糖尿病（腎內(nèi)科講課）

從 2型糖尿病的自然病程 分析其治療策略 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷： 2型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌 大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% 40% 70% 150% 10% 100% 100% 2型 糖尿病糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝 2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典 S. 自 胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處： 1997年編著的糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制一書的第 22章， 131156頁。） 2型糖尿病的 細(xì)胞功能 6: 995: 44:1249細(xì)胞功能 (%) 02040608010010 6 2 0 2 4 6診斷后年數(shù) 糖類藥物 磺酰脲類藥物 雙胍類藥物 a 胰島素增敏劑 (噻唑烷二酮類藥物 ) 促胰島素分泌劑 (格列奈類藥物 ) 胰島素 聯(lián)合用藥 磺酰脲類藥物 注意 所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖 對老年人和腎功能不全者建議用短效磺酰脲類藥物 輕 、 中度腎功不全者 ， 格列喹酮更適合 1、非肥胖糖尿病患者的一線治療藥物糖尿 病患者的聯(lián)合用藥 2、降糖幅度 % 非磺脲類促胰島素分泌劑 降糖機(jī)制：類似磺酰脲類藥物，如瑞格列奈(諾和龍 ) 特點(diǎn)：促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌 臨床應(yīng)用：可與雙胍類、 噻唑烷二酮類藥物及糖苷酶抑制劑等 聯(lián)合使用 電壓依賴的 通道開放 磺脲類降糖藥誘導(dǎo)的分泌 磺脲類降糖藥直接阻斷 島素釋放 胰腺 細(xì)胞 磺脲類藥物受體存在的部位 羧基端最后 48個(gè)氨基酸的不同再將 U、 島 細(xì)胞 臟 管平滑肌 E. 1999;7:139M, M. 1999;42:903道的生理作用 J, M. 1999;84:973 E, B, A. 1986;74:1124O. 2000;87:845存在部位 胰島 細(xì)胞 心肌細(xì)胞 血管平滑肌 細(xì)胞 刺激狀態(tài) 血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉 缺血和缺氧狀態(tài)下開放 作用 胰島素分泌 1. 減少心肌耗能 2. 潛在心律失常 缺血預(yù)適應(yīng) 血管擴(kuò)張 基礎(chǔ)狀態(tài) 開放 關(guān)閉 關(guān)閉 缺血和缺氧狀態(tài)下開放 一種強(qiáng)力的內(nèi)源性機(jī)制，心臟保護(hù)自身 免于致死性的缺血。 當(dāng)發(fā)生輕度心肌缺血，心臟 道自動(dòng)開 放時(shí)，出現(xiàn) 抑制心臟 道開放的藥物對缺血的心肌 可能有害，因?yàn)?道開放是產(chǎn)生 的基礎(chǔ) et J 1998;31(5):950. 缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象 (缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象 心外膜 上一根動(dòng)脈的長時(shí)間堵塞造成心肌梗塞 同一血管反復(fù)短暫的堵塞使得心肌在之后的長時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象） 磺脲類藥物與缺血預(yù)適應(yīng) 1. 缺血性預(yù)適應(yīng)是心臟自身保護(hù)的一種重要功能 其生理基礎(chǔ)為心肌細(xì)胞 道開放 2. 磺脲類降糖藥的藥理作用為關(guān)閉 細(xì)胞膜上的 對心肌細(xì)胞亦有關(guān)閉作用，不同的磺脲此種作用有差別 3. 總的說來，磺脲類藥物應(yīng)用 50年，降糖效果和安全性已得到充分肯定 磺脲類藥物與缺血預(yù)適應(yīng) 型糖尿病患者 :磺脲類藥物未增加心血管事件發(fā)生率 , 而且血糖得到良好控制可降低心血管事件發(fā)生率 應(yīng)選擇對 細(xì)胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預(yù)適應(yīng)的品種 血管成形術(shù)者 :宜用胰島素治療，而不用磺脲類，尤其是格列本脲 (優(yōu)降糖 ) 雙胍類藥物 1: 肥胖或超重糖尿病患者的一線藥物 糖尿病患者的聯(lián)合用藥 2: 降糖幅度 % 腎功能不全 敗血性休克或大手術(shù)過程中禁用 血肌酐水平升高，應(yīng)停藥 飯中或飯后服用以避免胃腸道不適 注意事項(xiàng) : 高血糖 肝 肌肉 二甲雙胍 作用部位 - + 二甲雙胍 葡萄糖生成 增加 