固體制劑溶出度方法開發(fā)及溶出儀校正要求

1,固體制劑溶出度方法開發(fā)及溶出儀校正要求,浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院,2,內(nèi) 容,一、中國藥典溶出度介紹二、國外藥典溶出度介紹三、溶出度檢查制訂原則四、溶出度方法的確立五、溶出量測定方法學(xué)驗(yàn)證六、溶出度試驗(yàn)的影響因素七、溶出結(jié)果評價八、口服緩控釋制劑的幾個問題九、溶出儀的校正,3,一、中國藥典溶出度介紹,溶出度：系指藥物從片劑、膠囊或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。作用:評價和篩選制劑處方與工藝;控制藥品質(zhì)量;臨床試驗(yàn)提供參考。2010版“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”:應(yīng)提供受試制劑和參比制劑的體外溶出度比較（n12）數(shù)據(jù)。,4,一、中國藥典溶出度介紹,USP18版(70年版引入13個品種，僅轉(zhuǎn)藍(lán)法)BP(73年版測定地高辛，僅品種方法)ChP(77版收載方法，85年版收載品種) JP（1981版收載4個品種),中、美、英藥典溶出度測定沿革,5,溶出概況圖,藥物 制劑 儀器 溶出 介質(zhì)溶出取樣時間,溶解度,速釋制劑緩釋、控釋制劑遲釋制劑,籃法槳法其他方法,不同pH的水溶液不同類型、不同量的表明活性劑不同種類、不同量的有機(jī)溶劑水溶液,單點(diǎn)、兩點(diǎn)或多點(diǎn)取樣作溶出曲線,一、中國藥典溶出度介紹,6,第一法 轉(zhuǎn)籃法第二法 槳法 第三法 小杯法(小杯攪拌槳法)槳碟法 透皮貼劑釋放度測定(槳法),一、中國藥典溶出度介紹,7,一、中國藥典溶出度介紹,籃法: 除另有規(guī)定外，分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900 ml，置各溶出杯內(nèi)，加溫，待溶出介質(zhì)溫度恒定在370.5后，取供試品6片(粒、袋)，分別投入6個干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，按規(guī)定速度旋轉(zhuǎn)。除另有規(guī)定外，至規(guī)定時間時取樣，立即用不大于0.8m的適當(dāng)濾膜濾過。自取樣至濾過應(yīng)在30s內(nèi)完成。限度:除另有規(guī)定外，取樣時間45min，限度（Q）為標(biāo)示量70%,8,中國藥典溶出度結(jié)果判斷（1）6Q（2）6（Q-10%12 Q，Q平均Q ）（3）復(fù)試：6（12）Q ,Q-20%1Q-10%,Q平均Q； 合格：12（ 3Q， Q-20%1 Q-10%，Q平均Q）,一、中國藥典溶出度介紹,9,光纖原位藥物溶出度試驗(yàn)儀:將藥物溶出度儀和光譜分析儀結(jié)為一體,探頭侵入溶出杯中,光源發(fā)出的光通過光纖照射到探頭,然后經(jīng)探頭反射,將液體的光譜信號通過光纖輸入檢測系統(tǒng)并由計算機(jī)對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,實(shí)現(xiàn)藥物溶出過程的原位、實(shí)時檢測。,一、中國藥典溶出度介紹,10,二、國外藥典溶出度介紹,1、儀器裝置與測定方法USP收載9種方法：籃法、槳法、往復(fù)筒法、流池法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、往復(fù)支架法；往復(fù)筒法主要針對球形制劑,流室法主要用于難溶性藥物緩釋制劑。BP和JP收載3種方法：籃法、槳法和流室法。國外藥典槳法更被廣泛應(yīng)用（如JP90%）。