SEPSIS新定義,新標準,新思考

SEPSIS 3.0新定義，新標準，新思考,SEPSIS已高度重視死亡率無明顯減少 20% 70%發(fā)病率仍不斷增加 2倍，4倍臨床治療無革命性突破重大威脅和挑戰(zhàn),達摩克利斯之劍,Epidemiology and microbiology of sepsis in mainland China in the first decade of the 21st century,International Journal of Infectious Diseases.2015,31:914,SEPSIS定義不斷更新,1991,1904,初級認識,SEPSIS 1.0 (ACCP/SCCM),Sepsis（INF+SIRS)Severe sepsisSeptic Shock,SEPSIS 2.0 (ACCP/ESICM/SCCM/ATS/SIS),2001,symptom+signs 標準復雜 未廣泛應用,2016,organ dysfunctionassociated with infection,SEPSIS 3.0 (ESICM/SCCM),膿毒癥新定義： Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. 感染引起的宿主反應失調(diào)所導致的致命性器官功能障礙。,膿毒癥休克新定義： Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality. 膿毒癥的組成部分，表現(xiàn)為循環(huán)和細胞/代謝異常，足以顯著增加死亡率。,sepsis-related organ failure assessment（SOFA),膿毒癥新的診斷標準： SOFA 2分（ICU） qSOFA R22,GCS13，SB100mmHg（非ICU,快速床旁)膿毒癥休克新的診斷標準： 積極容量復蘇后，需要血管收縮藥維持MAP65mmHg,血乳酸2mmol/L,SEPSIS治療指南不斷完善,2012,2002,2003,2008,對SEPSIS本質(zhì)認識，只看到冰山一角,SIRS，SIRS,SEPSIS 不僅僅是炎癥 根本問題：內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂，功能障礙,SIRS 能說再見嗎？NO對感染產(chǎn)生的適應性反應，無損傷性存在，但不作為SEPSIS診斷標準在發(fā)生炎性風暴同時，激活人體靶向免疫SEPSIS新定義中宿主反應失調(diào)包含了炎癥反應的失衡,全身炎癥反應綜合征（SIRS） 促炎介質(zhì)：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素等代償性抗炎反應綜合征（CARS） 抑炎介質(zhì)：IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受體、TGF-、NO 單核細胞HLA-DR表達率30%可診斷失代償性炎癥反應綜合征（MARS） 持續(xù)性炎癥、免疫抑制及高分解代謝綜合癥 （PICS）,炎癥反應的幾個概念,免疫抑制,免疫失衡,早期MOD,SURGICAL INFECTIONS, 2016,17(2):167,PICS是MOF新的表現(xiàn)形式,J Adv Nutr Hum Metab. 2015 ， 1(1):19,PICS標準,Pathogenic Microbesinfection,dysregulated host response,septic shock MODS,acute stage,Persistent InammationImmunosuppressionCatabolism,PICS,SEPSIS:存在持續(xù)炎癥反應、免疫、代謝失衡,MitochondriaCoagulationImmuneEndotheliumMicrocirculation,dysfunction,Excessive inflammation,Immune suppression,Immune suppression,Imbalance,organ dysfunction,Crit Care Med 2014; 42:771780,CD4、CD8 T淋巴細胞變化,CD4、CD8 T淋巴細胞隨著膿毒癥的發(fā)展，逐漸減少,Crit Care Med 2014; 42:771780,IL-6逐日減少（7.8pg/ml/day）IL-10逐日增加（4pg/ml/day）,Crit Care Med 2014; 42:771780,炎癥介質(zhì)IL-6和IL-10的變化,炎癥-凝血回路是SEPSIS發(fā)展的重要環(huán)節(jié),關鍵的5個環(huán)節(jié)：1.