侵襲性真菌病中國(guó)專家共識(shí)

.,血液病患者侵襲性真菌感染應(yīng)對(duì)策略,中國(guó)侵襲性真菌感染工作組,.,幾個(gè)問題,1、什么是真菌的一級(jí)預(yù)防（初級(jí)預(yù)防）、二級(jí)預(yù)防（次級(jí)預(yù)防）？2、真菌預(yù)防/治療的高危因素有哪些？3、什么是真菌的經(jīng)驗(yàn)性治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療？4、診斷驅(qū)動(dòng)治療能否代替經(jīng)驗(yàn)性治療？?jī)烧叩膮^(qū)別如何？,.,侵襲性真菌病,侵襲性真菌?。╥nvasivefungaldisease，IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病。,.,侵襲性真菌病幾個(gè)特點(diǎn),低免疫人群：血液系統(tǒng)疾病或造血干細(xì)胞移植人群尤為常見；隨著免疫低下人群的擴(kuò)大（新的免疫抑制劑、更強(qiáng)的造血干細(xì)胞移植方案等），IFD的發(fā)生率增高。高病死率：曲霉菌和念珠菌相關(guān)死亡率30-40%多數(shù)患者難以獲得確診IFD，常延誤早期診斷：相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查靈敏度和特異性限制，CT掃描受頻度和人為因素限制。臨床表現(xiàn)常無(wú)特異性：發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血,.,流行病學(xué),IFD是血液病患者主要感染并發(fā)癥和死因之一；國(guó)內(nèi)及歐美流行?。篒FD總體發(fā)病上升趨勢(shì)；接受化療的惡性血液病總體發(fā)病率2.1%，AML和MDS發(fā)病率誘導(dǎo)化療、補(bǔ)救化療、接受allo-HSCT最高；HSCT：1年IFD累計(jì)發(fā)生率：同胞相合3.8%；單倍體7.1%；alloauto最常見部位：肺（87.4%），其次為血流感染,.,流行病學(xué),兩大主要致病菌：曲霉菌、念珠菌；國(guó)外：曲霉菌和結(jié)合菌比例上升；念珠菌下降；國(guó)內(nèi)：化療患者仍以念珠菌為主；HSCT中曲霉菌比例超過念珠菌；結(jié)合菌屬、鐮刀菌屬呈增多趨勢(shì)；國(guó)外念珠菌病死率39%，曲霉菌病死率49.3%；國(guó)內(nèi)IFD對(duì)HSCT生存有顯著影響，伴或不伴IFD長(zhǎng)期生存為24.4%v.s.71.2%，IFD相關(guān)死亡率30.6%,.,診斷,一、確診IFD二、臨床診斷IFD三、擬診IFD四、未確定IFD,.,診斷,一、確診：（一）、深部組織真菌感染：1.霉菌：相關(guān)組織損害，鏡下或影像學(xué)證據(jù)，針吸或活檢+組化或細(xì)胞化學(xué)檢獲菌絲或球形體；培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性；2.酵母菌：非黏膜組織，針吸或活檢+組化或細(xì)胞化學(xué)檢獲酵母菌細(xì)胞或假菌絲；培養(yǎng)陽(yáng)性（不含尿道、黏膜、副鼻竇）；CSF（印度墨汁或黏蛋白卡紅染色）發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)陽(yáng)性3.肺孢子菌：肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體,.,診斷,一、確診：（二）、真菌敗血癥：血液真菌培養(yǎng)獲得霉菌（不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬）、念珠菌或其他酵母菌陽(yáng)性，同時(shí)臨床癥狀和體征符合相關(guān)致病菌感染,.,診斷,二、臨床診斷IFD：具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；三、擬診IFD：具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；四、未確定IFD：具有至少1項(xiàng)宿主因素、臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷和擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。,.,.,診斷手段,無(wú)論是EORTC/MSG診斷，還是ECIL指南或中國(guó)指南。G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)都被推薦用于IFD的早期診斷；G試驗(yàn)連續(xù)2次陽(yáng)性的敏感度和特異度分別為49.6%和98.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為83.5%和94.6%。由于敏感度較低，G試驗(yàn)仍需聯(lián)合臨床、影像學(xué)、其他微生物學(xué)指標(biāo)。應(yīng)當(dāng)注意G試驗(yàn)的假陽(yáng)性和假陰性，同時(shí)要注意技術(shù)手段的穩(wěn)定性。ECIL推薦級(jí)別為B-。