H機(jī)制循證指南從源頭斑塊開(kāi)始探索亞洲IS患者降脂策略

機(jī)制循證指南-從“源頭”斑塊開(kāi)始，探索亞洲IS患者降脂策略,血脂管理IS/TIA防治不容忽視的重要環(huán)節(jié),Lancet.2012;380:581-590Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236中華神經(jīng)科雜志.2015,48(4):258-273Circulation.2015;131:00-00 N Engl J Med. 2006;355:549-559,他汀調(diào)脂是IS/TIA二級(jí)預(yù)防的重要策略2,3,血脂異常與IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)1,調(diào)脂治療大幅降低卒中死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),2014年 AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南,2014年中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南,他汀治療（I類推薦）,IS:缺血性卒中TIA:一過(guò)性腦缺血發(fā)作,LDLC每降1mmol/L,卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低15%,亞洲人群IS主因是動(dòng)脈粥樣硬化，有效調(diào)脂更為重要,Bum Joon Kim, et al. J Stroke. 2014; 16(1): 817.,西方國(guó)家,亞洲國(guó)家,不同人種IS發(fā)病主因不同：亞洲人群IS發(fā)生主因?yàn)樾⊙荛]塞以及大動(dòng)脈粥樣硬化,血脂管理本土化勢(shì)在必行,CYP450家族基因多態(tài)性的人種差異，導(dǎo)致CYP450依賴的他汀藥物代謝存在種族差異,機(jī)制1,循證2,指南3,調(diào)脂干預(yù)有效降低全球多地區(qū)血脂水平，唯獨(dú)亞太人群血脂不降反升,卒中權(quán)威指南提示：卒中患者防治獲益存在人種差異，管理應(yīng)實(shí)現(xiàn)本土化,CYP450 2D6慢代謝,CYP450 2C慢代謝,1%,7%,16%,3%,Am J Cardiol. 2007;99(3):410-414. 2. The Lancet, 2011, 377(9765): 578-586. 3. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236,2014年 AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南,盡管卒中相關(guān)死亡顯著降低，但不同人種獲益有別,多重考量，探索適合亞洲IS患者的降脂策略,基于指南共識(shí),基于循證研究,基于疾病機(jī)制,缺血性卒中/TIA自然史：禍起斑塊進(jìn)展至腦動(dòng)脈狹窄臨床事件,粥樣斑塊,Front Neurology.2014,5:1-6,隨訪21個(gè)月,TCD證實(shí),狹窄惡化率,35%動(dòng)脈節(jié)段進(jìn)展至狹窄,缺血性卒中/TIA危險(xiǎn),6個(gè)月約912%隨時(shí)間進(jìn)展而加重,粥樣硬化斑塊性質(zhì)不同導(dǎo)致IS的機(jī)制不同,S. Gao, et al. Front Neuro. 2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大動(dòng)脈粥樣硬化影像檢查的專家共識(shí)。中華內(nèi)科雜志. 2012;51:410-414,顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)在各國(guó)所占卒中病因比例存在差異,IS患者斑塊性質(zhì)和動(dòng)脈狹窄存在人種/地域差異,Saam JM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:611-616癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中國(guó)專家共識(shí). 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志. 2012;38(3):129-145,對(duì)比中美頸動(dòng)脈狹窄50% 的癥狀性TIA/卒中患者的斑塊性質(zhì)：中國(guó)患者斑塊有更明顯的LR-NC，VII型斑塊少見(jiàn)而III型斑塊多見(jiàn),易損斑塊直接影響患者結(jié)局，應(yīng)高度關(guān)注,多因素分析顯示：潰瘍斑塊是非腔隙性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Homhurg. PJ, et al. Stroke, 2010: 41:1151-1156.,N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170.,易損斑塊多的缺血性卒中患者復(fù)發(fā)率高,易損斑塊也有不同，需有效識(shí)別,Naghavi et al. Circulation. 