晚期胃癌治療

晚期胃癌一線治療失敗后的治療現(xiàn)狀與前景,目錄,一、概述,胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是全球第四大常見腫瘤和第二位的腫瘤相關(guān)死亡原因。胃癌高居我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第二位，由于早期缺乏明顯癥狀，大部分胃癌發(fā)現(xiàn)時已是晚期。晚期胃癌患者可通過姑息化療達到延長生存期、提高生活質(zhì)量的目的，但總體生存期延長有限，尤其一線治療失敗后的治療更難獲得較好的無進展生存。隨著靶向治療、免疫治療的發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學、整合醫(yī)學平臺的構(gòu)建，晚期胃癌的后線治療曙光初現(xiàn)。,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學治療,晚期胃癌一線化療可選擇的藥物包括：氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱、替吉奧），鉑類（順鉑、奧沙利鉑），紫杉類（紫杉醇、多西他賽），表柔比星、伊立替康等。,德國AIO研究,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學治療,前瞻性、多中心、開放性III期隨機對照臨床研究,評估伊立替康二線化療對胃癌患者生存獲益情況納入40例一線治療后進展的晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者隨機分為伊立替康組和最佳支持治療組，伊立替康組中位總生存期為4.0個月，較最佳支持治療延長1.6個月對身體狀態(tài)較好的晚期胃癌患者二線化療推薦伊立替康那聯(lián)合用藥呢？日本KimSN教授對伊立替康聯(lián)合治療的4個研究進行meta分析331例患者應(yīng)用伊立替康聯(lián)合鉑類或者氟尿嘧啶類，330例單藥，兩組OS無明顯差異聯(lián)合治療并未獲得生存獲益，同時增加不良反應(yīng)、經(jīng)濟負擔伊立替康單藥用于晚期胃癌二線治療是可選擇的治療方案。,WJOG4007研究,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學治療,多中心、開放性、III期隨機對照臨床研究首項比較晚期胃癌二線化療方案療效的臨床試驗,納入223例既往接受過氟尿嘧啶和鉑類治療進展的胃癌患者隨機分為伊立替康組和紫杉醇單周治療組中位總生存期為8.4個月、9.5個月中位無進展生存時間2.3：3.6個月伊立替康方案并不優(yōu)于紫杉醇單周治療方案從患者耐受性考量，紫杉醇優(yōu)于伊立替康紫杉醇單藥用于晚期胃癌二線治療是可選擇的治療方案。,COUGAR-02研究,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學治療,多中心、隨機、對照、開放III期臨床研究,入組一線治療失敗的胃、胃食管結(jié)合部腺癌患者，對比多西紫杉醇和單純最佳支持治療差異納入168例既往在氟尿嘧啶和鉑類治療期間及治療結(jié)束后6月內(nèi)進展的胃癌患者多西他賽延長中位總生存期為5.2個月、3.6個月，減低33%死亡風險，改善患者疼痛評分，而功能或總體健康量表評分無顯著差異多西他賽不僅延長總生存，同時改善生活質(zhì)量，雙重獲益多西他賽可作為局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃、胃食管結(jié)合部腺癌患者經(jīng)鉑類/氟尿嘧啶類一線治療失敗后的標準治療方案。,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學治療,一線治療失敗后的化療策略，二線選擇單藥（紫杉醇/多西他賽/伊立替康）為主，三線化療獲益不明確。二線化療入組患者多數(shù)為ECOG評分01分，然而真實世界中，有相當一部分胃癌患者體力狀態(tài)較差，在治療前需充分評估化療的獲益風險比，如果化療風險高的患者可以選擇靶向治療或免疫治療，也可推薦患者僅接受最佳支持治療或者參加合適的臨床試驗。,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,相關(guān)研究層出不窮，目前僅上述三種藥物的療效在III期臨床研究種被證實有效,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,01,REGARD研究是雷莫蘆單抗二線治療轉(zhuǎn)移性胃、胃食管結(jié)合部腺癌的隨機、開放、安慰劑對照的III期研究中位OS為5.2個月對3.8個月RAINBOW研究納入665例、27個國家、170個中心既往一線治療失敗患者實驗組：雷莫蘆單抗+紫杉醇，對照組：安慰劑+紫杉醇中位OS為9.6個月對7.4個月北大腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的RAINBOW-ASIA研究正在進行國內(nèi)尚未批準上市,雷莫蘆單抗：針對VEGFR-2的靶向治療藥物,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,秦叔逵、李進教授牽頭的甲磺酸阿帕替尼的III期臨床研究納入267例、中國32個中心的AGC或胃食管結(jié)合部腺癌患者，均接受過至少二線以上的化療可延長中位OS：6.5個月vs4.7個月cFDA批準用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療推薦劑量850mgpoqd，但鮮有耐受；500mg/d為大多數(shù)專家所接受劑量調(diào)整及優(yōu)化項目在研,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,該藥是第一個研發(fā)上市的靶向HRE-2的單克隆抗體ToGA研究入組594例未經(jīng)治療的進展期HER-2陽性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，標準化療（順鉑/氟尿嘧啶）基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，顯著延長OS（16個月vs11.2個月）CSCO指南對于HER-2陽性患者如一線治療失敗且既往未應(yīng)用過曲妥珠單抗，則曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為二線治療的1A/2A類證據(jù)進行推薦有研究提示曲妥珠單抗跨線治療有效，有研究則不然,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,該藥是HRE-2抗體trastuzumab與抗有絲分裂微管藥物maytansine(DM1)的衍生物以共價結(jié)合的方式組成。其在乳腺癌領(lǐng)域獲得了成功。一線化療后HER-2狀態(tài)可能發(fā)生變化,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,靶向治療策略：HER2陽性病人一線未用過赫賽汀，二線可以聯(lián)合化療使用；二線使用NCCN雷莫蘆單抗，中國正在進行三期研究；三線治療可使用國內(nèi)的阿帕替尼。,免疫治療,01.,免疫檢查點抑制劑在AGC的二線或后線治療中已有前瞻性研究結(jié)果支持,03.,NCCN胃癌指南推薦Pembrolizumab用于MSI-high或dMMR晚期胃癌的二線及以后治療，用于PD-L1陽性晚期胃癌的三線及以后治療,02.,目前在美國或日本獲批的兩個PD1單抗分別是nivolumab和pembrolizumab,04.,免疫檢查點抑制劑單藥雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合,四、晚期胃癌一線治療失敗后的免疫治療進展,四、晚期胃癌一線治療失敗后的免疫治療進展,目前免疫治療在胃癌的治療效果較低，單藥有效率僅為10-15%，療效標志物尚不明確。,胃癌