第1章 藥理學 總論.ppt

11.06.2020,1,第一章總論,第一節(jié)概述第二節(jié)藥物效應動力學（藥效學）第三節(jié)藥物代謝動力學（藥動學）第四節(jié)影響藥物合理應用的因素第五節(jié)藥物的相關知識第六節(jié)常用藥物劑型與靜脈給藥注意事項,11.06.2020,2,第一節(jié)概述,相關概念藥物學簡史護理藥物學的研究對象與任務護理藥物學的地位與學習方法,11.06.2020,3,藥物的定義,藥物是指能影響機體的生理、生化功能，并用于預防、治療、診斷疾病或計劃生育的各種化學物質。,11.06.2020,4,藥物的分類,按來源分為天然藥物人工合成藥物基因工程藥物,11.06.2020,5,毒物的定義,是指較小劑量即對機體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學物質。,11.06.2020,6,藥物與毒物的區(qū)別,無嚴格的界限，任何藥物劑量過大都可產(chǎn)生毒性反應。,11.06.2020,7,藥物學的概念,藥物學是研究藥物的學科，包括眾多藥學專業(yè)學科：生藥學、藥劑學、藥物化學、藥物分析、藥理學和藥物治療學等。,11.06.2020,8,護理藥物學的概念,護理藥物學是研究護理工作中涉及的藥物學基本理論、基本知識及基本技能，以保證臨床護理過程中用藥安全有效的一門學科。,11.06.2020,9,藥理學的定義,是研究藥物與機體（包括病原體）相互作用及其作用規(guī)律的一門科學。,11.06.2020,10,藥物效應動力學（pharmacodynamics）簡稱藥效學，研究藥物對機體的作用及其規(guī)律的知識體系。藥物代謝動力學（pharmacokinetics）簡稱藥動學，研究藥物在機體內(nèi)所發(fā)生的變化及其規(guī)律。,11.06.2020,11,藥物學發(fā)展簡史,古代人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗中得知某些天然物質可以治療疾病與傷痛，其中有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導瀉、楝實祛蟲、二柳皮退熱等但更多的是將民間醫(yī)藥實踐經(jīng)驗的累積和流傳集成本草，這在我國及埃及、希臘、印度等均有記載，例如在公元一世紀前后我國的神農(nóng)本草經(jīng)及埃及的埃伯斯醫(yī)藥籍(EbersPapyrus)等,11.06.2020,12,唐代蘇敬等編寫的新修本草收載藥物884種，于公元659年由政府正式頒布，是我國也是世界上最早的一部國家藥典。明朝李時珍的本草綱目(1596)在藥物發(fā)展史上有巨大貢獻，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的經(jīng)典著作，全書共52卷，約190萬字，收載藥物1892種，插圖1160幀，藥方11000余條，是現(xiàn)今研究中藥的必讀書籍，在國際上有七種文字譯本流傳。,11.06.2020,13,護理藥物學的研究對象與任務,1.提高主動執(zhí)行醫(yī)囑的能力2.減少不良反應的發(fā)生3.評價藥物療效4.提供藥物學信息咨詢服務,11.06.2020,14,護理藥物學的地位與學習方法,學習目的：掌握藥物作用的基本規(guī)律，充分發(fā)揮藥物的療效，盡量避免或減少藥物的不良反應，杜絕藥源性疾病的發(fā)生，為臨床用藥護理提供理論依據(jù)。學習方法：理論聯(lián)系實際，有典型藥物到代表藥物，有共性到個性，掌握特點。,11.06.2020,15,第二節(jié)藥物效應動力學（pharmacodynamics）,簡稱藥效學，研究藥物對機體的作用及其規(guī)律的知識體系。,11.06.2020,16,第二節(jié)藥物效應動力學,一、藥物的作用二、藥物的不良反應三、藥物劑量效應關系（量效關系）四、藥物的作用機制五、受體學說,11.06.2020,17,一、藥物的作用,藥物作用(drugaction)指藥物對機體細胞間的分子反應，是動因，有其特異性。