2003;108:1664,A：有較大的脂質(zhì)核心及薄的纖維帽，內(nèi)含大量巨噬細(xì)胞；B：纖維帽破裂，有不引起血管完全閉塞的血栓和早期機(jī)化；C：斑塊有糜爛傾向，在富含平滑肌細(xì)胞的斑塊內(nèi)含有蛋白多糖；D：斑塊糜爛，有不引起血管完全閉塞的血栓；E：血管滋養(yǎng)層破裂，斑塊內(nèi)出血；F：斑塊內(nèi)結(jié)節(jié)向官腔內(nèi)突起；G：慢性狹窄伴斑塊嚴(yán)重鈣化，陳舊性血栓形成和偏心性狹窄；,高分辨率MRI 檢測(cè) 顯示：輕-中度狹窄（70%）IS患者，69.8%患者的易損斑塊為AHA分型IV/V型，高于重度狹窄（70%）者（P0.001）CA卒中患者存在薄或破潰纖維帽的患者比例是纖維帽厚且完整的2倍。,靈敏檢測(cè)工具可幫助區(qū)分頸動(dòng)脈易損斑塊類型,Cerebrovasc Dis.2009;27:345-352,高分辨率MRI評(píng)估頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄與斑塊類型的相關(guān)性,高分辨度MRI檢測(cè)左側(cè)ICA（狹窄70%）的結(jié)果,外膜（綠色標(biāo)記）、斑塊出血（粉色標(biāo)記）、LR-NC（黃色標(biāo)記），管腔（紅色標(biāo)記）,研究納入102例IS或經(jīng)超聲診斷的無(wú)癥狀CA狹窄（50-100%）的患者，按修訂的AHA斑塊分型，用高分辨率MRI評(píng)估患者頸動(dòng)脈斑塊類型,評(píng)估斑塊成分有助發(fā)現(xiàn)斑塊破裂的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,斑塊內(nèi)出血(IPH),纖維帽破裂(FCR), 3.3%最大LRNC IPH風(fēng)險(xiǎn)增加10% P 0.001, 2.5%最大LRNC FCR風(fēng)險(xiǎn)增加10% P 30%)患者的管壁情況發(fā)現(xiàn)：與無(wú)癥狀者相比，癥狀性MCA狹窄患者斑塊面積更大，正性重構(gòu)比例更高癥狀性患者斑塊多位于前側(cè)，且表面多不規(guī)則,檢測(cè)斑塊特性可評(píng)估中國(guó)MCA狹窄患者卒中風(fēng)險(xiǎn),LA：管腔面積MLN：管腔最大狹窄部位PA：正性重構(gòu)Reference:參標(biāo)RI：重構(gòu)指數(shù)VA：血管面積WA：管壁面積MCA：大腦中動(dòng)脈,顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化與再發(fā)IS相關(guān)，運(yùn)用高分辨率MRI檢測(cè)癥狀性MCA狹窄患者（29例）的管壁情況，并與無(wú)癥狀者（22例）對(duì)比,J Clinic Neuro. 2015;/10.1016/j.jocn.2014.10.018,識(shí)別易損斑塊或狹窄具可操作性：多種檢測(cè)技術(shù)已被研發(fā)并應(yīng)用,核磁共振成像（MRI）：高分辨MRI磁共振血管成像（MRA）,數(shù)字減影血管造影(DSA),計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：多層螺旋CT計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(CTA)3D-CTA,超聲檢查：傳統(tǒng)超聲經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）三維超聲（3DU)超聲造影成像增強(qiáng),馬寧，等.中國(guó)卒中雜志.2013,8(1):59-62中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志 2012;38(3):129-144,不同評(píng)估方法的優(yōu)劣勢(shì)比較,其他檢查：CT：可以觀察到顱內(nèi)高密度征，有一定診斷價(jià)值MRI：對(duì)血管內(nèi)血栓形成有提示作用高分辨MRI：應(yīng)用價(jià)值尚未確定,縮寫(xiě)說(shuō)明：TCD：經(jīng)顱多普勒超聲檢查；TCCD：經(jīng)顱彩色雙功超聲檢查；CTA：CT血管造影術(shù)；CTP：多層螺旋CT門(mén)靜脈血管成像,中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志 2012;38(3):129-144Current Treatment Options in Cardiovascular medicine.2010,12:297-314中華內(nèi)科雜志.2012.51(5):410-414,MRA：磁共振血管造影TOF-MRA：時(shí)間飛躍MRA CE-MRA：增強(qiáng)MRADSA：數(shù)字減影血管造影,新檢測(cè)手段評(píng)估IS患者斑塊/狹窄的價(jià)值-實(shí)時(shí)三維超聲、多層螺旋CT、3D-CTA,中華超聲影像學(xué)雜志.2010,19(2):116-119國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志.2009;32(6):539-545Surg Neurol.1999;51:300-9,MIP：最大密度投影,多重考量，探索適合亞洲IS患者的降脂策略,基于指南共識(shí),基于循證研究,基于疾病機(jī)制,循證證據(jù)是制訂亞洲IS/TIA患者調(diào)脂策略的依據(jù),尋找證據(jù),臨床面臨的問(wèn)題,確定最佳證據(jù),做出臨床決策,臨床問(wèn)題,循證證據(jù),評(píng)價(jià)證據(jù),臨床決策,設(shè)定什么具體指標(biāo)以評(píng)估調(diào)脂所降低的卒中風(fēng)險(xiǎn)？