中樞逆行性疾病

1,我不是植物人，只是全身漸漸不能動(dòng)了我有話(huà)要說(shuō)，只是說(shuō)不出來(lái)我很想吃東西，但是不能吞咽我很想抓癢，但是手不能動(dòng)我很想活動(dòng)，但是腳站不起我頭腦清楚，但是只有眼睛會(huì)動(dòng)請(qǐng)讓我安寧地活著、尊嚴(yán)地死去。在我的夢(mèng)里，我能爬上高高的山峰在我的夢(mèng)里，我是一名真正的武士在我的夢(mèng)里，我能撫摸我美麗的長(zhǎng)發(fā)在我的夢(mèng)里，我能去任何想去的地方在我的夢(mèng)里，我能親吻我的愛(ài)人在我的夢(mèng)里，我不會(huì)被困在堅(jiān)固的殼里在我的夢(mèng)里，我與漸凍人毫不相干但是，我就要走遠(yuǎn)，因?yàn)樵诂F(xiàn)實(shí)中，我就是一個(gè)漸凍人。,臺(tái)灣作家沈心慧,Stephen William Hawking,引言,第十一章,3,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱(chēng)。包括:,4,治療藥物,隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后，嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的第三位因素。 但除PD患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。 本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。,5,There is no cure,第一節(jié) 抗帕金森病藥(Anti-Parkinsons disease Agents),帕金森病(Parkinson disease, PD)，又稱(chēng)震顫麻痹(paralysis agitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。1817年由英國(guó)人James Parkinson首次描述。,7,病因分類(lèi),原發(fā)性動(dòng)脈硬化性腦炎后遺癥性化學(xué)藥物中毒性,有相同的主要癥狀，總稱(chēng)帕金森綜合征,8,靜止震顫： “搓丸樣”動(dòng)作； 肌肉強(qiáng)直：肌張力增高，“面具臉” 、“齒輪狀強(qiáng)直”；運(yùn)動(dòng)障礙：“主動(dòng)運(yùn)動(dòng)緩慢”“寫(xiě)字過(guò)小癥”“語(yǔ)言單調(diào)”；共濟(jì)失調(diào)：“姿勢(shì)與平衡異常”“三屈征”“慌張步態(tài)”； 嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理， 甚至臥床不起。,典型癥狀,9,10,如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。,11,多巴胺學(xué)說(shuō) 黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)功能失衡多巴胺能神經(jīng)以 DA 為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起 抑制 作用膽堿能神經(jīng)以 Ach 為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn) 動(dòng)神經(jīng)元起 興奮 作用,【發(fā)病機(jī)理】,12,紋狀體（殼核、尾核） DA(-) 脊髓前角運(yùn)動(dòng)N,13,怎么治療PD呢？,14,抗帕金森病藥的分類(lèi),擬多巴胺類(lèi)藥抗膽堿藥其總體目標(biāo)是恢復(fù)多巴胺能和 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。,15,一、擬多巴胺類(lèi)藥,【多巴胺的生化變化】,左旋酪氨酸（來(lái)自血液） 酪氨酸羥化酶 左旋多巴 多巴脫羧酶 多巴胺 MAO和COMT 高香草酸,16,（一）多巴胺前體藥 左旋多巴（Levodopa，L-dopa）,17,為什么不能直接補(bǔ)充DA呢？,18,【藥理作用及臨床應(yīng)用】,一、抗帕金森病 起效慢：用藥23周獲顯效，16月 獲最大療效。 對(duì)輕癥及較年輕患者療效優(yōu)于重癥及年老體弱者。 對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好,對(duì)肌肉震顫療效差。 對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征無(wú)效。,19,【藥理作用及臨床應(yīng)用】,二、治療肝性腦病,使意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功能，肝昏迷“偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)”。,20,一早期反應(yīng)1、胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退2、心血管反應(yīng)：直立性低血壓、心動(dòng) 過(guò)速甚至心律失常 。 DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放； DA作用于動(dòng)脈壁DA-R，擴(kuò)管； DA作用于心臟-R，引起心動(dòng)過(guò)速、 心絞痛和心律失常。 。,【不良反應(yīng)】,21,二.長(zhǎng)期反應(yīng)3、精神障礙：焦慮、失眠、惡夢(mèng)、狂躁、妄想、抑郁等。