肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機制馮曼

肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的研究,姓名：馮曼專業(yè)：基礎獸醫(yī)學,內(nèi) 容 導 覽,肺炎鏈球菌簡介,大環(huán)內(nèi)酯類藥物簡介,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素藥物的耐藥機制,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥傳播,鏈球菌 球形或卵圓形，直徑0.61.0um，多數(shù)呈鏈狀排列，短者48個細菌組成，長者有2030個細菌組成。 鏈球菌是化膿性球菌的另一類常見的細菌廣泛存在于自然界和人及動物糞便和健康人鼻咽部，大多數(shù)不致病。醫(yī)學上重要的鏈球菌主要有化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌等。引起人類的疾病主要有：化膿性炎癥、毒素性疾病和超敏反應性疾病等。,肺炎鏈球菌電鏡下的形態(tài) 菌體呈矛頭狀,多成雙排列,寬端相對,尖端相背,有較厚莢膜,革蘭陽性. 肺炎鏈球菌在正常人的口腔及鼻咽部經(jīng)常存在,一般不致病,只形成帶菌狀態(tài).只有在免疫力下降時才致病.尤其在呼吸道病毒感染后或嬰幼兒,年老體弱者易發(fā)生肺部感染.,大環(huán)內(nèi)酯類是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗菌素，因分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14或16元環(huán)而得名。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于生長期抑制劑，僅對增殖期的細菌有抑制作用，而對靜止期的細菌無效，但在極高濃度（為常規(guī)劑量的10-20倍）時，亦可顯示出殺菌作用 。,大環(huán)內(nèi)酯類簡介,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,結(jié)合在細菌核糖體的50S亞單位通道附近,肽鏈在50S亞單位的延長和輸出受阻,影響細菌蛋白合成,干擾50S rRNA亞單位的裝配過程,使50S rRNA形成有缺陷的中間體,被核糖核酸酶降解,大環(huán)內(nèi)酯類都包括紅霉素、乙琥紅霉素、甲基紅霉素、羅地霉素、羅紅霉素、乙酰螺旋霉素、阿齊霉素、麥迪霉素、白霉素、交沙霉素、竹桃霉素等 大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間有密切的交叉耐藥性存在，因而非誘導耐藥性的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的開發(fā)受到重視。,大環(huán)內(nèi)酯類簡介,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應用史,第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-第一個發(fā)現(xiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素便在1952年在美國使用。其對G+球菌及致非典型肺炎病原體的抗菌作用使其成為對青霉素過敏病人上、下呼吸道及軟組織感染治療的適宜替代藥物。但是，紅霉素有幾方面的重要缺陷，如吸收不規(guī)則，在胃酸中不穩(wěn)定，消除半衰期短，胃腸道刺激及抗菌譜較窄，對流感嗜血桿菌明顯地無抗菌活性。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應用史,第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-對以紅霉素為中心的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)改造研究促進了新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展。第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等，改進大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要集中在增加耐酸穩(wěn)定性和矯正苦味上，結(jié)構(gòu)修飾多集中在分子中糖部分。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應用史,第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-是近年來國內(nèi)外競相探索研發(fā)的一個新領域，是把14元大環(huán)內(nèi)酯C-3上的紅霉糖基替換為羰基而得到的新一類抗生素， 如酮內(nèi)酯類、橋酮類、4-氨基甲酸酯類、酰內(nèi)酯類和烯內(nèi)酯類等。該類抗生素具有獨特的抗耐藥作用機制，它能與細菌核糖體的兩個部位結(jié)合從而抑制蛋白質(zhì)的合成，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素只能與細菌核糖體的一個部位結(jié)合因而導致產(chǎn)生耐藥。