HBV母嬰預防策略.ppt

有效預防乙型肝炎病毒 HBV 攜帶孕婦新生兒HBV感染的策略 乙型肝炎病毒 HBV 感染是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題 全球約有3 5億慢性HBV感染者 慢性HBV感染指體內(nèi)乙肝病毒表面抗原 HBsAg 持續(xù)陽性6個月以上 如果肝功能正常 稱為慢性HBV攜帶者 如果伴有肝功能異常 則稱為慢性乙型肝炎 經(jīng)治療后肝功能恢復正常 HBsAg仍陽性 則又稱慢性HBV攜帶者 無論是慢性HBV攜帶 還是慢性乙型肝炎 部分患者將發(fā)展為肝纖維化 肝硬化 甚至肝癌 每年因慢性肝病而導致約100萬人死亡 因此 慢性HBV感染嚴重影響居民的身體素質(zhì) 危害整個社會 我國HBV感染狀況和計劃免疫預防 2005年6月1日起全國范圍內(nèi)所有新生兒均免費接種 無需支付任何費用 2006年全國流行病學調(diào)查 我國普通人群HBV攜帶率降為7 2 慢性攜帶者約為1億左右 而5歲以下兒童HBsAg攜帶率降為1 左右 我國HBV感染狀況和計劃免疫預防 自2001年起 我國所有乙型肝炎疫苗均為基因工程重組疫苗 而不再使用血源疫苗 乙型肝炎疫苗的有效成份是HBsAg 接種后誘導人體產(chǎn)生乙型肝炎表面抗體 抗 HBs 血清或血漿抗 HBs水平等于或大于10mIU ml 即具有保護力 目前的乙型肝炎疫苗通常在接種第2針后1 2周抗 HBs轉為陽性 濃度一般高于保護水平 接種第3針疫苗后抗體明顯升高 保護期限可達15 20年 新生兒正規(guī)全程接種疫苗后抗 HBs陽轉率95 100 以上 成人約90 左右 我國HBV感染狀況和計劃免疫預防 只要血清或血漿HBsAg陽性 無論HBVDNA是陰性還是陽性 其血液就有傳染性 這也是HBsAg陽性不能獻血的原因 如果同時HBeAg陽性 體內(nèi)病毒量高 傳染性強 如果HBeAg陰性 體內(nèi)病毒量少 傳染性相對弱 此外 極少數(shù)人血清HBsAg陰性 但血清和 或肝臟中存在HBV 即所謂的隱匿性HBV感染 也可作為傳染源 但傳染性很弱 我國HBV感染狀況和計劃免疫預防 HBV主要經(jīng)血液和其他體液經(jīng)過破損的皮膚或粘膜進入易感者體內(nèi)而傳播 普通接觸或聚餐并不容易傳播 使用含HBV的血液或血制品 不潔注射 性接觸 日常生活的密切接觸是年長兒童和成人的主要傳播方式 而母嬰傳播是嬰幼兒的主要傳播方式 在我國 人群HBV攜帶率高 新生兒圍生 產(chǎn) 期感染是重要的傳播途徑 分娩過程中和產(chǎn)后新生兒接觸HBV陽性母親的血液和體液是母嬰感染的主要方式 而所謂的宮內(nèi)傳播僅占感染總數(shù)的5 左右 感染HBV后是否慢性化的主要決定因素是年齡 感染HBV后是否慢性化的主要決定因素是年齡 成人感染HBV后 90 95 表現(xiàn)為急性感染 通常1 3個月內(nèi)即可恢復正常 僅5 10 發(fā)展成慢性感染 但是 圍生期感染者80 90 將演變?yōu)槁愿腥?1 5歲感染后約50 成慢性 6 9歲感染后約20 30 成慢性 10 14歲感染后慢性化約10 20 因此 圍生期和幼兒預防是控制HBV慢性感染的關鍵 尤其是對HBV攜帶母親的新生兒 五 對普通母親 母親HBsAg陰性 的新生兒預防 對正常母親 母親HBsAg陰性 即不是HBV攜帶者 的新生兒 分娩過程中并沒有暴露于HBV 因此 其預防措施與HBV暴露前預防相同 具體方法是 在出生后24h內(nèi)肌肉接種5 g重組酵母或10 gCHO乙型肝炎疫苗 即一支疫苗 然后在1月齡和6月齡時分別接種同樣劑量的乙型肝炎疫苗 1月齡和6月齡各一支疫苗 