū)。,五、治療,1、治療前的評估 GO的嚴(yán)重性和活動性并不平行，但在決定治療時兩者都很重要。 如果眼病不嚴(yán)重，即使顯示一定的活動性，也不需要治療； 如果眼病嚴(yán)重，評估活動性則很重要，活動性眼病，內(nèi)科治療有效，特別是糖皮質(zhì)激素和（或）球后放療； 非活動性眼病，則適合外科治療（眼眶減壓或復(fù)原術(shù)）。,治 療,2 非嚴(yán)重Graves眼病的處理 輕度眼病一般無需特殊治療，簡單的局部支持療法通常足以緩解癥狀。平時可戴黑色或茶色眼鏡，以減輕強(qiáng)光對眼的刺激；睡眠時采取頭高腳低位并服用利尿劑以減輕眼部水腫；用人工淚液（1%甲基纖維素點(diǎn)眼劑或素高捷高眼劑）點(diǎn)眼，以防止眼睛干燥、異特感；對眼瞼攣縮、眼裂增大者給予5%10%胍乙啶或1%心得安點(diǎn)眼劑點(diǎn)眼；對閉合困難者用膠布牽拉上、下眼瞼使之閉和；佩帶棱鏡可減輕復(fù)視；,治 療,3 、嚴(yán)重Graves眼病的處理 （1） 糖皮質(zhì)激素：仍是Graves眼病的基礎(chǔ)治療手段，對軟組織炎性改變和視神經(jīng)受累非常有效，而對眼外肌功能失調(diào)、尤其是突眼效果較差。有口服、局部（球后或結(jié)膜下）和靜脈注射3種途徑。一般口服糖皮質(zhì)激素劑量大且療程長（36個月），減量或停藥時復(fù)發(fā)率高。 （2） 球后放射治療；仍是主要的治療方法，不但對軟組織炎性改變及新近出現(xiàn)的眼外肌受累特別有效，而且對視神經(jīng)受累有效，但對突眼和眼球運(yùn)動障礙效果較差。,治 療,（3）球后放療與糖皮質(zhì)激素合用：前瞻性研究8發(fā)現(xiàn)球后放療與口服大劑量糖皮質(zhì)激素合用比兩者單獨(dú)應(yīng)用療效好，糖皮質(zhì)激素可防止放療后眼部癥狀的短暫加劇，放療可減少停用糖皮質(zhì)激素后眼病復(fù)發(fā)。因此，對于嚴(yán)重眼病，如果保守治療，應(yīng)選擇這種聯(lián)合療法。（4） 復(fù)原手術(shù)：在藥物治療一段時間，通常1年以上，已沒有炎癥表現(xiàn)，但仍有明顯突眼、復(fù)視、上瞼攣縮或明顯眼袋的，可采取手術(shù)治療，包括：眼眶減壓術(shù)、眼肌手術(shù)、眼瞼手術(shù)、美容手術(shù)等。,接受直線加速器球后照射聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者,治 療,（5）免疫抑制劑 由于發(fā)病機(jī)制可能與T細(xì)胞有關(guān)，因此能抑制T細(xì)胞的藥物就能達(dá)到治療效果。 包括環(huán)孢霉素A 、中成藥物雷公藤多甙等。（6）血漿置換：少數(shù)病例已獲成功，但副作用相對常見，且復(fù)發(fā)需要進(jìn)一步的血漿置換，故可作為嚴(yán)重Graves眼病，其他治療均失敗時“絕望的”治療。,治 療,研究中的新方法1、生長抑素類似物：也可用于治療Graves眼病10，優(yōu)點(diǎn)是沒有上述的副作用。2、靜脈注射免疫球蛋白：有研究顯示11療效與球后放療及口服糖皮質(zhì)激素?zé)o差別，但尚需進(jìn)一步證實，同時必須警惕血漿制品潛在危險及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。3、其他：偶有溴隱亭12、針灸等有效的報道。,眼球固定露白，復(fù)視,治療后局部癥狀明顯改善,六、影響療效及預(yù)后的因素：,（1）臨床分級對療效的影響：疾病的嚴(yán)重程度是影響療效及預(yù)后的非常重要的因素。（2）從眼病癥狀的出現(xiàn)到放射治療開始之間的時間長短對于