G試驗(yàn)假陽(yáng)性包括：革蘭陽(yáng)性菌感染、綠膿桿菌感染、菌血癥、血液透析、空氣中的塵埃、輸注白蛋白及免疫球蛋白、抗凝藥物、血液標(biāo)本接觸纖維材料及使用非無(wú)熱原試管。眾多抗生素，包括多黏菌素、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢吡肟、磺胺異嗯唑、厄他培南及阿莫西林舒巴坦，均會(huì)導(dǎo)致G試驗(yàn)假陽(yáng)性。假陰性：隱球菌具有厚壁胞膜，在免疫缺陷患者體內(nèi)生長(zhǎng)緩慢，導(dǎo)致假陰性。,.,診斷手段,GM試驗(yàn)在血液病患者敏感度和特異度分別為58%和95%，在造血干細(xì)胞移植分別為65%和65%。在成人血液病患者中使用GM有較強(qiáng)證據(jù)（A-），但在兒童患者中則仍需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。以下情況可出現(xiàn)假陽(yáng)性：（1）使用使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；（2）新生兒和兒童；（3）血液透析；（4）自身免疫性肝炎等；（5）食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。以下情況可出現(xiàn)假陰性：（1）釋放入血循環(huán)中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持續(xù)存在而是會(huì)很快清除；（2）以前使用了抗真菌藥物；（3）病情不嚴(yán)重；（4）非粒細(xì)胞缺乏的患者。上述推薦主要是針對(duì)血液標(biāo)本。當(dāng)然，腦脊液和肺泡灌洗液也可用于檢測(cè)GM，但其界值推薦為1.0，且仍需更多證據(jù)。盡管指南中均提及PCR技術(shù)，但由于目前還缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，各個(gè)指南均未推薦PCR結(jié)果作為IFD的診斷手段。,.,治療原則,根據(jù)IFD高危因素、臨床表現(xiàn)、獲得IFD診斷依據(jù)可分為：預(yù)防治療（初級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防）、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療和目標(biāo)治療。不一定與IFD的診斷級(jí)別相對(duì)應(yīng)，隨著治療過程中診斷依據(jù)變化，最終診斷也會(huì)相應(yīng)變化。依據(jù)使用藥物，也可分為單藥治療和聯(lián)合治療。,.,治療原則,一、預(yù)防治療：1.初級(jí)預(yù)防（primaryantifungalprophylaxis，PAP）：是指在具有發(fā)生IFD高危因素的患者中，在出現(xiàn)感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染發(fā)生。適合患者：接受allo-HSCT患者、急性白血病初次誘導(dǎo)或挽救化療、預(yù)計(jì)ANC減少持續(xù)大于1周（如MDS）、伴有嚴(yán)重粒缺或接受ATG治療或接受HSCT的重癥AA患者等；預(yù)防療程長(zhǎng)短不一，主要取決于宿主危險(xiǎn)因素的改善，如HSCT后造血重建且停免疫抑制劑、接受化療或重型AA的ANC恢復(fù)（ANC0.5）可終止預(yù)防。對(duì)于預(yù)計(jì)ANC缺乏低于7d不推薦抗真菌預(yù)防。,.,治療原則,一、預(yù)防治療：初級(jí)預(yù)防推薦抗真菌藥物（1）化療后ANC缺乏者：氟康唑（50400mg/d）、伊曲康唑、泊沙康唑（200mgtid）；（2）HSCT患者：伊曲康唑、米卡芬凈（50mg/d）、卡泊芬凈（50mg/d）、泊沙康唑、氟康唑（200400mg/d口服或靜脈）,.,治療原則,一、預(yù)防治療：2.二級(jí)預(yù)防（secondaryantifungalprophylaxis，SAP）：是指對(duì)既往有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在真菌感染達(dá)到完全或部分緩解后再接受化療或HSCT并會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期ANC缺乏或重度免疫抑制時(shí)（高危危險(xiǎn)因素），給予覆蓋既往真菌的廣譜抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的復(fù)發(fā)或新發(fā)IFD。二級(jí)預(yù)防的療程應(yīng)涵蓋患者ANC缺乏期、移植后至少3個(gè)月或停用免疫抑制劑：二級(jí)預(yù)防推薦抗真菌藥物首選既往抗真菌有效藥物，包括伊曲康唑（200mg/d序貫口服200mg*2/d）、伏立康唑（200mg*2次/d靜脈或口服）、卡泊芬凈、米卡芬凈或兩性霉素B及其脂質(zhì)體。