如何提高代償期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的療效.doc

如何提高代償期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的療效中華肝臟病雜志2013-09-16分享 作者 北京大學(xué)肝病研究所 魏來丙型肝炎病毒感染是肝硬化和肝細胞癌(HCC)的重要病因。HCV感染后20年肝硬化的發(fā)生率約為125。2005年，美國丙型肝炎肝硬化患者為2125萬例，估計到2015年這一數(shù)字會增加到375萬例，按美國的計算標(biāo)準，2005年世界范圍內(nèi)丙型肝炎肝硬化患者約為780萬例，2015年約為1380萬例。目前慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)的持續(xù)病毒應(yīng)答(sustained virologic response，SVR)率在1型HCV感染患者已經(jīng)超過66% ；2、3型HCV感染患者在80以上；但丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后的SVR率僅為30左右 。對HCV相關(guān)性肝硬化而言，清除HCV是可能阻止疾病進展、改善生活質(zhì)量的惟一治療方法。本文旨在討論代償期丙型肝炎肝硬化抗病毒治療的緊迫性、影響因素及提高抗病毒療效的策略。一、代償期丙型肝炎肝硬化抗病毒治療的必要性及緊迫性2012年亞太肝病學(xué)會共識指出，CHC一旦進展為肝硬化，肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率約為3 4，HCC的年發(fā)生率為1.4 6.9。而肝纖維化進展的程度越高，對目前抗病毒治療方案的耐受陛越差，獲得的SVR率越低，因此存在進展性纖維化甚至肝硬化的患者更需要盡快進行規(guī)范的抗病毒治療。大量的臨床試驗結(jié)果顯示，清除HCV能預(yù)防肝硬化相關(guān)并發(fā)癥如肝功能失代償和HCC，減少肝硬化相關(guān)病死率及總體病死率，提高生存率。近期針對1013例日本CHC患者(非肝硬化者863例、肝硬化150例)的一項多中心研究顯示肝硬化患者中，SVR組和暫時病毒學(xué)應(yīng)答組5年HCC累計發(fā)生率分別為18.9、20.8% ，均顯著低于無應(yīng)答組的39.4%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 NVR組的病死率為3.9% ，SVR組和TVR 組病死率更低，分別是0.7%，1.3%。SVR和TVR患者出現(xiàn)肝功能失代償?shù)谋壤诧@著低于NVR患者 。另外，丙型肝炎的長期抗病毒及肝硬化治療臨床試驗的延長研究顯示，既往抗病毒治療未能獲得SVR的丙型肝炎肝硬化患者，與未治療組相比，長期接受聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)治療能降低HCC發(fā)生的風(fēng)險，但丙型肝炎肝硬化控制中Peglntron評估l臨床試驗的研究結(jié)果并不支持這一結(jié)論 。另外，為比較不同階段肝硬化抗HCV治療的費一效關(guān)系，利用一項納入4000例平均年齡55歲、HCV 1型感染者的研究構(gòu)建Markov模型 。與未治療患者相比，治療代償期肝硬化患者可以節(jié)約55314美元，增加質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years，QALYs)0.950；治療失代償期肝硬化患者可以節(jié)約5511美元，增加QALYs 0.044；治療移植后復(fù)發(fā)的HCV感染可以節(jié)約3223美元，增加QALYs 0.061。與未治療患者相比，治療代償期肝硬化組可分別減少l19例病死患者、54例HCC患者、66例肝移植患者 。本研究為代償期肝硬化(進展至嚴重肝硬化前)治療提供了依據(jù)。因此，對于CHC患者，應(yīng)考慮通過清除體內(nèi)的HCV，減輕肝損害，阻止其進展為肝硬化。而對于代償期丙型肝炎肝硬化患者，更應(yīng)盡早、規(guī)范地抗病毒治療，以阻止其進展為肝硬化失代償、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。