病理生理學(xué)-阿茲海默癥PPT課件

,阿爾茨海默病(Alzheimersdisease，AD),.,是一大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動(dòng)，處理感覺信息，并作出決策。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。,神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease),.,神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease),分類:阿茲海默病(Alzheimersdisease，AD)肌萎縮性側(cè)索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥牛海綿狀腦病克雅氏病亨廷頓氏病小腦萎縮癥多發(fā)性硬化癥帕金森氏病脊髓性肌萎縮癥,.,肌肉萎縮性側(cè)面硬化病(Amyotrophiclateralsclerosis),俗稱為漸凍人癥，是一個(gè)漸進(jìn)和致命的神經(jīng)退行性疾病。起因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制隨意肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（motorneuron）退化所致。ALS病人由於上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（upper/lowermotorneurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運(yùn)作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運(yùn)動(dòng)的能力。這種疾病並不一定會(huì)如老人癡呆癥般影響病人的心理運(yùn)作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發(fā)病前的記憶，同樣的人格和智力。病理學(xué):病毒感染學(xué)說中毒學(xué)說自身免疫學(xué)說關(guān)系興奮性氨基酸（EAA）學(xué)說遺傳學(xué)說,史蒂芬威廉霍金，StephenWilliamHawking，,.,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(AtaxiaTelangiectasia,AT),共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張型綜合征(ataxiatelangiectasiasyndrome)又稱共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張免疫缺陷癥(immunodeficiencywithataxiatelangiectasia)、Louis-Bar綜合征Boder-Sedgwick綜合征等。皮膚、眼神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點(diǎn)。該病是一種以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、眼與面部毛細(xì)血管擴(kuò)張及反復(fù)發(fā)生呼吸道感染為特點(diǎn)的慢性疾病系常染色體隱性遺傳女性多于男性。,.,克雅氏?。–reutzfeldt-Jakobdisease，CJD）,又稱為皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦?。╯ubacutespongiformvirusencephalopathy）或傳染性病毒癡呆病（transmissibledementia）或早老性癡呆?。╬reseniledementia），此病是人類最常見的海綿狀腦病，屬于致死性的神經(jīng)退行性疾病,是一種罕見的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病。受感染的人可以有睡眠紊亂，個(gè)性改變，共濟(jì)失調(diào)，失語癥，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進(jìn)行性癡呆等癥狀，并且會(huì)在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。該病常有染色體家族遺傳傾向，并且有一個(gè)新的克雅氏病的報(bào)道(該病與牛海綿狀腦病有潛在的聯(lián)系)。此病的病理學(xué)特征包括以小腦和大腦皮層為主的海綿樣變性和朊病毒的出現(xiàn)。,.,亨廷頓氏病(Huntingtonsdisease，HD),又稱為亨廷頓氏舞蹈癥，是一種漸進(jìn)的退化性疾病，是腦細(xì)胞的神經(jīng)原持續(xù)退化萎縮或廢棄，這種退化會(huì)造成不能控制的運(yùn)動(dòng)，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協(xié)調(diào)動(dòng)作神經(jīng)節(jié)時(shí)。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，亨丁頓舞蹈癥會(huì)針對(duì)腦皮層神經(jīng)原，特別是尾狀核特定攻擊。也會(huì)影響到控制思想，領(lǐng)悟力及記憶的腦部外層表面。是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時(shí)會(huì)無法控制四肢，就像手舞足蹈一樣。亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，癥狀通常在中年期發(fā)作。如果在不到中年就出現(xiàn)癥狀，則病情往往更加嚴(yán)重，惡化的速度通常也更快。在非常罕見的情況下，癥狀也可能在孩童時(shí)期就發(fā)作。,.,小腦萎縮癥（SpinocerebellarAtrophy）,是一種家族顯性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)疾病，只要親代其中一人為此疾病患者，其子女將有50%的機(jī)率遺傳此癥并發(fā)病。這類患者發(fā)病后，行走的動(dòng)作搖搖晃晃，有如企鵝，因此被稱為企鵝家族。小腦萎縮是一種以損害脊髓及小腦為主、慢性、進(jìn)行性腦部疾病，多為家族遺傳。由于病灶范圍和發(fā)展過程不盡相同，小腦萎縮的臨床征群亦有多種類型，其主要癥狀為走路不穩(wěn)、動(dòng)作不靈、握物無力、言語不清，有的患者頭暈、頭重、頭脹、頭痛，伴有復(fù)視或視物模糊，吞咽發(fā)嗆，書寫顫抖，大小便障礙等。,.,多發(fā)性硬化癥(MultipleSclerosis）,是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。可引起各種癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴(yán)重的疲勞、認(rèn)知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致活動(dòng)性障礙和殘疾。