,獲得相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù),整合證據(jù),嚴(yán)格評(píng)價(jià),結(jié)合醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)結(jié)合患者意愿,李幼平主編.循證醫(yī)學(xué).高等教育出版社(2003年第一版),臨床實(shí)踐需求促使循證研究趨勢(shì)轉(zhuǎn)變：尋求危險(xiǎn)因素以外的新干預(yù)目標(biāo),需要亞臨床證據(jù)證實(shí)患者存在風(fēng)險(xiǎn),需要尋找其他評(píng)估治療有效性的途徑,危險(xiǎn)因素干預(yù)不能消除尋找“可視性”治療目標(biāo)的需求,研究趨勢(shì)轉(zhuǎn)變：尋求新干預(yù)目標(biāo),Stroke.2002;33:2916-2922,SAMMPRIS研究啟示：早期穩(wěn)定易損斑塊可能是降低事件的重要機(jī)制,在動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈狹窄的患者中，卒中復(fù)發(fā)與穩(wěn)定易損斑塊和改善側(cè)支血流相關(guān)，而新的治療方案可加速這一修復(fù)過(guò)程，從而成為這些高?；颊咧委煹闹匾M成部分。,Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):333-41.,斑塊及斑塊進(jìn)展：有助評(píng)估IS/TIA治療方案和改進(jìn)二級(jí)預(yù)防的成本-效益,頸動(dòng)脈斑塊面積隨患者年齡增加而增加，盡早干預(yù)可能改善干預(yù)成本-效益,頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)與患者臨床事件顯著相關(guān),增長(zhǎng)變緩可能是由于“存活”效應(yīng),增長(zhǎng)迅速可能是由于線粒體功能損害或無(wú)法遏制氧化應(yīng)激,*斑塊逆轉(zhuǎn)定義：較基線減少0.05cm2斑塊增長(zhǎng)定義：較基線增加0.05cm2存活效應(yīng)：斑塊增長(zhǎng)較快的患者未能存活至高齡,頸動(dòng)脈斑塊面積4分位區(qū)間與卒中/MI5年風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性分析,P=0.003,9.4%,用多普勒超聲評(píng)估動(dòng)脈粥樣危險(xiǎn)患者，1686例患者隨訪至少5年，共1085例患者接受了1年頸動(dòng)脈斑塊面積評(píng)估,Stroke.2002;33:2916-2922,以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行充分干預(yù)，可降低甚至逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展,Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,血管事件危險(xiǎn)患者以控制危險(xiǎn)因素為目標(biāo)階段，斑塊進(jìn)展仍持續(xù)增加實(shí)施針對(duì)動(dòng)脈斑塊的干預(yù)后，斑塊增長(zhǎng)率迅速下降，2005年始，斑塊進(jìn)展呈負(fù)增長(zhǎng),4378例患者用超聲評(píng)估基線頸動(dòng)脈斑塊水平并隨訪（1997-2007），2003年以前遵循指南方案對(duì)患者血壓、血糖、血小板等危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，2003年后斑塊進(jìn)展的患者需進(jìn)行他汀強(qiáng)化干預(yù)以延緩斑塊進(jìn)展或逆轉(zhuǎn),SPENCE研究：針對(duì)斑塊治療可顯著減少頸動(dòng)脈微栓子，顯著改善預(yù)后,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,2000-2007年，SPARC中心共入選468名無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者2003年前以干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)為治療目標(biāo)，2003年后以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo) ,評(píng)估不同治療方案對(duì)TCD觀測(cè)到的微栓子、心血管事件及頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展率的影響,*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù),2010年提出動(dòng)脈粥樣硬化管理新理念：從危險(xiǎn)因素干預(yù)斑塊干預(yù),Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199.,心血管領(lǐng)域探索證實(shí)：他汀長(zhǎng)期治療是延緩/逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展的有效措施,一項(xiàng)meta分析，共入組了17項(xiàng)涉及2171例患者，比較他汀治療對(duì)基線、隨訪期間斑塊體積和成分的影響。