如：強心苷能抑制心肌細胞膜上Na+-K+ATP酶活性強心苷藥物作用心肌細胞膜Na+-K+ATP酶藥理反應心肌收縮力,11.06.2020,18,藥物效應(pharmacologicaleffect)指藥物作用的結果，是機體器官原有功能水平的改變。強心苷藥物作用心肌細胞膜Na+-K+ATP酶藥理反應心肌收縮力,11.06.2020,19,藥物的基本作用,興奮作用凡是使機體原有功能活動加強的作用。如腺體分泌增多，肌肉收縮，酶活性提高等。如咖啡因等。抑制作用凡是使機體原有功能活動減弱的作用。如腺體分泌減少，肌肉松弛，酶活性降低等。如地西泮等。相互聯(lián)系興奮到抑制的轉化，如中樞興奮藥咖啡因，隨劑量的增加可出現(xiàn)驚厥，進而發(fā)生衰竭性抑制（超限抑制），甚至死亡。既可表現(xiàn)興奮又可表現(xiàn)抑制，如阿托品對心臟呈現(xiàn)興奮作用，而對胃腸平滑肌則表現(xiàn)為抑制作用。,11.06.2020,20,生理、生化功能提高稱為興奮(excitation)、亢進(augmentation)生理、生化功能降低稱為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)過度興奮轉入衰竭(failure)，是另外一種性質的抑制使過低的水平恢復到正常-蘇醒使過高的水平恢復到正常-鎮(zhèn)靜,原有功能水平提高驚厥興奮鎮(zhèn)靜原有功能水平蘇醒抑制原有功能水平降低麻痹,11.06.2020,21,藥物作用類型,選擇作用和普通細胞作用局部作用和吸收作用直接作用和間接作用,11.06.2020,22,藥物作用的結果,藥物作用的兩重性既有符合用藥目的的對機體有利的防治作用，又有對機體不利的不良反應,11.06.2020,23,防治作用包括預防作用和治療作用預防作用：提前用藥，預防疾病發(fā)生。治療作用（按治療目的分類）對因治療對癥治療,11.06.2020,24,對因治療：消除原發(fā)致病因子，使疾病得到徹底治愈。又稱治本。如抗生素消除體內(nèi)致病菌對癥治療：改善疾病癥狀，解除病人痛苦。又稱治標。在某些重危急癥如休克、驚厥、心力衰竭、高熱、劇痛時，嚴重的癥狀作為二級病因，可使疾病進一步惡化，如高熱引起驚厥，此時對癥治療可能比對因治療更為迫切如小兒感冒發(fā)熱：病因是病毒、細菌用抗病毒和抗菌藥物癥狀是發(fā)熱-驚厥（抗驚厥藥）-死亡用解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林）,11.06.2020,25,補充治療(supplementarytherapy)也稱替代治療(replacementtherapy)用藥的目的在于補充營養(yǎng)物質或內(nèi)源性活性物質（如激素）的不足可部分地起到對因治療的作用，但應注意解決引起該物質缺乏的病因,11.06.2020,26,二、藥物的不良反應,藥物的不良反應（adversedrugreactions,ADRs）質量合格的藥品，用于個體所出現(xiàn)的與用藥目的無關而對機體不利甚至有害的反應。,11.06.2020,27,多數(shù)不良反應是藥物固有的效應，在一般情況下是可以預知的，但不一定是可以避免的。少數(shù)較嚴重的不良反應是較難恢復的，稱為藥源性疾病(druginduceddisease)，例如慶大霉素引起神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引起紅斑性狼瘡等。,11.06.2020,28,藥物不良反應的最初研究始于1877年英國藥物協(xié)會的曼徹斯特會議，研究的主題是與氯仿麻醉有關的突發(fā)意外死亡。1937年美國使用二乙醇作為磺胺藥的溶劑造成100多名病人死亡。1959年發(fā)生了震驚世界的“反應停”事件。20世紀60年代末日本發(fā)生了氯碘喹引起的亞急性脊髓神經(jīng)炎等。反應停災難最終使第15屆世界衛(wèi)生組織(WHO)會議決定實施“提高藥物安全性有效性規(guī)劃”，其宗旨是組成國際性基礎研究發(fā)展系統(tǒng)并及時收集藥物不良反應情報。許多發(fā)達國家于20世紀60年代末先后開展不良反應監(jiān)測工作，1971年成立WHO藥物不良反應監(jiān)測研究中心，我國于1989年正式成立國家藥品不良反應監(jiān)測中心。