多發(fā)性硬化癥影響腦和脊髓的神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)元。癥狀:體感覺（觸覺）發(fā)生問題象是手腳麻木或是感到刺痛失去肌肉的強(qiáng)度或是靈敏度走路，平衡，或協(xié)調(diào)出現(xiàn)問題因?yàn)槭巧窠?jīng)發(fā)炎所引起的視覺問題,.,帕金森氏癥(ParkinsonsDisease),是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會(huì)損害患者的動(dòng)作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測(cè)和大腦底部基底核(basalganglia)以及黑質(zhì)(substantialnigra)腦細(xì)胞快速退化，無法制造足夠的神經(jīng)引導(dǎo)物質(zhì)多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強(qiáng)有關(guān)。腦內(nèi)需要多巴胺來指揮肌肉的活動(dòng)；缺乏足夠的多巴胺就產(chǎn)生各種活動(dòng)障礙。,.,帕金森氏癥(ParkinsonsDisease),癥狀靜止時(shí)顫抖(restingtremor):單邊或雙邊的手臂會(huì)不由自主地抖動(dòng)。雙腿、雙腳或下巴也會(huì)有抖動(dòng)的現(xiàn)象。僵直(rigidity):中樞性的持續(xù)性肌肉緊張，導(dǎo)致肌肉疼痛或是身體無法伸直。運(yùn)動(dòng)不能（akinesia）和運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesias):呈現(xiàn)面部表情獃滯，足部蜷縮等癥狀姿勢(shì)保持反射障礙(posturalinstability):呈現(xiàn)前傾姿勢(shì)、細(xì)碎步行、加速步行等狀態(tài),.,阿茲海默病(Alzheimersdisease，AD),一基本概念二病理改變?nèi)R床表現(xiàn)四病理生理機(jī)制五實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),.,一、概念,是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認(rèn)知功能減退和行為及人格改變的進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式,AugusteD,thepatientdescribedinthe1906casestudybyDrAloisAlzheimerandthefirstpersonwithclinicopathologicaldiagnosisofwhatsubsequentlybecameknownasAlzheimerdisease.,.,阿茲海默病(Alzheimersdisease，AD)發(fā)病機(jī)制,1.淀粉樣蛋白學(xué)說2.tau蛋白學(xué)說3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué),.,.,淀粉樣蛋白學(xué)說,Hardy和Higgins提出的淀粉樣瀑布假說為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可,該假說認(rèn)為A的過量產(chǎn)生是AD病理的重要誘發(fā)因素之一。該蛋白前體(amyloidprecursorprotein,APP)異常降解為對(duì)神經(jīng)元有毒性作用的不溶解性A。A是構(gòu)成老年斑的核心成分，也被認(rèn)為是多種因素導(dǎo)致AD的共同途徑。,.,.,.,2.tau蛋白學(xué)說,Tau蛋白過度磷酸化通常在人體內(nèi)Tau蛋白磷酸化/去磷酸化維持平衡，而A能誘導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過磷酸化的Tau蛋白形成雙螺旋絲及神經(jīng)纖維纏結(jié)而沉積于腦中導(dǎo)致神經(jīng)元變性。異常磷酸化tau蛋白與正常tau蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導(dǎo)致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進(jìn)管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導(dǎo)致微管的解體及細(xì)胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)絡(luò)的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸丟失及逆行性退行性改變,.,3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué),早發(fā)家族性1q31-32,PS2基因，12個(gè)外顯子，448個(gè)氨基酸14q24.2-24.3,PS1基因10個(gè)外顯子4467個(gè)氨基酸與APP加工轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)21q21.1-21.3,APP基因19個(gè)外顯子晚發(fā)家族性、散發(fā)性19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三個(gè)等位基因）,.,三、病理改變,腦內(nèi)特定部位額葉frontallobe及顳葉temporallobes（大腦皮層，大腦基底部的梅那特核團(tuán)，海馬hippocampus，杏仁核amygdala）神經(jīng)元損傷而致的漸進(jìn)性死亡。這些特定部位既參與學(xué)習(xí)、記憶的形成和邏輯思維的建立，又參與情緒、行為的調(diào)控。1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊(neuriticplaques,NP)3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillarytangles),.,1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques,糾結(jié)的神經(jīng)系細(xì)胞周圍推積一些細(xì)胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經(jīng)毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(-AmyloidProtein,-AP)不正常堆積,.,2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊(neuriticplaques,NP),這種斑塊是細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見，特別是在海馬和新皮質(zhì)中主要是由淀粉樣蛋白(-amyloid，A)沉積所致,是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu)A來自淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)經(jīng)、-分泌酶水解而來,APP分子結(jié)構(gòu)模式圖,APP分子的剪切,神經(jīng)炎性斑塊的形成過程,發(fā)病機(jī)制之一,.,2.