Chp1985引入流室法的裝置, Chp1990 年撤銷了該法。,11,二、國外藥典溶出度介紹,2、溶出介質(zhì)USP、BP與ChP基本一致；USP體積一般為5001000 ml (籃法和槳法) ,常用900 ml ,最大可至24 L ,如thalidomide capsules 溶出介質(zhì)SDS溶液達(dá)4 L。JP規(guī)定四種溶出介質(zhì)：pH1.2 、pH4醋酸鹽緩沖液pH 6.8 磷酸鹽緩沖液、水,12,3、測定結(jié)果判定兩階段試驗(yàn) 三階段試驗(yàn),二、國外藥典溶出度介紹,13,二、國外藥典溶出度介紹,美國藥典還在綜合信息(General information) 部分收載了劑型的體外與體內(nèi)評價1 532 ( In vitro and in vivo evaluation of dosage forms) 及溶出度測定法的進(jìn)展和驗(yàn)證 (The dissolution procedure development and validation)；不屬于強(qiáng)制執(zhí)行要求,但對進(jìn)行溶出度試驗(yàn)方法的研究很有價值。,14,三、溶出度檢查制訂原則需制訂制劑,當(dāng)藥物溶出影響其體內(nèi)吸收時(如難溶性、多晶型藥物)當(dāng)血藥濃度波動易引起臨床不良反應(yīng)(如治療指數(shù)較小或治療窗較窄的藥物)。鹽酸地爾硫卓片和格列奇特片()主藥劑量較小，藥效強(qiáng)。用于預(yù)防和治療嚴(yán)重疾病。用于急救的固體制劑、避孕藥以及用于重點(diǎn)部位。用制劑學(xué)手段特殊處理（如微粉化、固體分散、CD包合、微囊化、脂質(zhì)體、促吸收等）具有特殊釋藥要求（如速釋、遲釋、緩控釋等）,15,三、溶出度檢查制訂原則易溶藥物制劑,易溶藥物會因制劑的處方和生產(chǎn)工藝不同而導(dǎo)致藥物的溶出有很大差異，甚至同一廠家的不同批號的產(chǎn)品之間也存在著這種差異。藥物顆粒大??；藥物的晶型；賦形劑的成分;制片的壓力大小。新藥（仿制）研究和處方篩選研究階段，易溶性藥物制劑也應(yīng)進(jìn)行溶出度的研究和考察。結(jié)合處方，工藝研究，以便改進(jìn)處方和工藝 。,16,三、溶出度檢查制訂原則易溶藥物制劑,可能做不出溶出曲線，可采用單點(diǎn)檢測，比如：15分鐘85。主藥易溶于水制劑，在質(zhì)量研究中考察其溶出度后，確認(rèn)制劑過程不改變?nèi)芙庑阅?，溶出情況良好，溶出度可不一定訂入標(biāo)準(zhǔn)中，以崩解時限間接反映溶出情況。,17,三、溶出度檢查制訂原則,檢查方法要求:保持產(chǎn)品質(zhì)量批間一致性；避免極端條件，區(qū)分質(zhì)量優(yōu)劣；通過改進(jìn)處方工藝，提高/降低溶出效果。,18,溶出度方法確立：包括溶出方法、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)及用量的篩選過程，溶出限度確定；溶出量測定方法學(xué)驗(yàn)證資料：按定量測定項目驗(yàn)證，包括線性、范圍、專屬性、精密度等；考察其溶出均一性和溶出曲線(至少三批樣品)。,溶出度完整驗(yàn)證的資料,19,溶出度方法的確立幾個方面(1)溶出方法的選擇(2)溶出介質(zhì)的選擇(3)溶出介質(zhì)體積的選擇(4)轉(zhuǎn)速的選擇(5)溶出度指標(biāo)制定(6)溶出度均勻性試驗(yàn)（批內(nèi)）(7)溶出曲線試驗(yàn)（重現(xiàn)性，批間）,四、溶出度方法的確立,20,(1)方法的選擇：籃法(B)/漿法(P)，不提首選漿法或藍(lán)法 非崩解型藥物（B）崩解型藥物 制劑中含有難以溶解、擴(kuò)散的成分（P） 主藥或輔料為一定膠性物質(zhì)（P） 懸浮的制劑（B）,如輔料易堵塞網(wǎng)孔(P,沉降籃使用藥典和SOP不一致？