4、運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥：異常動(dòng)作，手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，（多巴胺受體過(guò)度興奮）5、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象：癥狀波動(dòng)，患者突然多動(dòng)不安（開(kāi)）而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），交替出現(xiàn),【不良反應(yīng)】,22,【藥物相互作用】,VitB6能增強(qiáng)腦外多巴脫羧酶的作用而增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。,吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥可阻斷中樞多 巴胺受體引起帕金森綜合征，對(duì)此 本品無(wú)效。,利舍平可耗竭黑質(zhì)-紋狀體中DA，降低左旋多巴的療效。,23,卡比多巴,卡比多巴與左旋多巴（110或14） 息寧（Sinemet）,（二）左旋多巴的增效劑,-外周多巴脫羧酶抑制藥,與L-DOPA合用，減少L-DOPA在外周組織的脫羧作用，提高L-DOPA療效，減少副作用。,24,司來(lái)吉蘭,（二）左旋多巴的增效劑,- MAO-B抑制藥,與L-dopa合用，可減少L-dopa用量，用于治療重癥患者,抑制腦內(nèi)MAO-B，減少DA的降解，增加紋狀體內(nèi)DA的含量，治療早期PD,25,（三）多巴胺受體激動(dòng)藥,溴隱亭,主要用于L-dopa療效差或不能耐受的PD患者,與L-dopa合用可延長(zhǎng)用藥時(shí)間并減少“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象。,26,（四）促多巴胺釋放藥,金剛烷胺,見(jiàn)效快而持續(xù)時(shí)間短，對(duì)肌肉強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙的緩解作用較強(qiáng)；,促DA神經(jīng)元釋放DA;抑制DA再攝取;直接激動(dòng)DA-R;較弱的抗膽堿作用。,27,27,擬多巴胺類(lèi)藥的作用,DA受體（D2）,AACD,MAO-B,1.多巴胺前體藥L-DOPA,AADC,2.AADC 抑制藥 卡比多巴,（）,DA,DA,（ ）,6.多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭,外周,中樞,血腦屏障,5.促多巴胺釋放藥 金剛烷胺,（）,滅活,3.MAO-B 抑制藥 司來(lái)吉蘭,（）,（）,28,二、抗膽堿藥(Acetylcholine antagonists),苯海索（benzhexol，安坦）阻斷中樞M膽堿受體，減弱紋狀體Ach的作用，治療PD。療效不如L-DOPA，抗震顫效果好，對(duì)動(dòng)作遲緩、僵直療效較差。 應(yīng)用于不能耐受L-多巴的帕金森病患者； 抗精神病藥引起的帕金森綜合征,29,第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥,30,阿 爾 茨 海 默(Alzheimer),阿爾茨海默病是1906年首先由德國(guó)一位精神病和神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默阿勒斯所描述，并以他的名字命名。,阿爾茨海默病，約占所有癡呆癥的60，這也是狹義概念上的“老年癡呆”。,31,32,老年癡呆是一個(gè)廣泛的概念，泛指大腦原發(fā)性病變所致的在老年期發(fā)生的癡呆。,分為：阿爾茨海默?。ㄓ址Q(chēng)老年性癡呆,AD）血管性癡呆（VD）其他原因所致的癡呆。,33,AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。,您的老伴兒經(jīng)常把鑰匙放錯(cuò)地方，最近還常常拿著鑰匙卻不知往門(mén)鎖上插，不知用來(lái)干什么。您的祖父每天喜歡在附近散步。但上個(gè)月他有四次迷路了，要不是有鄰居幫助，根本找不到回家的路。,案例:,34,組織學(xué)變化特征:老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦血管淀粉樣蛋白沉積。解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮功能基礎(chǔ)：ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。 治療以改善癥狀為主： 膽堿酯酶抑制藥。M膽堿受體激動(dòng)藥。,阿爾茨海默病（AD）,35,【藥理作用】臨床使用始于1993年。脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，對(duì)AChE有抑制作用，是常用藥物。,抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。促進(jìn)腦內(nèi)ACh的釋放。直接激動(dòng)M-R和N-R。促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用,改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。,【機(jī)制】,他克林 tacrine ,一、膽堿酯酶抑制藥,36,【臨床應(yīng)用】 治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程612個(gè)月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。,【不良反應(yīng)】 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。 多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。,37,【藥理作用】 有很強(qiáng)的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接 頭遞質(zhì)傳遞，對(duì)改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有