二、代償期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒療效的影響因素影響一般CHC患者抗病毒療效的因素很多，宿主因素包括：性別、年齡、種族、宿主基因型、體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、IFN誘導(dǎo)蛋白10、維生素D含量、患者依從性等；病毒因素包括：基線病毒載量、HCV基因型、準種、早期病毒動力學(xué)；治療因素包括：IFN種類和劑量、利巴韋林劑量、療程、不良反應(yīng)；環(huán)境因素包括酒精、咖啡、是否合并感染等。依從性和不良反應(yīng)對丙型肝炎肝硬化抗病毒療效的影響顯著大于普通CHC患者。1宿主基因型：宿主基因型在丙型肝炎疾病進展及抗病毒療效方面的預(yù)測作用越來越受到重視。位于白細胞素28B(IL-28B)啟動子的單核苷酸多態(tài)性與自發(fā)和治療后HCV清除密切相關(guān)，其中rs12979860 CC基因型與1型HCV感染者SVR顯著相關(guān)，與其早期病毒動力學(xué)即快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapid virological response，RVR)和早期完全病毒學(xué)應(yīng)答(complete early virological response，cEVR)也呈顯著相關(guān)。近期對4型HCV感染者的研究得到類似結(jié)果，同時發(fā)現(xiàn)rs12979860與纖維化分期無關(guān)刪。這些遺傳學(xué)標(biāo)志對丙型肝炎肝硬化抗病毒療效有何價值呢?最近，Di Marco等針對233例患者評價了IL-28B單核苷酸多態(tài)性和三磷酸肌苷焦磷酸酶基因異常對HCV所致代償期肝硬化抗病毒療效的影響，logistic回歸分析顯示，rs12979860 CC基因型是SVR的獨立預(yù)測因素比值比(odds rate，OR)=7.04，95可信區(qū)間(confidence interval,為2.4020.72，P0.001，而三磷酸肌苷焦磷酸酶基因變異與治療過程中前四周血紅蛋白下降30gL及下降至100gL相關(guān)。2HCV基因型：HCV基因型對丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療同樣存在很大影響，一項針對93例丙型肝炎肝硬化患者的隨機對照試驗中，以Peg-IFN-2b 1 ugkg-1 周-1 (57例)或普通IFN-2b 3MU 3次/周(36例)，均聯(lián)合利巴韋林(ribavirin，RBV)8001200mg/d治療48周，非1型比1型更易獲得SVR(25%對比8%，P0.001，OR =6.75，95 CI為2.56 17.76) 。另有多項臨床試驗均證實丙型肝炎肝硬化患者2/3型SVR率顯著高于1/4型 。3早期病毒動力學(xué)：上述的隨機對照試驗中還分析了病毒動力學(xué)與SVR 的關(guān)系，按照logistic回歸分析，SVR最有力的預(yù)測指標(biāo)是cEVR，獲得cEVR的患者獲得SVR的比例是81，而沒有獲得cEVR的患者獲得SVR的比例僅為6.7，cEVR對SVR的陽性預(yù)測值為81、陰性預(yù)測值為93 ；RVR也是SVR重要的預(yù)測指標(biāo)，獲得RVR的患者獲得SVR的比例是82%，而沒有獲得RVR的患者獲得SVR的比例為23，RVR對SVR的陽性預(yù)測值為82%，陰性預(yù)測值為77%。針對Boceprevir的SPRINT_2和RESPOND-2中178例進展性肝纖維化或肝硬化(Metavir F3F4)患者的研究發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)治療后4周時HCV RNA下降1 log10的患者中，F(xiàn)3、F4獲得的SVR率分別是11 33和10 l4，而下降 1 log10的患者中，SPRINT-2和RESPOND-2三聯(lián)治療獲得的SVR率分別是77和87。8周時HCV RNA檢測不到患者SVR率為90 93。4抗病毒過程中血液學(xué)指標(biāo)的變化：與非進展I生肝病相比，代償期肝硬化治療過程中更經(jīng)常調(diào)整劑量甚至終止治療，主要是因為抗病毒時的血液學(xué)毒性，門靜脈高壓導(dǎo)致的脾大增加了血細胞減少的風(fēng)險 “。我們的研究結(jié)果也顯示，代償期肝硬化患者中止治療率較高，其中66.7的患者是由于治療過程中粒細胞和(或)血小板顯著減少所致 。