神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域,.,2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊(neuriticplaques,NP),.,3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillarytangles),細(xì)胞學(xué)層面可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞怪異.雜亂的糾結(jié)在一起,表示鄰近細(xì)胞骨架發(fā)生病變NFTs中包含了成對(duì)的螺旋絲狀體(PairedHelicalFilaments,PHFs)不正常的推積,由phosphorylatedtubuleassociated(tau-)protein磷氧化小管相關(guān)的tau-蛋白質(zhì)所組成,與維持細(xì)胞的形狀和結(jié)構(gòu)有關(guān),.,3.神經(jīng)原纖維纏結(jié)的分布區(qū)域,.,四.病理生理機(jī)制,淀粉樣蛋白斑塊假說神經(jīng)纖維纏結(jié)假說炎性機(jī)制神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常膽堿能機(jī)制目前藥物治療的基礎(chǔ),.,3.炎癥反應(yīng),AD患者有一個(gè)緩慢的炎癥病理改變過程。A可激活膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)，激活的膠質(zhì)細(xì)胞可使炎癥介質(zhì)生成增加，慢性炎癥產(chǎn)物分別在AD病理損傷的不同階段起作用，并貫穿其病理發(fā)展的全過程，最后造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生紊亂，最終使神經(jīng)細(xì)胞死亡。,.,4.神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常,神經(jīng)細(xì)胞的死亡有兩種形式即細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡由“死亡基因”表達(dá)增加所致細(xì)胞壞死來自不可控制的大量離子內(nèi)流和細(xì)胞溶解。兩者都與鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基的形成過多相關(guān)。A作用于神經(jīng)元膜表面的受體可引起Ca2+內(nèi)流，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+持續(xù)升高并同時(shí)存在自由基時(shí)，最后會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元環(huán)路失衡，腦的整合功能障礙。,.,5.膽堿能機(jī)制,膽堿能假說是AD發(fā)病機(jī)制中最重要的假說之一。AD患者的癡呆程度與皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）的缺失相關(guān)。在AD患者腦內(nèi)，可發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元喪失，膽堿能神經(jīng)纖維退行性變。,.,臨床病例,性別：女年齡：65歲癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡(jiǎn)單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進(jìn)行性加重病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬病程：3年,.,病例分析,診斷:阿爾茨海默病(Alzheimersdisease，AD)診斷依據(jù):1.癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡(jiǎn)單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進(jìn)行性加重2.病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬檢查及測(cè)試:腦電圖.CT.磁共振成像單光子發(fā)射斷層掃描正電子發(fā)射斷層掃描基因檢測(cè)：APP、PS-1或PS-2，ApoE4ELISA：檢測(cè)腦脊液tau蛋白和-AP,.,.,日常生活能力量表(ActivityofDailyLivingScale，ADL)1自己可以做2有些困難3需要幫助4根本無法做,1.自己搭公共車輛2.到家附近的地方去3.自己做飯（包括生火）4.做家務(wù)5.吃藥6.吃飯7.穿衣服、脫衣服8.梳頭、刷牙等9.洗自己的衣服10.在平坦的室內(nèi)行走,11.上下樓梯12.上下床，坐下或站起13.提水煮飯、洗澡14.洗澡（水已放好）15.剪腳趾甲16.逛街、購物17.定時(shí)去廁所18.打電話19.處理自己錢財(cái)20.獨(dú)自在家,.,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):C-tau、ADP-tau和PHF-tau在血漿、腦脊液早期敏感度分析,研究背景:目前還沒有特異的AD治療方法，故爭(zhēng)取早期診斷進(jìn)行防治非常重要。由于tau蛋白的病理變化出現(xiàn)在AD的早期，在AD腦組織中的tau蛋白水平明顯增高，因此關(guān)于tau蛋白在AD早期診斷中的作用研究倍受關(guān)注。因?yàn)閠au蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)成分，在細(xì)胞外液中的濃度極低，故在血液或血清中找不到tau蛋白，近年來應(yīng)用一種非常敏感的夾層ELISA技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在AD早期，大多數(shù)病人腦脊液中的tau蛋白升高，因此量化測(cè)定腦脊液中的tau蛋白可能成為AD早期診斷的一項(xiàng)有用指標(biāo)。由于各個(gè)研究的樣本量相對(duì)小，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室采用的tau樣品和ELISA技術(shù)方面的不同，已報(bào)道的腦脊液tau蛋白水平差別大，臨界值范圍從1pg/mL到600pg/mL，因此，必須進(jìn)一步研究以確定其在AD早期診斷中的作用以及AD腦脊液tau蛋白升高的特異性和敏感性，追蹤研究以確定AD腦脊液tau蛋白水平是否與認(rèn)知功能減退的速度以及神經(jīng)元變性有關(guān)。,.,研究?jī)?nèi)容:研究tau的三種蛋白,在血漿、腦脊液早期敏感度分析,是否便于診斷早期阿爾茨海默病。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):選取天津市醫(yī)院2009年1月至2011年12月門診與住院治療的AD老年患者30例，A