正文中規(guī)定)小杯法:500ml濃度過低,較靈敏的方法仍難以進(jìn)行定量測定(不能使用沉降籃，測定不能再稀釋測定)。,21,(2)溶出介質(zhì)的選擇水:不提以水為主（pH 值無法控制，在試驗(yàn)過程中易發(fā)生改變，適合非pH依賴釋藥）人工胃液（0.010.1mol/L鹽酸溶液, 必要時可加胃蛋白酶）人工腸液（必要時可加胰蛋白酶）其他緩沖液（pH值一般不超過7.6） 三羥甲基氨基甲烷(Tris):緩沖范圍pH7.09.5，低離子強(qiáng)度(二氟尼柳膠囊) 其他 : 低濃度表面活性劑; 醇溶液（一般5）,人體生理pH值在胃內(nèi)為13.5,小腸內(nèi)約為7,結(jié)腸內(nèi)約為7. 5,22,(2)溶出介質(zhì)的選擇表面活性劑盡量避免使用，種類和濃度需通過多個試驗(yàn)來驗(yàn)證。FDA溶出度指導(dǎo)原則：對于難溶性藥物不提倡使用有機(jī)溶劑，推薦SDS，但必須證明表面活性劑的選用和用量的合理性。即應(yīng)考察表面活性劑對藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度。USP:氯貝丁酯膠囊5% SDS,最高。 灰黃霉素片4% SDS（Chp 0.54% SDS）。 Chp貝諾酯片SDS1% ，最高。,23,(2)溶出介質(zhì)的選擇表面活性劑 采用陽離子表面活性劑/非離子表面活性劑。十二烷基硫酸鈉 (Sodium lauryl sulfate SLS或SDS) 純度；pH2.5聚山梨酯(吐溫)20-80 (Tween 20-80 ) 茴三硫片/吉非替尼片/鹽酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺 粘度大月桂基二甲基氧化銨 替代 SDS 用于膠囊劑（可以與酶配伍）,24,ChP溶出度中用到有機(jī)溶劑的品種,(2)溶出介質(zhì)的選擇有機(jī)溶劑的使用,25,(3)介質(zhì)的體積選擇使藥物符合漏槽條件小規(guī)格品種一般不提倡將2粒/片投入1個溶出杯中來滿足測定的靈敏度需要。常用：大杯法：500 1000ml ，900ml為最普遍小杯法：100250ml。,26,(3)介質(zhì)的體積選擇漏槽條件定義：即所用介質(zhì)的體積應(yīng)達(dá)到被測物質(zhì)在37 時在此介質(zhì)中達(dá)到飽和溶液濃度的體積的310倍。指溶出到溶液中的藥物很快被溶液稀釋帶走，藥物的溶出不受溶出介質(zhì)中藥物濃度的影響，也即濃度差不是藥物溶出的限速步驟。如何確定：制劑時，輔料往往可以增大藥物的溶解度，單確定原料的溶解度無意義，需結(jié)合輔料測定。,27,(4)轉(zhuǎn)速的選擇低于20r/min不符合流體力學(xué)要求; 高于150r/min產(chǎn)生湍流，且轉(zhuǎn)速過快造成與生物利用度不相關(guān) 。常規(guī)：轉(zhuǎn)籃100r/min槳法50r/min 小杯35r/min (一般認(rèn)為相當(dāng)于正常胃腸道蠕動狀態(tài))。常規(guī): 無特殊要求時，一般為25r/min的整倍數(shù) 漿 法：5075r/min; 藍(lán) 法：50100r/min; 小杯法：3550r/min;,28,(5)溶出度指標(biāo)制定基本原則：完全釋藥指標(biāo)（如普通制劑12h內(nèi)，釋藥90%標(biāo)示量），以防藥物殘留而降低藥效控制釋藥指標(biāo)（如緩控釋制劑初始釋藥、中間釋藥等），保證釋藥曲線特性藥效,不良反應(yīng)預(yù)防釋藥指標(biāo)（如腸溶、結(jié)腸釋藥制劑在胃中的滲漏等），保證釋藥部位 藥效,不良反應(yīng),29,(5)溶出度指標(biāo)制定普通制劑在選擇的方法及溶出介質(zhì)和預(yù)選的轉(zhuǎn)速下測定不同時間的溶出量，建立溶出曲線，從圖譜上來確定取樣液時間，一般溶出曲線的拐點(diǎn)處后推10-15分鐘；如果時間較長或太短，可適當(dāng)提高或減低轉(zhuǎn)速后重新測定溶出曲線，制定出合理可行的取樣時間和釋藥量。 