質(zhì)量管理-回顧性驗證與再驗證.ppt

回顧性驗證與再驗證,驗證總的原則,驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動驗證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，它是實施GMP的基礎。驗證是確立生產(chǎn)運行標準的必要手段。,驗證總的原則,驗證是一種產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量保證程序的組成部分。質(zhì)量保證的基本原則可以作為產(chǎn)品生產(chǎn)的目標。原則：1、產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和功效必須制定出來；2、質(zhì)量檢查或檢驗不能作為成品的狀況；3、生產(chǎn)工藝的每一步必須控制好，以便使成品最大程度地符合設定的質(zhì)量標準。,驗證總的原則,驗證管理計劃（VMP）目標表；簡介，規(guī)則和目標；設備描述，包含計劃；驗證委員會的章程；術(shù)語表；設備歷史的描述；方案描述及列表；預防保養(yǎng)程序；人員培訓程序；工藝和清潔驗證；檢驗儀器的確認；,驗證總的原則,分析方法的驗證；計算機系統(tǒng)驗證；下次驗證的間隔周期；下次驗證的間隔時間；新工藝的周期驗證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過濾器的完整性檢驗失敗；關鍵可接受的標準；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等相關的SOPs列表計劃和日程驗證的場地；,驗證總的原則,驗證的狀況需要維持生命周期法變更控制定期回顧（如產(chǎn)品回顧）再驗證（按要求或有需要時）,驗證生命周期,必須考慮：設施、設備、介質(zhì)、生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、計算機系統(tǒng)、人員等按次序采用和記錄驗證的各步驟一旦經(jīng)過驗證，維持驗證狀況,驗證的方法及適用條件,前驗證指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證適用于正常使用前的新設備/新工藝同步驗證指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個全批量風險大，比較少用回顧性驗證對于現(xiàn)有的設備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析基礎上常用于非無菌生產(chǎn)工藝,驗證的方法及適用條件,再驗證指一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設備經(jīng)過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進行的驗證活動可分為兩大類：周期性再驗證(如無菌工藝)變更后的再驗證,驗證狀態(tài)的維持-生命周期法,變更控制定期回顧周期性再驗證,變更控制,對所提議的或?qū)嶋H的可能影響驗證狀態(tài)的變更進行的評估系統(tǒng)。是QA系統(tǒng)的重要組成部分,變更控制,影響驗證狀態(tài)的變更包括：起始原料變更（物理性質(zhì)，例如密度，粘性或分布的粒徑，可以影響工藝或產(chǎn)品）物料來源變更（生產(chǎn)商的變更）包裝材料變更（例如，用塑料制品替代玻璃制品）生產(chǎn)工藝變更（例如，混合時間，干燥時間）生產(chǎn)設備變更（例如，增加自動化檢測系統(tǒng)，安裝新的設備，對機械或儀器的大修和停用）生產(chǎn)區(qū)域變更（例如，區(qū)域的重新安排）支持系統(tǒng)變更（例如，新的水處理方法）等等，如相同設備的替換；基于近來新的知識，新的發(fā)現(xiàn)物的出現(xiàn)；出現(xiàn)負的質(zhì)量趨勢；操作規(guī)程變更,回顧性驗證,前提：充分的歷史數(shù)據(jù)，假定無任何變更（原料、規(guī)程、設備等）條件：通常需要有20個批連續(xù)批號的數(shù)據(jù)（WHO15-25批或更多）；檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示；,回顧性驗證,批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；有關的工藝變量必須是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)。,回顧性驗證,步驟選擇關鍵工藝參數(shù)（例如，含量值，單位劑量的均勻性，崩解時間）；每批的分析結(jié)果；總分析結(jié)果；計算總平均分析結(jié)果（工藝平均）和控制限度；對結(jié)果繪圖。,回顧性驗證,如果結(jié)果在控制范圍內(nèi)，且單獨結(jié)果的可變性穩(wěn)定（或趨于減少），則工藝是可用的。對廢棄批號、不合格的調(diào)查應單獨進行所有疑問和錯誤的記錄都應進行分析，來確定工藝參數(shù)的限度相關產(chǎn)品的問題要進行分析，包括廢棄品、投訴產(chǎn)品、退貨產(chǎn)品和無法解釋的事故數(shù)據(jù)記錄回顧性驗證沒有被當成一項質(zhì)量保證措施，所以不能用于新的工藝或產(chǎn)品的生產(chǎn)。,回顧性驗證,回顧性驗證的結(jié)果正確時，它可以指示工藝再驗證不需要立即進行考慮，根據(jù)正常的安排，再驗證可以稍后進行?；仡櫺则炞C還可以導致“再驗證”方案的制訂和實施。