產(chǎn)生抗 HBs后 一般情況下能避免感染HBV 保護期限可達15 20年 HarveyJ Alter 1934 BaruchBlumberg 1925 澳大利亞抗原的發(fā)現(xiàn) 1965 HBV HBsAg 澳抗 HBV抗原 5 3 5 3 42nm HBsAg HBcAg HBVDNA HBeAg 不是HBV本身的成分是HBcAg的裂解產(chǎn)物能釋放到細胞外外周血能測到 能釋放到細胞外外周血能測到 不能釋放到細胞外外周血不能測到 外周血無游離HBVDNA檢測時先裂解HBV HBV示意圖 HBV血清學標志 HBsAg抗 HBs HBsAg 有傳染性HBsAg 和HBeAg 傳染性強 HBsAg 無傳染性 除隱匿性感染或變異外 抗 HBs 10mIU ml 有保護力 HBeAg抗 HBe HBcAg 抗 HBc 一對 一對 半對 6月 70 90 慢性化 1 5歲 50 5 10歲 20 30 10歲 5 10 慢性化取決于年齡 HBV感染后轉歸與年齡密切相關 急性 感染后1 3月恢復慢性 持續(xù)感染 6月 免疫預防HBV感染 被動免疫 乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 有效成份 抗 HBs100 200IU 暴露后預防 肌肉注射立即作用維持時間短效果 抗 HBs 10mIU ml 隔3 4周重復 如不注射疫苗 需重復一次 暴露后預防不僅用HBIG 必須同時使用疫苗 主動免疫 暴露前預防 暴露后預防乙型肝炎疫苗 0 1 6月共3針 肌肉注射 與HBIG不同部位效果 第2針后抗 HBs陽轉 10mIU ml維持時間長 15 20年抗 HBs轉陰后有無保護 免疫記憶 暴露后預防不僅僅用疫苗 必須同時使用HBIG 有效成份 HBsAg 誘導機體產(chǎn)生抗 HBs 免疫預防HBV感染 圍生期免疫預防 HBV陰性孕婦的新生兒 暴露前預防 出生24h內(nèi)肌注5ug或10ug疫苗 1月和6月重復 普通兒童HBsAg攜帶率6 10 疫苗前 疫苗后 普通兒童HBsAg攜帶率 1 HBsAg陽性母親的新生兒預防 母親HBsAg陽性持續(xù)6個月以上 即為慢性HBV攜帶者 無論是剖宮產(chǎn)還是自然分娩 新生兒必定暴露于母親大量血液 也就暴露于HBV 如果母親HBeAg陽性 血液中病毒量高 新生兒暴露的病毒量也大 更容易感染 無論母親HBeAg是陰性還是陽性 只要HBsAg陽性 新生兒出生后 已經(jīng)暴露于HBV 因此 其預防策略必須是暴露后預防措施 暴露后預防的具體措施是 務必在出生后24h內(nèi) 最好在出生后12h內(nèi) 肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 有效成份為抗 HBs 劑量為100IU或200IU 同時 出生后24小時內(nèi)在不同部位肌肉接種10 g重組酵母乙型肝炎疫苗或20 g中國倉鼠卵母細胞 CHO 疫苗 HBsAg陽性母親的新生兒預防 疫苗接種部位 新生兒通常為大腿前部外側肌肉內(nèi) 也可以在上肢三角肌肉內(nèi) 然后在1月齡和6月齡時分別接種同樣劑量的乙型肝炎疫苗 接種部位 通常為上肢三角肌肉內(nèi) 1月齡和6月齡接種疫苗時 無需再接種HBIG 簡言之 對HBV攜帶母親的新生兒 分娩后立即注射HBIG 同時在0 1 6月齡時接種乙型肝炎疫苗 HBsAg陽性母親的新生兒預防 是否需要第二次注射HBIG 通常情況下 免疫球蛋白的半衰期為21 23天 注射一次HBIG后有效保護期至少為2個半衰期 即45天左右 而此時已經(jīng)接種第二針疫苗后2周 已經(jīng)產(chǎn)生了主動免疫 因此 