,.,初級(jí)預(yù)防和次級(jí)預(yù)防,.,治療原則,二、經(jīng)驗(yàn)治療：經(jīng)驗(yàn)治療是指對(duì)于具有IFD危險(xiǎn)因素的患者在出現(xiàn)廣譜抗生素治療47天無(wú)效的持續(xù)不明原因的ANC缺乏發(fā)熱或起初抗細(xì)菌有效但37天后再次出現(xiàn)發(fā)熱（預(yù)計(jì)ANC缺乏時(shí)間大于10天），給予的抗真菌治療。經(jīng)驗(yàn)性治療已成為臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以發(fā)熱為起始點(diǎn)，不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)，其目的在于早期應(yīng)用抗真菌藥物以降低IFD相關(guān)病死率。經(jīng)驗(yàn)治療的同時(shí)，也應(yīng)積極尋找感染病灶、進(jìn)行微生物學(xué)（真菌培養(yǎng)）、影像學(xué)（胸部CT）、情況允許也應(yīng)行纖支鏡或活檢等，以利于IFD診斷和調(diào)整。,.,治療原則,二、經(jīng)驗(yàn)治療：氟康唑已經(jīng)廣泛做預(yù)防，不做經(jīng)驗(yàn)治療（曲霉和非白念超半數(shù)）；推薦藥物：伊曲康唑（200mgq12h*4后200mgqd）、卡泊芬凈（70mgd1后50mgqd）、脂質(zhì)體2B（3mg/kgqd）、2B（0.51.5mg/kgqd）、伏立康唑（6mg/kgq12h*2后4mg/kgq12h）、米卡芬凈（100150mgqd）,.,治療原則,三、*診斷驅(qū)動(dòng)治療*：經(jīng)驗(yàn)性治療是以缺乏特異性的持續(xù)發(fā)熱作為起始標(biāo)志，因而會(huì)出現(xiàn)過度應(yīng)用抗真菌藥物的可能，從而帶來(lái)藥物相關(guān)毒性和花費(fèi)增加的弊端。隨著IFD的早期診斷技術(shù)廣泛應(yīng)用：血清半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）、（1,3）-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）、影像學(xué)普及如胸部CT，使得臨床醫(yī)生能盡早鑒別出患者是否存在IFD。診斷驅(qū)動(dòng)治療是指當(dāng)患者出現(xiàn)廣譜抗生素治療無(wú)效的持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱時(shí)，同時(shí)合并IFD的微生物學(xué)標(biāo)志（如GM、G試驗(yàn)陽(yáng)性，非無(wú)菌部位或非無(wú)菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性）或影像學(xué)標(biāo)志（如肺部CT出現(xiàn)曲霉菌感染典型改變：致密、邊界清的病灶，伴或不伴暈征、空氣新月征和空洞形成）而又不能達(dá)到確診或臨床診斷時(shí)，給予的抗真菌治療。診斷驅(qū)動(dòng)治療既能使患者盡早接受抗真菌治療以保證療效，又能減少抗真菌藥物的過度使用，受到多數(shù)學(xué)者支持。與經(jīng)驗(yàn)治療相比，兩種各有側(cè)重，診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，后者更適合高危患者。診斷驅(qū)動(dòng)治療療程根據(jù)所獲IFD證據(jù)而定，至少應(yīng)用至體溫降至正常、ANC恢復(fù)且臨床狀況穩(wěn)定，同時(shí)IFD微生物學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰。推薦藥物和經(jīng)驗(yàn)治療基本相同，但對(duì)于真菌感染的病原更具有針對(duì)性。,.,經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療,.,治療原則,四、目標(biāo)治療：目標(biāo)治療是指患者達(dá)到臨床診斷或確診IFD后進(jìn)行的抗真菌治療。1.侵襲性念珠菌?。海?）念珠菌血癥：氟康唑400800mgqd、卡泊芬凈或米卡芬凈為首選；2B和伏立康唑?yàn)閭溥x（考慮拔除中心靜脈置管）；（2）播散性念珠菌病；（3）念珠菌腦膜炎/膿腫；（4）泌尿生殖系統(tǒng)念珠菌病,.,治療原則,四、目標(biāo)治療：2.侵襲性曲霉菌?。菏走x伏立康唑；2B和脂質(zhì)體、伊曲康唑、卡泊芬凈、泊沙康唑可作為備選和初始或挽救治療；3.結(jié)合菌病：毛霉菌和根霉菌；脂質(zhì)體2B、泊沙康唑、手術(shù)切除清除壞死灶；4.肺孢子菌病；SMZ18.7525mg/kg+TMP3.755mg/kgq6h23周；伯氯喹30mgqd+克林霉素600mgtid或靜脈注射噴他脒4mg/kgqd；棘白菌素類；糖皮質(zhì)激素輔助治療低氧血癥；5.隱球菌?。褐|(zhì)體2B、5-氟胞嘧啶至少2周，序貫氟康唑612個(gè)月；伊曲康唑；6.手術(shù)干預(yù)的四種情況：（1）急性咯血；（2）為了獲得組織學(xué)診斷；（3）預(yù)防已有累及血管的真菌病灶出血；（4）去除殘留病灶以防再次化療或HSCT后疾病復(fù)發(fā)。,.,治療原則,五、聯(lián)合治療（antifungalcombinationther