速釋制劑根據(jù)制劑設(shè)計思想制定合理取樣點(diǎn)和釋藥量。如分散片可定在15min，80%。,30,(6)溶出度均勻性試驗(yàn)（批內(nèi)）在確定的條件下測定6片（粒）樣品的溶出曲線，6條溶出曲線進(jìn)行比較，應(yīng)基本均勻一致。確定工藝的穩(wěn)定性。(7)溶出曲線試驗(yàn)（重現(xiàn)性，批間）?？疾旆椒ㄔO(shè)定的取樣時間以及限度是否合理。通過溶出曲線也可以看出藥物在何時能達(dá)到最大釋放，以及是否能達(dá)到最大釋放。為避免多次取樣造成的誤差，取樣點(diǎn)不宜過多，通常為56個點(diǎn)。 小杯法可采用34個點(diǎn)。,31,五、溶出量測定方法學(xué)驗(yàn)證,(1)線性(2)輔料干擾和溶液穩(wěn)定性(3)回收試驗(yàn)(4)重復(fù)性試驗(yàn)(5)精密度,32,(1)線性作用：考察測定溶出液濃度是否符合測定要求。要求：如溶出和含量測定同一種方法，可參考含量線性；當(dāng)兩者測定濃度有區(qū)別時，增加線性范圍。當(dāng)兩者采用不同的方法時，要求。溶出度測定 以釋放量的10%120%間選取5個點(diǎn)即可。 可接受標(biāo)準(zhǔn)(常量):R0.998(0.990),Y軸截距在100響應(yīng)值的2%(25%)以內(nèi),響應(yīng)因子RSD2.0%(10%)。,33,(2)輔料干擾和溶液穩(wěn)定性輔料干擾:測定干擾2%以下可忽略不計;25%可考慮在限度上適當(dāng)提高;超過5%以上測定方法不可取 。溶液穩(wěn)定性:當(dāng)和含量的溶劑不同時，須重新考察。,34,(3)回收試驗(yàn)回收率范圍規(guī)定為限度的20（高、中、低常設(shè)為50、限度濃度、100）可接受標(biāo)準(zhǔn)：98.0102.0%(80120%) RSD2.0%(10%)(n=9)(4)重復(fù)性試驗(yàn)同含量測定(5)精密度同含量測定,35,六、溶出度影響因素,(一)藥物性質(zhì)的影響(二)處方中輔料的影響(三)溶出試驗(yàn)條件的影響(四)測定方學(xué)的影響,36,(三)溶出試驗(yàn)條件的影響,1、溫度的影響2、溶出介質(zhì)脫氣的影響3、投樣與取樣操作的影響4、轉(zhuǎn)籃與轉(zhuǎn)桿的影響5 、轉(zhuǎn)速的影響6、藥片位置效應(yīng)的影響7、震動的影響8、配制溶出介質(zhì)的試劑影響,37,1、溫度的影響(1)外圍水浴高度應(yīng)超過溶出杯里液面的高度，保證杯中溶出介質(zhì)的溫度；(2) 當(dāng)溶出介質(zhì)中有機(jī)相比例較大時，注意預(yù)熱和試驗(yàn)過程中介質(zhì)揮發(fā)，使用密封性良好的溶出儀。,38,2、溶出介質(zhì)脫氣的影響介質(zhì)中氣體對樣品崩解、擴(kuò)散和溶出產(chǎn)生影響。(1)改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH值 ；(2)溫度改變時小氣泡釋出，對液體流型產(chǎn)生影響；(3)溶入的氣體有時會明顯改變有效成分的性質(zhì)；(4)氣泡與聚集顆粒結(jié)合，使溶劑中顆粒的濃度及顆粒均勻度隨意改變；,39,2、溶出介質(zhì)脫氣的影響(5) 氣泡在轉(zhuǎn)籃中聚集，改變了篩網(wǎng)的孔隙率，從而影響了藥品的溶出。 (6) 氣泡與藥物相連降低了與溶劑接觸的表面，或改變了比重而使崩解和解聚過程改變；,40,2、溶出介質(zhì)中存在氣體的影響脫氣方法：煮沸法:煮沸15分鐘;真空脫氣:加熱至約41,并在真空條件下攪拌5分鐘以上;抽濾法:加熱至約41，趁熱減壓0.45m過濾;超聲法:減壓超聲脫氣5分鐘以上。