葡萄糖攝取 降低 減少內(nèi)臟 對葡萄糖的更新 促進(jìn)脂肪分解和 游離脂肪酸的氧化 + - 二甲雙胍 循證 二甲雙胍 (格華止 )減少肝臟葡萄糖異生 0 10 20 30 50 基礎(chǔ)）10% 30% 15% 20% 2016年 8月 7日星期日 6時(shí) 32分 15秒 7 二甲雙胍 (格華止 )在細(xì)胞水平的作用機(jī)制 胰島素 葡萄糖 二甲雙胍 (格華止 ) 改變血漿膜表面電荷 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 轉(zhuǎn)位和激活 葡萄糖的 代謝與儲存 血漿膜流動(dòng)性 , 受體和 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的可塑性 胰島素刺激的受體磷酸化 和激酶活性 酶對代謝途徑的影響 二甲雙胍 : 2型糖尿病的臨床療效 二甲雙胍劑量 - 效應(yīng)研究 2500n=72) 二甲雙胍每日劑量 (11周 ) 安慰劑 (n=79) 500n=73) 1000n=73) 1500n=76) 2000n=73) 500n=73) 500n=73) 1500n=76) 2000n=73) 2500n=72) 二甲雙胍每日劑量 (11周 ) (A ) 平均空腹血糖降低 7- 3 9- 4 9- 8 6- 7 0- 1 0 0- 8 0- 6 0- 4 0- 2 00終點(diǎn)血糖比基線的平均差異(mg/ B ) 平均 H b A 1 c 降低- 0 . 9- 1 . 2- 1 . 7 . 6- 2 . 5 . 5 . 50研究末) * * * * * * 危險(xiǎn)性減少 5. 000; 321: 405行病學(xué)分析 (n=5102) 減少 1% ，以下危險(xiǎn)性減少 : 糖尿病相關(guān)死亡 心肌梗死 中風(fēng) 微血管病變 21 % 14 % 12 % 37 二甲雙胍 (格華止 ) 減少危險(xiǎn)性的作用 治療 10年， 少 臨床終點(diǎn) 心血管死亡 心肌梗死 中風(fēng) 預(yù)期 1 (流行病學(xué) ) 13% 8% 7% 實(shí)際 2 (試驗(yàn) ) 42% 39% 41% 升高 x 4 x 5 x 6 1 5. 000; 321: 405 4. 998; 352: 854甲雙胍 (格華止 )對危險(xiǎn)性的影響 二甲雙胍控制或降低體重 與基線 相比體 重平均 改變程 度 (格列苯脲 (n=24) 格華止 (n=24) 星 期 2 型肥胖糖尿病患者隨機(jī)給予格列苯脲或格華止后體重改變情況 ( 格華止劑量為 1700 1800 天 ) W , G, , et 1994; 21 (4) : 394 - 400 8 6 4 2 0 4 8 2 4 8 12 24 36 52 p 8 144 3次 ， +4單位 6 108 3次 ， +2單位 4種方案比較 (999) B B B B 格列本脲 二甲雙胍 格列、雙胍 晨 %) 體重 ( 低血糖平均 次數(shù) /例年 劑量 /晚 * 243 369 203 243 *用格列本脲及 2次 B 4:00 25 50 75 16:00 20:00 24:00 4:00 早餐 午餐 晚餐 血胰島素U/ 胰島素替代治療應(yīng)符合 - 理想的基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌模式 8:00 12:00 8:00 腺 型糖尿病合理治療方法 , et 1:585,2000 病人教育 飲食控制 鍛煉 二甲雙胍 噻唑烷二酮 磺脲類 胰島素 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/100 80 60 40 20 0 胰島素水平(mU/l) 2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者） 肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn) 肥胖是胰島素抵抗的一個(gè)主要原因，約 90的中心型肥胖患者會(huì)發(fā)生胰島素抵抗 亞洲 正常： 重： 25kg/胖： 5或 腰圍 90性 ) 80性 ) 其他地區(qū) * 正常： 重： 30kg/胖： 0或 腰圍 102性 ) 88性 ) *IH on of in 1998 治療程序 肥胖和超重 2型糖尿病患者的治療程序 飲食 運(yùn)動(dòng) 體重控制 加雙胍類、格列酮類或 糖苷酶抑制劑 合用或加用磺脲類、 苯丙氨酸衍生物 加用或改用胰島素 失敗 失敗 失敗 *在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療 治療程序 非肥胖 2型糖尿病患者的治療程序 飲食 運(yùn)動(dòng) 體重控制 加磺脲類、雙胍類、 糖苷酶抑制劑或苯丙氨酸衍生物 (磺脲類 /苯丙氨酸衍生物 ) (雙胍類 / 糖苷酶抑制劑 /加用格列酮類 ) 加用或改用胰島素 失敗 失敗 失敗 對于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用雙胍類 /格列酮類 *在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療 治療程