通常無需第二次注射HBIG 但如果采取母乳喂養(yǎng)或母親HBeAg陽性 可以在3 4周齡時第二次注射HBIG HBsAg陽性母親的新生兒預防 HBV攜帶母親的新生兒的疫苗劑量比普通新生兒高一倍 因為種種原因 疫苗廠家提供的或當?shù)蒯t(yī)療機構提供的疫苗劑型只有普通劑型一種 即5 g重組酵母或10 gCHO的乙型肝炎疫苗 因此 對母親HBV攜帶者的新生兒 接種時可以兩支5 g重組酵母疫苗或兩支10 g中國倉鼠卵母細胞疫苗合并使用 這樣可達到劑量要求 通常也不會產(chǎn)生副作用 出生12 24h內(nèi)肌注HBIG100 200U 3 4周重復 圍生期免疫預防 HBV攜帶孕婦的新生兒 暴露后預防 0 10 HBV感染 出生24h內(nèi)肌注10ug或20ug疫苗 1月和6月重復 疫苗前 疫苗后 HBsAg陽性 HBeAg陰性 40 50 HBV感染 HBsAg陽性 HBeAg陽性 80 90 HBV感染 任何注射或造成皮膚粘膜損害前 務必清洗 以去除分娩過程中皮膚粘膜表面污染的HBV 圍生期預防 HBV攜帶孕婦的新生兒 HBV 主要經(jīng)破損的皮膚粘膜感染 推遲卡介苗接種 可能減少HBV的感染 HuYL etal Vaccine2009 27 14 1987 1988 可能的話 用戊二醛消毒 0 1 2 或次氯酸鈉 0 05 0 5 消毒皮膚75 酒精有效 母親HBsAg陰性但其他家庭成員HBsAg陽性 如果新生兒沒有注射HBIG 5 6周齡前 攜帶者不要與新生兒密切接觸 在接種第2針疫苗后2周 通常體內(nèi)就產(chǎn)生較高水平的抗 HBs 能預防HBV的感染 與嬰兒密切接觸 除接種疫苗外 最好注射一支HBIG 不與新生兒密切接觸 0 1 6方案全程接種疫苗 取決于攜帶者與新生兒接觸的密切程度 母親HBsAg陰性但父親或其他家庭成員HBsAg陽性新生兒預防 母親HBsAg陰性時 其新生兒分娩過程中沒有暴露于HBV 因此 預防HBV感染只需按0 1 6方案全程接種疫苗 但如果新生兒父親和其他成員 如爺爺 奶奶 外公 外婆等 為HBV攜帶者 而且他們需與嬰兒密切接觸 譬如照顧嬰兒 新生兒除接種疫苗外 最好注射一支HBIG 如果新生兒沒有注射HBIG 則在5 6周齡前 HBV攜帶者成員不要與新生兒密切接觸 在接種第2針疫苗后2周 通常體內(nèi)就產(chǎn)生較高水平的抗 HBs 能預防HBV的感染 如果抗 HBs陰性 通常也無感染性 母親HBsAg和HBeAg均陰性但抗 HBc陽性 如果同時抗 HBs陽性 不管抗 HBe是否陽性 除了罕見的隱匿性感染外 均無感染性 新生兒按0 1 6月方案全程接種乙肝疫苗即可 剖宮產(chǎn)不能減少母嬰感染的幾率 早產(chǎn)兒預防 身體穩(wěn)定后接種疫苗 0 1 6 12方案共4針 母親HBsAg 立即注射HBIG 3 4周后再使用1次 剖宮產(chǎn)不能減少HBV母嬰傳播的幾率 曾有報道 認為剖宮產(chǎn)能減少HBV母嬰傳播 但更多的研究結果表明 剖宮產(chǎn)并不能減少HBV母嬰傳播的幾率 母嬰傳播的主要決定因素是分娩過程中新生兒暴露于HBV的量 暴露量越大 感染機會越多 而剖宮產(chǎn)并不能減少新生兒接觸母親血液的程度 因此 也不能減少HBV母嬰感染 HBsAg陽性母親母乳喂養(yǎng) 如果新生兒分娩后注射了HBIG 同時接種了乙型肝炎疫苗 母乳喂養(yǎng)一般不會感染 此時 新生兒3 4周齡時最好再注射一次HBIG 如果分娩后沒有注射HBIG 在6周齡前盡量避免母乳喂養(yǎng) 因為6周齡前新生兒體內(nèi)沒有抗 HBs 對HBV沒有免疫力 HBsAg陽性母親新生兒隨訪 7月齡必須隨訪 第一次 3月齡可隨訪 