三、提高代償期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒療效的策略1規(guī)范化治療：目前國內(nèi)外指南和共識中，2009年亞太肝病學(xué)會較為明確地闡述了代償期丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療，只要沒有禁忌癥，就應(yīng)該抗HCV治療，可采用CHC的標(biāo)準治療方案，即Peg-IFN聯(lián)合RBV，同時密切監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。2應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT)策略：針對三項隨機對照試驗、1888例CHC患者的薈萃分析，討論了治療過程中病毒動力學(xué)的意義 。結(jié)果顯示肝硬化患者SVR的主要獨立預(yù)測指標(biāo)是RVR。重要的是，獲得RVR的23型患者肝硬化和無肝硬化組獲得SVR的比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，23型肝硬化患者治療24周與治療16周SVR分別是57和48。提示不管基線特征和病毒動力學(xué)情況，肝硬化患者考慮縮短療程，應(yīng)該根據(jù)指南足療程甚至延長療程。這一點可以參考2011年歐洲肝病學(xué)會指南對CHC的推薦，即12周時HCV RNA下降水平低于2 logl0 IUrnl或24周HCV RNA仍能檢測到者，應(yīng)該停止抗病毒治療；不管基線病毒載量、是否獲得RVR，進展性肝纖維化或肝硬化患者，都不應(yīng)縮短療程(即1/4型至少48周、2/3型至少24周)甚至應(yīng)延長療程。3新型IFN：期已經(jīng)證實Peg-IFN 聯(lián)合RBV可以獲得很好的病毒學(xué)應(yīng)答，與IFN 受體分布廣不同，IFN 僅能作用于少數(shù)類型的細胞，這也使其不良反應(yīng)如血液學(xué)異常、流感樣癥候群、肌肉關(guān)節(jié)痛、甲狀腺功能異常等自身免疫性疾病、甚至神經(jīng)精神癥狀均較Peg-IFN 顯著減少，至少可以部分解決IFN 治療丙型肝炎肝硬化時不良反應(yīng)太大而中止治療的問題。4直接抗病毒藥物：Boceprevir和Telaprevir的相關(guān)臨床試驗顯示，在Peg-IFN 和RBV的基礎(chǔ)上聯(lián)合Boceprevir或Telaprevir可顯著提高1型HCV感染所致代償期肝硬化的SVR率“ 。SPRINT-2、RESPOND-2研究結(jié)果均顯示，不管初治還是經(jīng)治的丙型肝炎肝硬化患者，聯(lián)合Boceprevir的固定48周療程的SVR率優(yōu)于RGT ?；诖耍瑢Υ鷥斊诟斡不颊?，美國食品藥品管理局批準應(yīng)用48周Boceprevir聯(lián)合治療方案。來自Telaprevir的臨床試驗提示，既往治療復(fù)發(fā)的丙型肝炎肝硬化患者適于第一代蛋白酶抑制劑的治療。但丙型肝炎肝硬化患者三聯(lián)治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)顯著增多，特別是嚴重貧血和血小板減少，治療中止率顯著增多 。而TMC435(150 mg 2次/d)聯(lián)合標(biāo)準治療方案(standard of care，SOC)治療的87例Metavir F3/F4 CHC患者，結(jié)果顯示與SOC組相比，無論是初治患者還是經(jīng)治后復(fù)發(fā)和無應(yīng)答的患者，三聯(lián)治療均顯著優(yōu)于SOC。而不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異 。由于IFN治療CHC、特別是丙型肝炎盱硬化匕的不良反應(yīng)，也有學(xué)者開始針對丙型肝炎肝硬化進行全口服抗病毒治療的研究。SOUND-C2首次聯(lián)用小分子藥物(BI 201335+BI207127RBV)治療1型丙型肝炎肝硬化患者，各種方案中獲得高達63 的SVR率，且總體耐受性與非肝硬化患者相似，最常見不良反應(yīng)是輕度的皮疹、消化道反應(yīng)。5治療期間血液學(xué)異常的處理：對于抗病毒治療出現(xiàn)的血液學(xué)異常，目前尚沒有十分有效的方法。可以選擇方案包括一般的升血細胞藥物、細胞因子、脾栓塞術(shù)、脾切除術(shù)以及調(diào)整藥物的劑量等。IFN為基礎(chǔ)抗HCV治療的經(jīng)驗明確顯示，清除HCV與改善生存率和生活質(zhì)量相關(guān)，這一點在肝硬化患者更明顯，獲得SVR可以減少其進展為肝功能失代償和HCC的風(fēng)險。不過，即使有明確的適應(yīng)證，肝硬化仍是治療失敗的最強烈預(yù)測指標(biāo)之一。目前有關(guān)丙型肝炎肝硬化的治療，特別是新型藥物在