,穩(wěn)定型心絞痛(SAP)及急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS),Tian J Phd, BMC Cardiovasc Disord. 2012 Sep 1;12(1):70.,并非所有他汀均可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,Rishi Puri, et al. European Heart Journal. 2013;34:1818-1825.,瑞舒伐他汀針對(duì)動(dòng)脈斑塊干預(yù)開(kāi)展多項(xiàng)研究,動(dòng)脈粥樣硬化是全身性、系統(tǒng)性疾病,瑞舒伐他汀常規(guī)劑量即可有效改善亞裔人群斑塊成分和逆轉(zhuǎn)斑塊,脂質(zhì)體積15.5mm3/10mm,斑塊體積5.1%,斑塊體積18.4%,脂質(zhì)核心占斑塊的比例4.3%,LRNC2.0%(第1年)1.3%(第2年),僅有瑞舒伐他汀顯著減小壞死核心體積和增加纖維脂肪斑塊體積,斑塊總體積7.4% vs 3.9%,斑塊消退9.1% vs.3.2%,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.Miyauchi K, et al. Circ J 2009;73:111-5.,4. Tsunenari Soeda et al. Circ J 2011; 75: 2621 26275. Myeong-Ki Hong,et alJ Am Coll Cardiol Intv 2009;2:679886. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406. 7. Yogo M, et al. Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):31-9.,瑞舒伐他汀(20mg) 改善亞裔患者頸動(dòng)脈粥樣硬化病變證據(jù)充分,1. Du et al, Presented at the American College of Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013；2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33.,REACH研究：瑞舒伐他汀治療3個(gè)月即可顯著穩(wěn)定斑塊且長(zhǎng)期改善斑塊組分,月,*,*,*,*,*,*,與基線比：*：P0.05,7.3%,Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83.,一項(xiàng)為期24個(gè)月、開(kāi)放標(biāo)簽、自身對(duì)照、前瞻性研究,納入無(wú)降脂治療史的患者32例(頸動(dòng)脈狹窄16-69%、無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈粥樣硬化、LDL-C100且250mg/dl)，瑞舒伐他汀10mg治療1個(gè)月后，按LDL-C水平分別給出再瑞舒伐他汀20、10、5mg治療，應(yīng)用MRI檢測(cè)LRNC體積與%LRNC以評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)含量，以及斑塊負(fù)擔(dān)（PWV）,馮雪茹 劉梅林 張婧薇 等. 中華心血管病雜志 2014;42:247-253.,瑞舒伐他汀 vs. 安慰劑/空白對(duì)照組顯著降低頸動(dòng)脈 IMT,共納入文獻(xiàn)28篇，包括1,392例中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，其中關(guān)于瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀類藥物的文獻(xiàn)7篇,瑞舒伐他汀對(duì)中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者內(nèi)中膜厚度和安全性的薈萃分析,瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀類藥物顯著降低頸動(dòng)脈 IMT,IMT：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度,共納入文獻(xiàn)28篇，包括1,392例中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，其中關(guān)于瑞舒伐他汀 vs. 其他他汀類藥物的文獻(xiàn)7篇,馮雪茹 劉梅林 張婧薇 等. 中華心血管病雜志 2014;42:247-253.,瑞舒伐他汀對(duì)中國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者內(nèi)中膜厚度和安全性的薈萃分析,JART延伸研究：瑞舒伐他汀平均7.9mg顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,1.