指標(biāo)：溶出介質(zhì)中的溶解氧不超過2.8mg/L(20時為9.17mg/L ),41,方法：USP潑尼松校正片槳法，50rpm，500ml 水為溶劑，30min取樣。,42,2、溶出介質(zhì)中存在氣體的影響,ZKT-18真空脫氣儀(天大天發(fā)科技有限公司)采用加溫抽真空循環(huán)脫氣。溫度控制范圍：3745分辨率：0.1控溫精度：0.5真空度控制范圍：0.02Mpa0.05 Mpa分辨率：0.01 Mpa處理溶液體積：7升或21升加熱功率：1500W,43,3、投樣與取樣操作的影響投樣分別置于干燥轉(zhuǎn)籃中或同時投入六個杯中(槳法)自接觸溶出介質(zhì)時開始計時。間隔30 秒，逐片置于溶出杯中。自第一個樣品接觸溶出介質(zhì)開始啟動攪拌并計時。(槳法)取樣經(jīng)規(guī)定時取樣（20 秒），取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成；6杯中完成取樣時間應(yīng)在1分鐘內(nèi)。取樣位置應(yīng)在轉(zhuǎn)籃(槳葉)頂端至液面的中點(diǎn)距溶出杯內(nèi)壁10mm (小杯6mm )。,44,4、轉(zhuǎn)籃與轉(zhuǎn)桿的影響(1)轉(zhuǎn)動時桿是否在溶出杯的正中央。(2)轉(zhuǎn)籃潔凈程度：轉(zhuǎn)籃空隙如有堵塞可超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸辦法進(jìn)行。(3)槳板厚度:藥典規(guī)定漿板的厚度均為4.01.0mm。漿板越厚產(chǎn)生的物理機(jī)械力就越大。,45,5 、轉(zhuǎn)速的影響低轉(zhuǎn)速有時差異明顯6、藥片位置效應(yīng)的影響(1)投放過程中要避免與槳桿或槳葉發(fā)生碰撞，(2)樣品在溶出杯中位置應(yīng)處于底部中心位置，如有差異，距底部中心距離1cm。,46,8、配制溶出介質(zhì)的試劑和試液(1) 無機(jī)鹽或有機(jī)溶劑，一般不會廠商不同而產(chǎn)生顯著性差異。注意熒光法測定。(2)水，有時會由于來源各異，pH值有所不同，從而導(dǎo)致測定結(jié)果的差異。(3)表面活性劑 SDS、吐溫-80等會因生產(chǎn)廠商的不同測定結(jié)果有差異。(4)緩沖液調(diào)節(jié)pH值至規(guī)定pH值0.05之內(nèi)。,47,(四)測定方學(xué)的影響,1、濾膜吸附影響2、囊殼的干擾影響3、溶液穩(wěn)定性的影響4、計算方法不同影響,48,1、濾膜吸附影響濾膜孔徑0.45m、0.80m水系和有機(jī)系兩種。水系:(混合)纖維素酯濾膜(WX),不耐酸、堿、有機(jī)溶劑。有機(jī)系:尼龍（N6、N66）濾膜、聚偏氟乙烯（PVDF）濾膜、聚四氟乙烯（PTFE）濾膜等。,49,1、濾膜吸附影響注意事項(1)過濾時濾膜與主成分間存在著一個吸附飽和過程，濾膜吸附一定量后達(dá)到飽和、不再吸附。(2) 吸附量2%以下時可忽略不計；超過2%應(yīng)注意。(3) 0.45m濾膜吸附率高于 0.80m。,50,1、濾膜吸附影響濾膜吸附試驗(yàn)方法：(a) 取溶出液，分別過濾不同體積初濾液后測定，觀察響應(yīng)值的變化情況，考察濾膜吸附情況(b)取溶出液， 一份直接采用高速離心取上清液，與過濾掉一定體積后的另一份續(xù)濾液比較，觀察兩者間的測定數(shù)據(jù)是否存在顯著性差異。(c) 對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾一定體積后，與原溶液進(jìn)行比較，觀察測定前后數(shù)據(jù)的變化情況。