非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性從迷霧重重到云開霧散

非小細(xì)胞肺癌輔助化療治療中循證的重要性 從迷霧重重到云開霧散 上海交通大學(xué)附屬上海市胸科醫(yī)院 上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心 陸 舜 肺癌的 5年生存率 1963 9% 2005 乳腺癌 : 70% 結(jié)腸癌 : 50% 根治性手術(shù)仍然是肺癌治療的主要手段 非小細(xì)胞肺癌 (006 預(yù)后不佳 早期 006 僅少部分可以手術(shù)完整切除腫瘤 缺乏有效的篩查手段 許多患者在診斷時(shí)已經(jīng)是晚期 治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率很高 完全性手術(shù)切除 （ 所有切源包括支氣管、動(dòng)脈、靜脈、支氣管周圍組織和腫瘤附近的組織陰性 行系統(tǒng)性或葉系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，必須包括 6組淋巴結(jié)，其中 3組來自肺內(nèi)（葉、葉間或段）和肺門淋巴結(jié)， 3組來自包括隆突下淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié) 分別切除的縱隔淋巴結(jié)或切除肺葉淋巴結(jié)的邊緣淋巴結(jié)不能有結(jié)外侵犯 最高淋巴結(jié)必須切除而且是鏡下陰性 A 預(yù)后因素 根據(jù)摘除不同淋巴結(jié)數(shù)分組的 A of 巴結(jié)情況與生存期 (#0 20 30 40 50 60 0 1生存期 月 不完全性手術(shù)切除（ 切源腫瘤殘留 縱隔淋巴結(jié)或切除肺葉的邊緣淋巴結(jié)結(jié)外侵犯 淋巴結(jié)陽性但不能切除（ 胸膜腔或心包腔積液癌細(xì)胞陽性 不確定手術(shù)切除 （ 所有切源鏡下陰性，但出現(xiàn)下述 4種情況之一者： 淋巴結(jié)清掃沒有達(dá)到上述要求； 最高縱隔淋巴結(jié)陽性但已切除； 支氣管切源為原位癌； 胸膜腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽性（ R1 。 切緣陰性（ 切緣陽性（ 切緣陽性（ 切緣陰性（ 觀察 或 高危患者化療（ 3類） 手術(shù)切除 化療（化療為 3類） 或 化放療（ 2 化療（化療為 3類） 或 放療（ 2 觀察 或 化療（ 2 手術(shù)切除化療 或 化放療化療 術(shù)中發(fā)現(xiàn) 中發(fā)現(xiàn) 輔助治療 緣陰性（ 切緣陽性（ 無不良因素 有不良因素 化療（ 1類） 化療（ 1類） 或 化放療（ 2化療 手術(shù)切除化療 或 化放療化療 術(shù)中發(fā)現(xiàn) 輔助治療 緣陰性（ 切緣陽性（ 化療（ 1類）縱隔放療 放化療化療 中發(fā)現(xiàn) 輔助治療 關(guān)于乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌的臨床研究表明，輔助化療可以為患者帶來益處 以往關(guān)于輔助化療在 到最近的臨床研究才表明確實(shí)可以為患者帶來獲益 但是，最近仍然有爭議哪些患者應(yīng)該接受輔助化療？ 早期 早期有關(guān) : 北美肺癌研究組織 (1980s) 療 : 986, 993 992 996 995 背景 995 輔助化療的一個(gè)里程碑 14 項(xiàng)臨床研究包括 4357例患者 根據(jù)化療方案分為 3組 : 含有烷化劑的方案 : 死亡風(fēng)險(xiǎn) (+15%), 生存期 (y, 5% y.) 以 (日本的臨床研究 ): 沒有結(jié)論性的結(jié)果 , 死亡風(fēng)險(xiǎn) 以鉑類為基礎(chǔ)的化療 ( 7項(xiàng)臨床研究 ) 死亡風(fēng)險(xiǎn) 13% 生存期 (3% y., 5% y.) 但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p= 單手術(shù) 月 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 %) 手術(shù)化療 = 析 含順鉑的輔助化療 狀 2000后 許多 隨機(jī)臨床研究獲得陽性的結(jié)果 2006: 順鉑用于肺癌輔助化療評估 研究 ( 20071995年后關(guān)于 輔助化療的生存期 # 5 %) 95% p 394 5 2 209 3 3 867 4 8 82 15 2 44 2 7 40 8 5 584 4 6 3; 4; 5; 6; 6 研究 時(shí)間 患者數(shù)目 化療藥物 期別 003 1,209 - 004 1,867 T* I - 005 482 B - 633 2006* 344 B 006 840 - 與順鉑聯(lián)用的藥物 : 56%; 27%; 11 %; 6% * 