內(nèi)毒素誘導 2.炎性介質(zhì)釋放 3.內(nèi)皮細胞損傷 4.凝血功能障礙 5.組織氧化應激缺血損傷,Crit Care 2010;5(suppl2):S7-S12,炎癥和凝血，天生一對，不可分割,SEPSIS:微循環(huán)功能失調(diào),CCM 2009;37:291-304,Key Point,Critical Care 2006, 10:221,Healthy volunteer,Sepsis,Complete stasis,Stasis / high flow,1.為什么如此多的藥物及治療方法對SEPSIS無效？SSC指南還管用嗎？2.有無新的有效治療策略？3.未來在增加SEPSIS救治成功機會上能做點什么？,New Strategies for Effective Therapeutics in Critically Ill Patients. JAMA.2016;315(8):747-748.,膿毒癥新定義和診斷標準是優(yōu)化臨床診治的必然要求，能否推動治療策略上的新思考？,SEPSIS是一個病理生理極為復雜的綜合癥 如何早期診斷和評估宿主的反應性十分重要可用的實驗室診斷和床旁診斷炎癥的評估免疫的評估凝血的評估內(nèi)皮細胞功能的評估微循環(huán)的評估,新的思考,炎癥對傳統(tǒng)凝血相關檢測的影響ACT 延長抗凝血酶 減少D-二聚體 升高纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP) 升高纖維蛋白原 升高,炎癥的評估全血細胞纖維蛋白原CRPACTPCTTNF-、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10內(nèi)毒素,免疫的評估淋巴細胞總數(shù)單核細胞HLA-DRCD4、CD8、CD4/CD8,內(nèi)皮細胞功能評估游離血栓調(diào)節(jié)蛋白 sTM游離組織因子 sTF游離E選擇素循環(huán)內(nèi)皮細胞多糖包被,發(fā)生膿毒癥后1-3天。數(shù)周之后（PICS）。,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis. 2013 March ;13(3): 260268.,趁“ ”,膿毒癥死亡高峰,免疫調(diào)理治療,患者免疫狀態(tài),尋找免疫治療時機,合適的藥物進行免疫調(diào)節(jié)的治療,早期？后期？,抗炎反應為主？抑炎反應為主？,增強免疫？抑制免疫？,？,患者時機藥物劑量療程,抑制早期SIRS是否能減少死亡率？,早期感染更加難以控制；延長后期免疫受抑制的時間；增加院內(nèi)二重感染的發(fā)生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制發(fā)生率升高；,針對SIRS還是CARS?,Crit Care Med 2014; 42:771780,結(jié)論：針對CARS，可能可以減少住院天數(shù)和降低死亡率。,早期針對CARS，增強免疫改善預后,常用增強免疫藥物GM-CSF（粒細胞集落刺激因子） 明顯增加TNFa水平Thymosin alpha-1（胸腺肽a-1） 快速恢復mHLA-DRInterleukin 7 (IL-7)Anti-programmed death-1（Anti-PD-1）,Application of Antibiotic Pharmacodynamics and Dosing Principles inPatients With Sepsis. CriticalCareNurse ，2016，l 36（2）：22,抗生素治療,抗生素不能清除內(nèi)毒素，甚至誘導炎性介質(zhì),中醫(yī)“菌毒炎”并治的學說是膿毒癥治療的辯證思維,39,本研究表明：血必凈注射液能夠有效治療嚴重膿毒癥引起的彌散性血管內(nèi)凝血，并可改善嚴重膿毒癥合并彌散性血管內(nèi)凝血患者的短期預后，其機制可以用內(nèi)皮保護作用來解釋，并且主要取決于增加血小板數(shù)量和降低凝血酶原時間。,Genfa L, Jiang Z, et al. The screening and isolation of an effective anti-endotoxin monomer from Radix Paeoniae Rubra using affinity biosensor technology. Int J Immunopharmacol. 2005; 5: 1007-101718. 