,51,1、濾膜吸附影響濾膜吸附替代（標(biāo)準(zhǔn)中注明）棄除規(guī)定初濾液離心(a)離心時離心管內(nèi)可能形成藥物的濃度梯（離心分離）。(b) 繼續(xù)釋放。,52,2、囊殼的干擾影響(1)UV法在短波長處的測定干擾較多。(2)藥典規(guī)定:2%可忽略不計；2%測定結(jié)果進(jìn)行校正;25%，測定方法不可行。 (3)某些空膠囊會發(fā)生交聯(lián)，從而溶脹不崩，這種情況下可以在溶出介質(zhì)中加入1胃蛋白酶試驗(yàn)。,53,3 、溶液穩(wěn)定性的影響主成分溶解于溶出介質(zhì)后，因進(jìn)行穩(wěn)定性其考察。(1)如不穩(wěn)定，則應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中注明取樣后立即測定；(2)溶液不穩(wěn)定時一般采用對照品平行操作法。,54,4 、計算方法不同影響(1) 以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)限度計算。因若是投料量不足的話，結(jié)果可能不合格 。(2) 自身對照法的僅限于沒有化學(xué)對照品的多組分藥品。應(yīng)對對照溶液的制備方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證其有效成分盡可能完全溶解。,55,生物藥劑分類系統(tǒng)（BCS）溶解性和滲透性均好 吸收好可不必考慮測定溶出度溶解性好、滲透性差 吸收不佳一般采用促吸收手段，增加藥物的胃腸道透過性溶解性差、滲透性好 吸收易波動一般采用提高藥物溶解性，控制藥物溶出速率溶解性和滲透性均差 吸收極差不易改進(jìn)且一般難成為有效口服藥物,七、溶出結(jié)果評價,56,大多數(shù)藥物只有在胃液或腸液中形成分子狀態(tài)，才能通過胃腸粘膜壁并被吸收至血液循環(huán)發(fā)生治療作用。如果藥物溶解至胃腸液中的小于胃腸吸收速度，則藥物溶出過程即成為吸收的限制步驟。,七、溶出結(jié)果評價,57,國際上通常采用以下4 種溶出介質(zhì)來模擬pH 1.2 的溶液(氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml)。我國通常采用的0.1mol/L 鹽酸液。pH 4乙酸鹽緩沖液0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸鈉(16.43.6)。pH 6.8磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量溶解并定容至1000ml，再稀釋一倍) 。水 (2)(3)的離子濃度較我國藥典附錄中記載的低。,七、溶出結(jié)果評價,58,BCS普通口服固體制劑餐后胃平均保留（排空）T50%是1520min。當(dāng)藥物在0.1M鹽酸中15min溶出85%以上時，一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率，除非處方中含顯著影響藥物吸收輔料。 溶出比較試驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選900mL0.1M 鹽酸溶液 方法：轉(zhuǎn)藍(lán)法（100r/min），槳法（50r/min） 如果15min 85% 如果15min 75%，用于考察釋藥量是否基本完全。