首次報(bào)道 : 004 2000 后以鉑類為基礎(chǔ)輔助化療的隨機(jī)研究 (1) 關(guān)于 隨機(jī)、 要研究目標(biāo)：生存期 化療 1867 例術(shù)后患者 選擇輔助放療 ，平均劑量 0觀察 患者情況 : - 36%, 24%, 40%, 35% 46% 放療 : 31% 2 2004, 351 關(guān)于 療方案為隨機(jī)分配 2 2004, 351 關(guān)于 2 2004, 351接受 鉑類為基礎(chǔ)的化療后 明顯獲益 74% 的患者接受順鉑的劑量至少 240 mg/毒性致死 :研究估計(jì)需要入組 3000例患者，得到陽性結(jié)果后提前終止 關(guān)于 2 2004, 351 根據(jù)作者 , 所有交叉試驗(yàn)均陰性， 不允許組建差異 患者獲益 (p=( 005 19, 263該研究初步估計(jì)需入組3000例患者，后因提前終止，因此缺乏亞組分析 2008年 2008年 繼續(xù)報(bào)道了 年以后的隨訪結(jié)果，顯示輔助化療與單獨(dú)手術(shù)比較，能夠提高 2, P = 8, P = 但是改善程度隨距手術(shù)時(shí)間的長短而變化。 在手術(shù)后 5年，患者 年的患者，P 值分別為 P 值分別為 P = 該結(jié)果驗(yàn)證了輔助化療的生存優(yōu)勢見于完全性手術(shù)切除的 5年內(nèi)， 5年以后治療得益減弱提示輔助化療可能增加患者的遠(yuǎn)期死亡率。 T. A. J 6: 2008 (0 507). 疫組化） 際肺癌輔助化療研究） 研究中可用手術(shù)標(biāo)本為 761例 1867 例 完整手術(shù)切除的 ，隨機(jī)接受觀察或 用 過 2個(gè)雙盲的病理醫(yī)生檢查 根據(jù)中位值，將 組 et N 2006 以下情況中陽性可能性較大 : 鱗癌 年齡 55 完整手術(shù)后的 性的患者接受含鉑方案化療可以獲得生存得益 et N 2006 ： ： et N 2006 P = = = = 于 0 隨機(jī)、 要研究目標(biāo)：生存期 觀察 482例術(shù)后患者 4周期順鉑 (50mg/1 ， 8)， 每 4周 1次； 周 25mg/m2 x 16周 (18例患者初始劑量為 30mg/患者情況 : 45%, 15% 0% , 69% 雙肺葉切除 8% 全肺切除 23% 53% 耐受性 : 粒細(xì)胞缺乏 88% (73% 7% 粒缺性發(fā)熱 順應(yīng)性 : 68% 接受 2 周期 , 58%接受 3 周期 , 48%接受 4 周期 . et 3 2005, 352; 25: 2589 化療 藥物劑量 65 % 的患者接受 3 4周期化療 中位化療次數(shù)為 3次 所有接受化療的患者至少一次劑量減量或治療延期 77%的患者至少一次劑量減量 74%的患者由于粒細(xì)胞缺乏而劑量減量 關(guān)于 0 . et 3 2005, 352; 25: 2589體獲益 : 4月 3月 ) 僅 患者得益 (+20% Y) +7% y) 分子生物學(xué)指標(biāo) : 能從輔助化療中獲益， B +7% I + 20% 第一項(xiàng)研究表明現(xiàn)代化療可以未患者帶來獲益，但主要是 A 基礎(chǔ) 療組： 186/242 ( ；觀察組： 173/240 ( 整個(gè)研究人群的數(shù)據(jù)未有明顯差異 與觀察組相比，化療組在術(shù)后 1 6月發(fā)生乏力 , 納差 , 落頭發(fā) , 惡心與嘔吐的比例明顯增加 (p= 第 9個(gè)月，問卷顯示化療組與觀察組發(fā)生上述癥狀的情況相似 助化療 生活質(zhì)量 30 問卷 (#術(shù)后行 活質(zhì)量未有明顯差異 A 型分析 (# 度表達(dá)提示生存較差 因突變既不提示預(yù)后，也與是否接受輔助化療后得益無關(guān) 預(yù)后因素 藥物基因組學(xué) 關(guān)于 633 隨機(jī)、 要研究目標(biāo)：生存期 觀察 344 例術(shù)后患者 384) 4 周期 泰素 200mg/鉑 Q 3w 患者情況 : - - 89%肺葉切除 - 39%鱗癌 耐受性 (n=149/173): 336%, 無毒性致死 順應(yīng)性 (n=124/173)： 4 周期： 85%, 55% 接受完整劑量 (68/124) et 004 633: 總體生存 90% 73 171 4 ( 73 ( 14% (91%, 97%) 94% (91%, 97%) 0% (86%, 94%) 84% (79%, 89%) 9% (74%, 84%) 71% (65%, 77%) 9% (63%, 75%) 61% (55%, 68%) 9% (52%, 66%) 57% (50%, 64%) 633: 無疾病生存 90% 73 171 or 4 ( 89 ( 15% (80%, 89%) 81% (76%, 86%) 5% (70%, 81%) 69% (63%, 75%) 6% (60%, 72%) 57% (51%, 64%) 1% (51%, 67%) 52% (46%, 59%) 2% (45%, 