經(jīng)過多年的發(fā)展，不良反應監(jiān)測在原有基礎上已擴展成廣義性的藥物流行病學(pharmacoepidemiology)。,11.06.2020,29,1.副作用（sidereaction）藥物在治療量時出現(xiàn)的,與用藥目的無關的作用。特點：藥物本身固有的作用藥理效應選擇性低多較輕微或不太嚴重有預見性可避免或減輕,11.06.2020,30,11.06.2020,31,2.毒性反應（toxicreaction）由于用藥劑量過大或用藥時間過長，或機體對藥物特別敏感時出現(xiàn)的，對機體產(chǎn)生明顯損害甚至危及生命的反應。特點：反應比較嚴重可預知應該避免急性毒性反應：毒性反應立即發(fā)生。慢性毒性反應：長期用藥產(chǎn)生蓄積中毒?！叭路磻保褐峦蛔儭⒅聬盒阅[瘤、致畸胎。屬慢性毒性反應，如沙立度安（反應停）用于治療妊娠早期反應后，引起胎兒四肢短小的海豹畸形。,11.06.2020,32,3.超敏反應（hypersensitivity）又稱變態(tài)反應（allergy）或過敏反應（anaphylaxis）是指已被致敏的機體對某些藥物產(chǎn)生的不正常的或病理性的免疫反應。特點：與用藥物劑量無關，與體質有關，對機體的損害程度變異性較大（輕重均有可能，嚴重可致死亡），用藥理性拮抗藥解救無效。防止措施：詢問過敏史，過敏試驗。,11.06.2020,33,4.后遺效應（residualeffect）停藥后，血漿藥物濃度降至閾濃度以下時，殘存的生物效應。閾濃度是指最小有效濃度。5.繼發(fā)反應（secondaryreaction）藥物發(fā)揮治療作用后所引起的對機體不利的作用。如長期應用廣譜抗生素后，導致二重感染。,11.06.2020,34,6.停藥反應（withdrawalreaction）又稱回躍反應（reboundreaction）長期或反復用藥的患者，突然停藥后原有疾病加劇。如長期服用普萘洛爾降血壓，停藥次日血壓可明顯回升。,11.06.2020,35,7.藥物依賴性（drugdependence）長期連續(xù)使用或周期性使用某種麻醉藥品或精神藥品，產(chǎn)生對該藥強迫性地連續(xù)使用的行為或其他反應。包括精神依賴性和身體依賴性,11.06.2020,36,精神依賴性（psychicdependence）又稱心理依賴性(psychologicaldependence)或習慣性（habituation）連續(xù)用藥后突然停藥，病人產(chǎn)生繼續(xù)用藥的強烈欲望，并有強迫性用藥行為，以求獲得滿足或避免不適。以產(chǎn)生精神依賴性的藥品成為“精神藥品”，如地西泮。,11.06.2020,37,身體依賴性（physicaldependence）又稱生理依賴性(physiologicaldependence)或成癮性（addiction）連續(xù)用藥后一旦停藥出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為煩躁不安、流淚、出汗、疼痛、惡心、嘔吐、驚厥等，甚至危及生命。久用易成癮的藥物稱為“麻醉藥品”，如嗎啡，哌替啶。,11.06.2020,38,根據(jù)國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分為三大類：麻醉藥品(narcotics)阿片類、可卡因類、大麻類。麻醉藥品可產(chǎn)生生理依賴性精神藥品鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥、中樞興奮藥、致幻劑其他煙草、酒精、揮發(fā)性有機溶劑等煙草，酒精可產(chǎn)生心理依賴性我國有麻醉藥品管理辦法和精神藥品管理辦法，對這些藥品的生產(chǎn)、供應和使用均有嚴格規(guī)定，包括使用對象、劑量、療程等，嚴禁濫用。,11.06.2020,39,三、藥物劑量效應關系（量效關系）,（dose-effectrelationship）在一定范圍內(nèi)，藥物效應的強弱與劑量的大小成正比。