,再驗證,周期性再驗證（每隔一定時間進行周期性的再驗證）（生產(chǎn)一定周期后是否進行再驗證5801）變更后的再驗證（生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更*5702）,再驗證,再驗證計劃-應制定年度的再驗證計劃，計劃包括需再驗證的設備/工藝/系統(tǒng)的清單和概述，組織機構(gòu)，時間安排，文件要求-再驗證計劃必須得到批準,再驗證,再驗證方案再驗證方案強調(diào)驗證目的，接受標準，測試方法及結(jié)果評估再驗證不是簡單重復首次驗證的過程，必須考慮自上次驗證設備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況，變更情況等再決定驗證方案再驗證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗證的要求,再驗證,無菌產(chǎn)品周期性再驗證應包括計量器具無菌生產(chǎn)工藝及主要生產(chǎn)設備潔凈環(huán)境注射用水系統(tǒng)/純蒸汽系統(tǒng)人員,再驗證,計量器具/設備的定期檢定/校驗-將工廠所有的計量器具及設備按其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響分成A、B、C三類-A,B類計量器具及設備需定期檢定/校驗-A類：國家強制檢定的如天平，壓力容器標準器用于成品分析的關鍵儀器如HPLC,GC-B類：中間控制用儀器如崩解儀，硬度儀標準器的輔助儀器工藝參數(shù)測試用儀器如溫濕度記錄儀-C類：定期檢查,工藝用水（純化水和注射用水系統(tǒng)）,通過變更控制維持驗證狀態(tài)日常監(jiān)控年度回顧下列情況需考慮再驗證-重大維修-系統(tǒng)停止后的重新啟用-當日常監(jiān)測的分析結(jié)果連續(xù)性地呈現(xiàn)不良趨勢，而無法找到根本原因,工藝用水系統(tǒng)年度回顧,月度報告-對所有的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進行匯總并進行趨勢分析-關注趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果-對超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施,工藝用水系統(tǒng)年度回顧,年度報告-對本年度所有的日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進行匯總并進行趨勢分析(包括源水,中間過程水,在線檢測結(jié)果)-總結(jié)趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果,說明采取的措施-總結(jié)超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施,評估再驗證的需求-總結(jié)系統(tǒng)的日常運行情況,定期維護,定期清潔消毒情況-總結(jié)系統(tǒng)的定期校驗結(jié)果-總結(jié)系統(tǒng)的偏差情況,重大維修記錄,主要備件的更換,評估再驗證的需求-總結(jié)系統(tǒng)的所有變更,評估再驗證的需求,生產(chǎn)潔凈環(huán)境,-日常監(jiān)控(動態(tài)測試)-每季度做再驗證，靜態(tài)測試，包括懸浮粒子和微生物-年度環(huán)境監(jiān)控回顧下列情況需考慮再驗證-潔凈區(qū)域發(fā)生改變-高效過濾器型號，供應商發(fā)生變化-空氣凈化系統(tǒng)大修或改建后-空氣凈化系統(tǒng)關閉，在恢復正常生產(chǎn)前,生產(chǎn)潔凈環(huán)境,月度報告-按潔凈區(qū)域?qū)Ρ驹露人械娜粘１O(jiān)測數(shù)據(jù)進行匯總并進行趨勢分析(藥液含菌量,懸浮粒子,浮游菌,表面微生物,人員)-細菌鑒定結(jié)果的分析-關注趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果-總結(jié)超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施,生產(chǎn)潔凈環(huán)境,年度報告-按潔凈區(qū)域?qū)Ρ灸甓人械娜粘１O(jiān)測數(shù)據(jù)進行匯總并進行趨勢分析-無菌生產(chǎn)應包括細菌鑒定結(jié)果-對本年度所有的日常運行數(shù)據(jù)進行匯總并進行趨勢分析-總結(jié)趨勢不好或超過警戒限的結(jié)果,說明采取的措施-總結(jié)超過行動限的結(jié)果,原因分析,說明采取的措施-總結(jié)系統(tǒng)的日常運行情況,定期維護情況-高效過濾器的完整性測試結(jié)果-總結(jié)系統(tǒng)儀器儀表的定期校驗結(jié)果-總結(jié)系統(tǒng)的偏差情況,重大維修記錄,主要備件的更換-總結(jié)系統(tǒng)的所有變更,評估再驗證的需求,非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝,通過變更控制維持驗證狀態(tài)年度產(chǎn)品回顧一般不做周期性再驗證下列情況需考慮再驗證-生產(chǎn)工藝改變-連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)批產(chǎn)品不合格，并無法找到發(fā)生偏差的根本原因-連續(xù)性地出現(xiàn)中間體、成品或穩(wěn)定性檢驗結(jié)果呈現(xiàn)不良趨勢，并無法找到根本原因-連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)偏差，并無法找到根本原因,非無菌產(chǎn)品工藝設備,通過變更管理維持驗證狀態(tài)定期