,s,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機制,一、核糖體靶位改變,erm 基因編碼的核糖體甲基化酶,肺炎鏈球菌核糖體的50S大亞基的23S rRNA 的v區(qū)的A2058位點的腺嘌呤殘基N-6位二甲基化,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體作用位點的親和力顯著下降而產(chǎn)生耐藥,s,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機制,二、主動外排機制 1996年Sutcliffe首次發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)脂類外排系統(tǒng)，Clancy等及Tait-Kamradt等相繼發(fā)現(xiàn)編碼該系統(tǒng)的mefA，mefE和mefI基因（三者基因序列號分別為U70055、U83667和AJ971089），三者無論在核酸水平還是蛋白質(zhì)水平均具有高度同源性，但在定位和基因序列的相關結(jié)構(gòu)等方面存在不少差異。 MefA 泵屬于主要易化超家族，由405 個氨基酸組成，含有12 個跨膜區(qū)域，靠質(zhì)子動力外排14、15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。mef E 基因是細菌主動外排基因操縱子元件, 編碼一種能量依賴的膜藥物外排泵蛋白, 可將14、15 元環(huán)紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素泵出細菌細胞外, 使細菌產(chǎn)生低水平耐藥性。,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機制,二、主動外排機制,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素需要在肺炎鏈球菌菌體內(nèi)蓄積足夠的濃度, 才能結(jié)合足夠的核糖體, 達到抑制或殺滅細菌的作用。由mef構(gòu)成外排泵, 可以將進入細胞內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素泵出細胞外而產(chǎn)生耐藥。 僅14、15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以激活外排泵, 而16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、鏈陽菌素類抗生素則不能激活外排泵。,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機制,s,三、23S rRNA 和(或)核糖體蛋白突變 有些臨床耐藥株既不含erm 基因, 也沒有mef 基因, 主要是由于23S rRNA 突變或者編碼核糖體蛋白L4、L22的基因突變。 23S rRNA區(qū)和區(qū)以下任何一個位點( 752 , 2057 , 2058 , 2059 , 2062, 2609 和2611)發(fā)生突變, 都會引起大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體結(jié)合親和力的改變，從而導致肺炎鏈球菌的耐藥，突變的核糖體數(shù)量與耐藥水平呈正相關。,s,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥機制,三、23S rRNA 和(或)核糖體蛋白突變 核糖體蛋白L22和L4結(jié)合于23S rRNA 的區(qū), 參與維持23S rRNA 的立體構(gòu)象。L4核糖體蛋白改變 多肽鏈通道變窄 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合部位遠離該通道而失效。L22核糖體蛋白改變 多肽鏈通道變寬 以無效的方式結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 由核糖體突變導致耐藥的肺炎鏈球菌約占臨床耐藥菌株的2 %以下，在歐洲、北美洲、澳大利亞和日本等地均發(fā)現(xiàn)了此類菌株。國內(nèi)目前尚無核糖體突變的報道。,不同地區(qū)耐藥機制,世界各區(qū)域的研究表明不同地區(qū)間肺炎鏈球菌紅霉素耐藥主要機制存在一定的差別。,在加拿大、瑞士、美國mefA介導的主動外排機制是其對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的主要機制，近年來同時含ermB和mefA的耐藥菌株快速增長，2004年美國已達29.6%，且99%的陽性菌株為多重耐藥。,多數(shù)歐洲和亞洲國家以ermB介導的核糖體甲基化占優(yōu)勢，但亞洲國家ermB和mefA同時存在的比率高于歐洲及美國，如韓國占47.3%。,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物的耐藥傳播方式,一、水平傳播 耐藥基因經(jīng)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導或接合轉(zhuǎn)座子接合轉(zhuǎn)移給敏感菌。（ mefA定位于轉(zhuǎn)座子，可以在不同球菌屬間水平傳遞；mefE基因定位于大環(huán)內(nèi)酯外排基因集合體，亦可在球菌屬間水平傳遞，并可整合到細菌Tn2009中；目前還未發(fā)現(xiàn)mefI基因具有傳遞性。）二、克隆傳播 通過旅游、接觸等途徑, 一些高耐藥克隆株在不同國家和地區(qū)播散, 形成世界范圍內(nèi)對大 環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的傳播。,小結(jié),肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥情況不斷加重, 所以對所有大