也可不隨訪 如果抗 HBs 10mIU ml 重新接種疫苗3針 如果抗 HBs 100mIU ml 加強接種疫苗1針 如果抗 HBs 100mIU ml 無需加強接種 每年隨訪一次 至10歲 如果HBsAg陽性 很可能已經(jīng)慢性感染 HBsAg陽性母親母乳喂養(yǎng)問題 新生兒注射了HBIG 同時接種了乙肝疫苗 母乳喂養(yǎng)一般不會感染 3 4周齡時最好再注射一次HBIG 取決于新生兒體內(nèi)有無抗 HBs 新生兒沒有注射HBIG 在6周齡前盡量避免母乳喂養(yǎng) 因新生兒體內(nèi)沒有抗 HBs 對HBV沒有免疫力 乳汁沒有必要檢查HBVDNA 預防HBV圍生期感染的其他注意事項 由于新生兒在分娩過程中大量接觸母親的血液和其他體液 其皮膚表面可能存在HBV 而注射能將病毒直接帶入體內(nèi) 因此 剛出生的新生兒在進行任何注射前 注射部位必須用水充分清洗 然后消毒 再進行注射 此外 我國新生兒出生后24小時內(nèi)常規(guī)接種卡介苗 部分新生兒接種后1 2周接種部位的皮膚發(fā)生硬結 繼而潰爛 如果母親為HBV攜帶者 則皮膚潰爛之處可能成為HBV進入機體的途徑 因此 對HBV攜帶者母親的新生兒適當推遲卡介苗接種 推遲至新生兒主動產(chǎn)生抗 HBs 即與第二針乙型肝炎疫苗同時接種 理論上可減少HBV母嬰傳播 HBV攜帶孕婦妊娠晚期使用HBIG能預防宮內(nèi)感染么 HBsAg陽性孕婦孕晚期使用HBIG不能降低HBV母嬰傳播 我國學者1995年首次提出HBsAg陽性孕婦在孕晚期使用HBIG可預防宮內(nèi)感染 具體方案是 妊娠28周起每4周注射HBIG200 400U 分娩前再注射一次 新生兒出生后常規(guī)使用HBIG和乙型肝炎疫苗 簡稱母嬰同時預防 預防組或治療組或阻斷組 妊娠晚期使用HBIG 每月200U 臨分娩前加一次 嬰兒使用疫苗 HBIG 常規(guī)預防組或?qū)φ战M 妊娠晚期不使用HBIG 嬰兒使用疫苗 HBIG HBsAg陽性孕婦孕晚期使用HBIG不能降低HBV母嬰傳播 有關的研究存在以下問題 1 多數(shù)研究不是隨機分組 而是根據(jù)孕婦意愿或經(jīng)濟情況而分組 或者將既往孕婦作為對照組 2 宮內(nèi)感染診斷標準不一 實驗室指標不當 3 與既往數(shù)據(jù)不一 1 國內(nèi)外大量研究證明 嬰兒常規(guī)預防對HBsAg陽性但HBeAg陰性孕婦的新生兒 保護率達95 以上 對HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦的新生兒 保護率約90 而報道的母嬰同時預防保護率約85 95 嬰兒常規(guī)預防保護率僅55 85 2 大量研究證實 真正的宮內(nèi)HBV感染率僅5 10 而國內(nèi)報道的宮內(nèi)感染率高達15 48 HBsAg陽性孕婦孕晚期使用HBIG不能降低HBV母嬰傳播 4 某些報道結果的真實性有待證實 1 母嬰預防的首篇論文報道 從產(chǎn)前至分娩隨訪期間 孕婦HBsAg陰轉率達30 34 HBeAg陰轉率達31 45 這與臨床實際明顯不符 2 有報道認為每4周注射HBIG能降低母親體內(nèi)的HBV含量 從而降低母嬰感染的幾率 那么 每4周注射HBIG200 400U能降低體內(nèi)HBV量么 HBV攜帶者肝臟每天釋放1010 12病毒 血液中HBsAg含量是HBV的1000 100000培 注射HBIG后絕大部分僅與HBsAg結合 而不中和病毒 肝移植患者在原有能復制HBV的肝臟切除后 須在無肝期使用5000 10000IUHBIG 術后7天每天使用5000IU 即使在有效抗病毒治療的前提下 