回顧一般不做周期性再驗證下列情況需考慮再驗證-重大維修或關鍵部件更換-設備的關鍵參數(shù)發(fā)生改變-連續(xù)性地出現(xiàn)設備故障,非無菌產(chǎn)品工藝設備定期回顧,主要生產(chǎn)產(chǎn)品的概述設備使用情況設備定期維護,主要備件的更換設備故障發(fā)生原因及頻度,采取的措施設備重大維修歷史設備的定期校驗結(jié)果設備的變更情況至少每五年作回顧,評估驗證狀態(tài)的維持及再驗證的需求,年度產(chǎn)品回顧概述,-年度產(chǎn)品回顧的目的是確保生產(chǎn)工藝和控制流程的可靠和重現(xiàn)性為生產(chǎn)工藝或質(zhì)量參數(shù)的改進提供依據(jù)-年度產(chǎn)品回顧是整個工藝驗證體系的一部分，并及時了解再驗證的需求-應包括本年度所有生產(chǎn)的產(chǎn)品-對新產(chǎn)品，應回顧該產(chǎn)品自第一次正式生產(chǎn)以來的所有批次-對現(xiàn)有產(chǎn)品應盡量利用現(xiàn)有資料，如果是首次進行產(chǎn)品回顧，應使用超過24個月的數(shù)據(jù)-應回顧自上次審核以來所有生產(chǎn)的產(chǎn)品批次，包括返工或不合格的批次-可以將相似的產(chǎn)品歸納在一組作“同類產(chǎn)品回顧”-報告由生產(chǎn)部門，工藝開發(fā)部門，質(zhì)量部門，生產(chǎn)負責人共同批準,年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,-概要：此次回顧涵蓋的批次，上次報告中提議的改進措施的完成情況，此次回顧的要點及結(jié)論和改進建議-分析數(shù)據(jù)處理：對中間控制和成品檢驗中選擇的關鍵參數(shù)進行統(tǒng)計并作趨勢分析，特別關注偏差點的識別和解釋-原輔包裝材料：對生產(chǎn)過程中使用的所有原輔包裝材料的質(zhì)量情況進行回顧，特別關注新的材料或供應商有變化的材料,年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,-注冊文件的變化：應回顧所有向藥監(jiān)部門提交的注冊文件或備案文件以確保與現(xiàn)行生產(chǎn)過程的符合-驗證狀態(tài)：應回顧所有驗證/再驗證的設備/工藝/系統(tǒng)的清單包括定期校驗的儀器/設備清單，完成時間，所有偏差處理匯總-變更：對所有變更列出清單進行總結(jié)，應說明這些變更對產(chǎn)品質(zhì)量和驗證狀態(tài)的影響-不合格品:匯總所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措施及長期預防性措施.如有產(chǎn)品召回,應說明召回的批次,召回的原因,召回的數(shù)量及召回產(chǎn)品的處理,年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,偏差:匯總所有報告的偏差,分類進行趨勢分析,對重大偏差應有原因分析及整改措施-質(zhì)量投訴:匯總本年度內(nèi)收到的所有質(zhì)量投訴,按投訴的產(chǎn)品及原因進行分析,特別關注重大質(zhì)量投訴-退貨:應匯總所有退回產(chǎn)品的清單,退貨的原因及退貨產(chǎn)品的處理,年度產(chǎn)品回顧內(nèi)容,穩(wěn)定性數(shù)據(jù):審核所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),進行趨勢分析,對穩(wěn)定性失敗或趨勢不好的批次應重點說明原因及改進措施-環(huán)境監(jiān)控報告:應包括年度的環(huán)境監(jiān)控報告,對無菌產(chǎn)品還應包括培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果-報告的批準:報告由生產(chǎn)部門,質(zhì)量部門及生產(chǎn)負責人審核批準,對批準的整改行動,要有追蹤流程追蹤完成情況,清潔驗證,通過變更控制維持驗證狀態(tài)日常監(jiān)控(如目視可見殘留物,微生物監(jiān)測)年度確認（連續(xù)三批）下列情況需考慮再驗證-清潔程序本身發(fā)生改變-新的生產(chǎn)設備或生產(chǎn)設備發(fā)生改變-新的產(chǎn)品-新的生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)工藝發(fā)生改變-日常環(huán)境監(jiān)測重復性地超標或呈現(xiàn)不良趨勢-年度的清潔程序確認批（連續(xù)3批）無法達到接受標準,分析方法,通過變更控制維持驗證狀態(tài)一般不做周期性再驗證下列情況需考慮再驗證/確認試驗-分析方法本身發(fā)生改變-新的分析儀器設備-對照品，化學試劑來源發(fā)生變化-重復性地出現(xiàn)檢驗結(jié)果超標或呈現(xiàn)不良趨勢（排除工藝或人為因素）,可能有系統(tǒng)性偏差-對藥典方法不做再驗證，但當藥典方法有更新時需考慮做確認試驗,計算機系統(tǒng),通過變更控制維持驗證狀態(tài)周期性回顧定義：對計算機系統(tǒng)的性能，變更，運行，環(huán)境的常規(guī)回顧，以決定對部分或全部計算機系統(tǒng)的再驗證范圍：評估系統(tǒng)的可靠性，可重復性，性能和診斷數(shù)據(jù)，支持批生產(chǎn)操作的滿意程度，目前SOP的準確性和遵守程度職責：QA，驗證小組，系統(tǒng)的所有者及電腦部,計算機系統(tǒng),回顧將關注的主要方面-文件檢查與系統(tǒng)驗證相關的所有文件是否具備并保證及時更新-變更控制所有的變更已被記錄和評估，相關的活動已被正確處理-設備因素檢查整體系統(tǒng)包括任何硬件設施的替換，軟件的改變，運行環(huán)