59%) 48% (41%, 55%) 總體生存狀況 2004 2006 0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 90 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 9 90% p=R= 90% p=疾病生存 2004 2006 0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea 5 7 9O rv 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 9 90% p=R= 90% p= 4.0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 990% p=97 N=99 4.0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 990% p=97 N=99 A N I T A 長春瑞濱順鉑用于非小細(xì)胞肺癌患者完整手術(shù)后輔助化療的前瞻性隨機(jī)臨床研究 of R. M. A. . F. 究設(shè)計(jì) 開放 ,多中心 , 隨機(jī)研究 (1:1). 手術(shù)后根據(jù)不同的研究中心、分期、病理資料分層 預(yù)計(jì)入組 800例患者 5%, 10%, 90 % 單測檢驗(yàn) 根據(jù) 計(jì) 2年生存率 : 10% 估計(jì)死亡人數(shù) : 466 例患者 * 是否放療由不同的中心自己選擇 觀察 ( 30 mg/m x 16/20 100 mg/m 治療順應(yīng)性 n = 368 n = 367 理論劑量 30 mg/m/w 100 mg/m 16 20w D1 w 中位給藥次數(shù) 10 1 4 1中位劑量強(qiáng)度 / 理論值 (mg/m/周 ) 0 5 中位相關(guān) 劑量強(qiáng)度 (%) 占預(yù)計(jì)劑量的百分比 存期 0 20 40 60 80 100 120 觀察 Y et 005 7013 + 觀察組 ） + 2+ 5+ 7+ p Y et 005 7013 無病生存期 觀察組 化療組 中位時(shí)間（月） 20,7 35,8 on 95% P 1 P 年齡 66 1 b s o l u d i r e n c ea t 3 y e a r s : a t 5 y e a r s :3 . 9 % + 1 . 5 % 5 . 3 % + 1 . 6 %)5年絕對生存獲益 : 006 長春瑞濱順鉑略優(yōu)于其他聯(lián)合化療 (p= 異質(zhì)性檢驗(yàn) : p = 亡人數(shù) / 入組人數(shù) (化療組 / 對照組 ) 95% 化療方案 順鉑 + 1 其他藥物 741 / 1373 2 其他藥物 686 / 1323 順鉑 + 長春瑞濱 929 / 1888 006 療療效與相關(guān)藥物 趨勢檢驗(yàn) : p = 006 療療效與分期 B 02 / 347 509 / 1371 880 / 1616 865 / 1247 | 亡人數(shù) / 入組人數(shù) (化療組 / 對照組 ) 95% 期別 A 年齡 70 歲 6% 64% 59% 4% 36% 41% - 毒性致死 同年齡組患者的毒性類似，但是 70 歲患者接受化療周期數(shù)較少 老年患者 究中關(guān)于年齡的 (7553) 順鉑劑量 (mg/m) 70歲 375 21% 17% 10% 3 7% 73% 59% 耐受性 劑量 70 No of p 70歲 R 95%0歲 不同治療手段的 CT OS rm P = P = P = FS rm P = P = P = 個(gè)不同年齡組的患者從化療中得到生存獲益無明顯差異 不同治療手段的 CT 結(jié)論 以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療可以延長患者總的生存期以及 無疾病生存期 （ 以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療對于 的患者 006 A 助化療 集輔助化療進(jìn)行 7552) 30 項(xiàng)隨機(jī)臨床研究 (共 37項(xiàng)研究 ) 包括 8147例患者所有隨機(jī)患者的 95% (37項(xiàng)研究 ) 22項(xiàng)研究以順鉑為基礎(chǔ) (1888例患者接受 +長春花生物堿 /鬼臼乙叉甙 (11 項(xiàng)研究 ) + 7 項(xiàng)研究 ) + 其他方案 (4項(xiàng)研究 ) 8 項(xiàng)研究為不含順鉑的抗代謝藥物 7項(xiàng)研究 ) 其他與藥物 (1項(xiàng)研究 ) 中位隨訪時(shí)間超過 A 助化療 集輔助化療進(jìn)行 7552) 絕對獲益 絕對改變 線 2 % (1% 80%5 % (2% 60%8 % (2 % 50%5年生存率提高 4相當(dāng)于死亡率降低 13 A 結(jié)果 95% 研究數(shù)目 生存期