控釋制劑：為反映其恒速釋放的特點(diǎn)，應(yīng)酌情增加取樣點(diǎn),釋放度方法的確立,77,常見問題,釋放度研究與處方工藝研究割裂；溶劑選擇不合理；未考察不同溶劑、不同測定條件下的釋放度；釋放度限度不合理（時間點(diǎn)、限度范圍）,78,緩釋片改變規(guī)格一般應(yīng)進(jìn)行生物等效性研究以骨架片規(guī)格減半為例：若主輔料減少一半，工藝不變，則片劑釋藥面積增加，擴(kuò)散層厚度減小，體內(nèi)釋放速度若主藥減少一半，輔料不變，工藝不變，則片劑中藥物濃度減小，體內(nèi)釋放速度若重新研究處方，需要驗(yàn)證體內(nèi)釋藥效果,79,緩釋膠囊改變規(guī)格 對于緩釋小丸裝膠囊制成的緩釋制劑，若僅是每粒裝量改變，可不進(jìn)行生物等效性研究因?yàn)轶w內(nèi)外釋藥特性均不會改變（若膠囊殼質(zhì)量符合要求）,80,九、溶出儀的校正,一回一個樣一臺一個樣一室一個樣,不合格時無所適從莫衷一是,常常的為難,81,分析原因,溶出度結(jié)果偏差來源,我們要保證的是：1、確切的儀器性能狀態(tài)2、規(guī)范的實(shí)驗(yàn)操作從而測得供試品的真實(shí)溶出,溶出儀操作者供試品,82,溶出儀的校正,溶出度結(jié)果偏差來源,我們要保證的是：1、確切的儀器性能狀態(tài)2、規(guī)范的實(shí)驗(yàn)操作從而測得供試品的真實(shí)溶出,溶出儀操作者供試品,溶出儀的校正,目檢機(jī)械校正化學(xué)校正,83,目 檢（簡易機(jī)械校正）,目檢檢查：采用目測方法，主要檢查是否有銹蝕、網(wǎng)眼變形、表面劃痕、裂痕、凹痕、留有殘渣等簡易驗(yàn)證工具采用游標(biāo)卡尺（數(shù)顯）、水平尺、秒表、精密溫度計進(jìn)行驗(yàn)證 需符合中國藥典二部附錄溶出度測定法和釋放度測定法的要求,84,溶出杯,檢查溶出杯的規(guī)格檢查溶出杯的內(nèi)表面是否不規(guī)則不規(guī)則的曲率可能造成溶出介質(zhì)流動的差異,85,水平度,在裝置的頂板或基板處進(jìn)行檢查使用木工水平儀或數(shù)顯水平儀不平，應(yīng)作出調(diào)整如果頂板不能水平，則可能需要維修,86,水平度,87,轉(zhuǎn)速,用計時器手工檢查每個轉(zhuǎn)桿稱量，至少一分鐘使用轉(zhuǎn)速計（轉(zhuǎn)速儀）,88,振動,無明顯振動用手或指尖,89,溶出儀的機(jī)械校正,機(jī)械校正的定義測量或校正溶出儀的物理參數(shù)。當(dāng)這些參數(shù)得到嚴(yán)格控制時，可以保證溶出儀器的良好運(yùn)行狀態(tài),90,91,/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM198649.pdf /sites/default/files/usp_pdf/EN/referenceStandards/dissolutionProcedureToolkit2010-03.pdf,FDA: 僅僅依靠標(biāo)準(zhǔn)片無法保證溶出儀滿足cGMP法規(guī)的要求，機(jī)械校正可以最大程度上減少儀器對試驗(yàn)結(jié)果的影響。,溶出儀的機(jī)械校正,92,水平儀調(diào)節(jié)儀器水平外觀：包括器皿、轉(zhuǎn)籃、攪拌槳、碟等的外觀規(guī)格：包括器皿、轉(zhuǎn)籃、攪拌槳、碟等的規(guī)格,溶出儀的機(jī)械校正,93,傳動軸的擺動：轉(zhuǎn)籃或攪拌槳槳葉上方處的擺動量（籃1mm，槳0.5mm）轉(zhuǎn)籃的擺動：轉(zhuǎn)籃下緣的擺動量,溶出儀的機(jī)械校正,94,溶出儀的機(jī)械校正,95,轉(zhuǎn)籃與攪拌槳傳動軸的垂直度：X/Y方向的垂直度均不超過0.5器皿的垂直度：溶出杯內(nèi)壁X/Y方向的垂直度均不超過1.0,溶出儀的機(jī)械校正,96,溶出儀的機(jī)械校正,97,器皿的定中：傳動軸與溶出杯內(nèi)壁在上下兩點(diǎn)處一周的距離誤差1mm，低點(diǎn)為轉(zhuǎn)籃或攪拌槳上方2mm，高點(diǎn)為轉(zhuǎn)籃上方60mm、攪拌槳上方80mm,溶出儀的機(jī)械校正,98,溶出儀的機(jī)械校正,9