在原有帶病毒的肝臟切除后 術后一周每天至少1000IUHBIG 此后隔天或每周一次 長期使用 才能獲得有效保護 對HBV攜帶的大猩猩一次性靜脈輸注高達366200IU的抗 HBs 病毒量僅短期下降 7天后即回復至原有水平 因此 每4周僅200 400IU的HBIG不可能降低病毒量 HBsAg陽性孕婦孕晚期使用HBIG不能降低HBV母嬰傳播 3 我國自2000年起就不再使用血源乙型肝炎疫苗 而有報道從2002年1月至2005年5月仍使用血源疫苗 綜上所述 孕婦孕晚期使用HBIG能預防宮內(nèi)HBV感染這一觀點缺乏科學根據(jù) 理論上也不支持 而我國也有研究證實孕晚期使用HBIG并不能降低HBV的母嬰感染 HBV攜帶孕婦妊娠晚期注射HBIG 阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)傳播的初步研究 中華兒科雜志 1995 33 2 93 95 204例無癥狀HBsAg攜帶孕婦 阻斷組 103例 s e 37 產(chǎn)前3月 HBIG 200IU 1次 月 5 7 對照組 101例 s e 32 0 2周HBIG 1 2 7月疫苗 14 7 出生時 HBV攜帶孕婦妊娠晚期注射HBIG 孕婦隨訪 從產(chǎn)前至分娩時的隨訪阻斷組30例 HBsAg轉陰9例 30 其中11例HBsAg HBeAg 分娩時HBeAg轉陰5例 45 對照組41例 HBsAg轉陰14例 34 其中13例HBsAg HBeAg 分娩時HBeAg轉陰4例 31 阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)傳播的初步研究 中華兒科雜志 1995 33 2 93 95 中國婦幼保健2008年第23卷 出生24h研究組 HBsAg 3 58 5 17 對照組 HBsAg 9 50 18 1歲時研究組HBsAg 2 60 3 33 對照組HBsAg 21 50 42 00 HBV攜帶孕婦妊娠晚期注射HBIG 抗 HBs 15 60 25 00 抗 HBs 2 50 4 00 抗 HBs 55 60 91 67 抗 HBs 12 50 24 00 孕婦主動與被動聯(lián)合免疫預防乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染的臨床研究 中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志2000年 第3卷第1期 3 5 HBV攜帶孕婦妊娠晚期注射HBIG 乙肝免疫球蛋白預防HBV母嬰傳播的效果觀察 中國優(yōu)生與遺傳雜志2008年第16卷第5期 75 76 2005年1月 2007年1月 預防組 感染率10 52 10 95 其中 eAg 組為18 60 8 43 eAg 組為3 44 1 29 P 0 05 對照組 感染率38 1 8 21 其中 eAg 組為63 64 7 11 HBV攜帶孕婦妊娠晚期注射HBIG 不同方法注射乙肝免疫球蛋白阻斷HBsAg HBeAg雙陽性孕婦母嬰傳播的研究 中國優(yōu)生與遺傳雜志2007年第15卷第9期 62 63 2002年1月至2005年5月 雙陽性孕婦137例 愿意接受在不同孕期注射HBIG者104例 隨機分設A B C3組 不愿意或因經(jīng)濟原因無法注射HBIG者33例 設為D組 4組新生兒均于生后16h內(nèi)及出生后第2周各肌肉注射HBIG200IU 并于滿月起按1 2 7月齡分別于三角肌接種乙肝血源性疫苗30 g 所有新生兒均于0 1 4 7 12月齡隨訪 HBV攜帶孕婦妊娠晚期注射HBIG 王建設朱啟镕 