呂根法等 以類脂A為靶點應用生物傳感器技術篩選抗內(nèi)毒素中草藥 河南科技大學學報(醫(yī)學版) 2010; 28(1): 1-4,1、血必凈能拮抗內(nèi)毒素,張萃 丹參酮A等活血化瘀類中藥抗內(nèi)毒素作用的篩選 山西醫(yī)科大學學報 2010; 41(7): 621-623許鋒等 丹參及丹參素對內(nèi)毒素刺激下肝巨噬細胞分泌細胞因子影響的動態(tài)觀察 中國危重病急救醫(yī)學 1996; 8(5): 262-265Wang-Lin J, et al. Paeoniflorin inhibits systemic inflammation and improves survival in experimental sepsis. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2009; 105: 64-71,血必凈有效抑制炎性細胞的炎癥因子釋放丹參酮能抑制由內(nèi)毒素誘導的TNF-、IL-1的產(chǎn)生【19】丹參素對內(nèi)毒素刺激分泌的炎性介質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-有明顯抑制作用【20】赤芍苷能降低I B激酶活性，從而抑制對LPS反應中的NF-B 通路活性【21】,2、血必凈能抑制炎性介質(zhì),偉等 羥基紅花黃色素A緩解脂多糖誘導家兔白細胞活化的作用 藥學學報 2011;46 (2): 153157沈傳陸等 丹參對內(nèi)毒素影響內(nèi)皮細胞凝血和纖溶功能的作用 中華血液學雜志 1993; 14(10): 54024. 趙燕等 丹參對內(nèi)毒素血癥早期中性粒細胞-內(nèi)皮細胞粘附作用的影響 四川大學學報(醫(yī)學版) 2004;35(3):320-322,血必凈有效阻止炎性介質(zhì)對內(nèi)皮細胞的損傷紅花黃色素A抑制PMN活化，阻止白細胞黏附于內(nèi)皮細胞誘導其形態(tài)的改變【22】丹參與內(nèi)毒素一起作用于內(nèi)皮細胞后，內(nèi)皮細胞表面TF活性和分泌的PAI活性明顯減少， PA 活性顯著增加，而PGI2分泌量無顯著變化【23】丹參具有抑制內(nèi)毒素血癥早期中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附的作用【24】,3、血必凈能保護內(nèi)皮細胞,趙金明等 紅花黃色素抗凝血作用及對血小板聚集影響的研究 實驗動物科學 2009; 26(6): 30-32楊銳等 川芎嗪對凝血-纖溶系統(tǒng)酶活性的影響 同濟醫(yī)科大學學報 1995; 24(5): 362-364楊鐵虹等 當歸多糖對凝血和血小板聚集的影響 中藥材 2002; 25(5): 344-345,血必凈有效改善凝血功能紅花黃色素A明顯延長大鼠血漿TT、PT、APTT，明顯降低Fib含量，顯著抑制由ADP引起的血小板聚集【25】川芎嗪對凝血過程中的凝血活酶和凝血酶的生成及活性有明顯抑制作用，能加速或增加尿激酶對纖溶酶原的激活作用或者增強纖溶酶對纖維蛋白的降解作用【26】當歸多糖能顯著延長凝血時間，顯著延長TT和APTT 【27】,4、血必凈能改善凝血功能,張宇等 紅花黃素抗氧化作用在缺血再灌注損傷中的保護機制 中華中醫(yī)藥雜志 2011; 26(10): 2325-2328匡培根等 局灶性缺血再灌注時丹參對熱休克蛋白70的影響-免疫細胞化學及病理學研究 卒中與神經(jīng)疾病 1996; 3(2): 61-64肖健等 羥基紅花黃色素A對大鼠急性腦缺血再灌注后白細胞介素-1和白細胞介素-6表 的影響 廣西醫(yī)科大學學報 2007; 24(6): 898-899李莉華等 兔腎缺血再灌注損傷時TNF-、IL-6和bFGF的變化及當歸的影響 中國病理生理雜志 2002; 18(9): 1119-1121,血必凈有效改善缺血損傷，抑制應激炎癥反應紅花黃色素A主要通過清除氧自由基、對NO的調(diào)節(jié)、介導N-甲基-D-天門冬氨酸受體表達等途徑實現(xiàn)抗缺血再灌注損傷的保護作用【28】丹參可誘導缺血再灌注后組織的HSP70表達能力【29】紅花黃色素A 能降低再灌注后組織中IL-1、IL-6的表達【30】當歸減輕組織缺血損傷而使TNF-、IL-6產(chǎn)生減少【31】,5、血必凈能改善缺血損傷,張宇等 紅花黃素抗氧化作用在缺血再灌注損傷中的保護機制 中華中醫(yī)藥雜志 2011; 26(10): 2325-2328匡培根等 局灶性缺血再灌注時丹參對熱休克蛋白70的影響-免疫細胞化學及病理學研究 卒中與神經(jīng)疾病 1996; 3(2): 61-64肖健等 羥基紅花黃色素A對大鼠急性腦缺血再灌注后白細胞介素-1和白細胞介素-6表 的影響 廣西醫(yī)科大學學報 2007; 24(6): 898-899李莉華等 兔腎缺血再灌注損傷時TNF-、IL-6和bFGF