乙肝免疫球蛋白聯(lián)合乙肝疫苗阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播長期隨訪研究 中國實用兒科雜志2000年 第15卷第9期 558 560 1987 1994年 新生兒常規(guī)預防 孕婦沒有使用HBIG HBIG 疫苗 11 6 104 157 x100 6 5 單用疫苗 59 13 241 122 x100 19 8 HBV攜帶孕婦妊娠晚期注射HBIG 阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)傳播的初步研究 中華兒科雜志1995 33 2 93 95 1991 2 1994 2 204例無癥狀HBsAg攜帶孕婦 阻斷組 103例 s e 37 產(chǎn)前3月 HBIG 200IU 1次 月 5 7 對照組 101例 s e 32 0 2周HBIG 1 2 7月疫苗 14 7 出生時 1990 1998 WangJ ZhuQ ZhangX Effectofdeliverymodeonmaternal infanttransmissionofhepatitisBvirusbyimmunoprophylaxis CMJ2002 115 10 1510 1512 出生時HBIG100U 1 2 7月時疫苗 常規(guī)預防 孕婦沒有使用HBIG 1 隨機對照 根據(jù)孕婦的意愿決定分組 或用既往病例作對照 2 宮內(nèi)感染的診斷標準不一 臍帶血 出生時新生兒外周血 出生后12個月外周血 HBsAg3 數(shù)據(jù)的不一致 國內(nèi)外大量研究證明 HBsAg陽性 HBeAg陰性孕婦的新生兒出生后注射HBIG 24小時內(nèi)和1個月各一次 和常規(guī)乙型肝炎疫苗 保護率95 左右 對HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦的新生兒 其保護率90 左右 而目前有關孕婦妊娠后期注射HBIG的研究報道中 治療組的保護率大約為85 95 而對照組 出生后注射HBIG和常規(guī)接種乙型肝炎疫苗 保護率僅為55 85 存在問題 4 部分研究結果的可靠性存在疑問從產(chǎn)前至分娩時對孕婦隨訪 阻斷組30例 HBsAg轉陰9例 34 對照組41例 HBsAg轉陰14例 34 可信么 如果是真的 則提示懷孕能促進機體清除HBV 還有數(shù)篇論文報道 孕婦使用HBIG后 體內(nèi)HBV明顯下降 200U 400U的抗 HBs中和HBV非常有限 況且絕大部分的抗 HBs是與單純HBsAg顆粒結合 Invivoactivityofamixtureoftwohumanmonoclonalantibodies anti HBs inachronichepatitisBviruscarrierchimpanzee JGenVirol1999 80 6 1529 35 35Y F 52kg 35 40Y 60Y HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBe HBVDNA 核酸雜交法 抗 HBs 干擾素 前S2抗原疫苗 無效近5年未特殊處理 抗 HBsmAb 9H9364000IU 4 7B2200IU PBS50ml iv 33min 大猩猩實驗 JGenVirol1999 從未檢測到游離的抗 HBs 抗 HBsmAb 9H9364000IU4 7B2200IU PBS50ml iv 33min 乙肝患者肝移植后HBV預防 HBV攜帶者肝臟每天釋放1010 12病毒血液HBsAg是HBV的1000 100000倍HBIG絕大部分與HBsAg結合 故并不中和HBV 原有肝臟切除 無主要復