由于藥理效應與血藥濃度的關系較為密切，故在藥理學研究中更常用濃度-效應關系(concentration-effectrelationship),11.06.2020,40,濃度效應（曲線）關系,11.06.2020,41,劑量一般是指藥物每天的用量，是決定血藥濃度和藥物效應的主要因素，可根據(jù)需要分次使用。,11.06.2020,42,1.無效量(no-effectdose)不出現(xiàn)效應的劑量2.最小有效量(minimumeffectivedose)或稱閾劑量(thresholddose)剛引起藥理效應的劑量3.治療量(therapeuticdose)或稱常用量,有效量比閾劑量大而又小于極量之間的劑量，臨床使用時對大多數(shù)病人有效而又不會出現(xiàn)中毒,11.06.2020,43,4最大有效量(maximaleffectivedose)或稱極量(maximumdose)是治療量的最大限度，即出現(xiàn)療效的最大劑量中國藥典對劇毒藥的極量有明確的規(guī)定，用藥時一般不得超過極量，否則可能發(fā)生醫(yī)療事故，醫(yī)護人員對此應負法律責任。極量有一次量、一日量、療程總量及單位時間內(nèi)用藥量之分，應予區(qū)別5最小中毒量(minimumtoxicdose)剛引起中毒的劑量（超過極量開始出現(xiàn)中毒癥狀的劑量）6致死量(lethaldose)達到死亡的劑量,11.06.2020,44,量效曲線類型,1量反應(gradedresponse)指藥物效應的強弱，可用絕對數(shù)量表示，如血壓，心率、血脂濃度，平滑肌收縮或松弛強度等是指藥理效應強弱是連續(xù)增減的量變2質反應(quantalresponse)也稱全或無反應(allornoneresponse)是指藥物效應的強弱，用陽性或陰性反應率來表示，如死亡、驚厥、麻醉等3量效曲線(dose-effectcurve)是以藥物的效應為縱坐標，劑量(或血藥濃度)為橫坐標所作的曲線圖。量效曲線可分為量反應量效曲線和質反應量效曲線,11.06.2020,45,量反應量效曲線是一先陡后平的曲線，為使量效規(guī)律更加直觀，將橫坐標的劑量值轉變成對數(shù)值，則曲線成為近對稱的S型。四個特征性的變量:效價強度、效能，量效變化速度和差異,存在四個規(guī)律:1.藥物必須達到一定的劑量才能產(chǎn)生效應。2.在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應增加。3.效應的增加不是無限的。4.量效曲線的對稱點在50%處，對劑量的變化反應最為靈敏,11.06.2020,46,變異性(variability),最大效應(maximumeffect),藥物濃度,效應強度,11.06.2020,47,效能(maximumefficacy),藥物濃度,效應強度,11.06.2020,48,效價(potency)/效價強度藥物作用強弱的程度有些藥物(如青霉素)的強度用效價表示，效價的單位以單位(u)表示，如青霉素每瓶80萬u等。故強度與效價意義相同，可通用。其值越小則強度越大定義：是指引起等效反應（一般采用50%的效應量）的相對濃度或劑量,11.06.2020,49,效能(efficacy)指藥物產(chǎn)生的最大效應的能力(maximaleffect)此時已達最大有效量，若再增加劑量，效應不再增加效能常用藥物作用指標的最大數(shù)值來表示，如氫氯噻嗪的每日最大排鈉量為150mmol在量效曲線上，產(chǎn)生最大效應水平的高低,11.06.2020,50,效價強度和效能的概念有明顯不同如圖所示，環(huán)戊氯噻嗪、氫氯噻嗪和呋塞米都是利尿劑，三藥的等效劑量分別為0.6mg、30mg及90mg；強度之比為l：0.02：0.0067；并經(jīng)測量得知，前二藥的最大效應只能達到每日排鈉150mmol，而后者的每日排鈉可達到250mmol。說明前者的強度較高，約為后者的50倍和150倍。而每日的最大排鈉量分別為150mmol和250mmol。后者大于前者，表示呋塞米的效能高于氫氯噻嗪和環(huán)戊氯噻嗪。由此可見，藥物的強度和效能不一定一致在臨床應用時，對同類藥中各藥的效價和效能應進行綜合考慮和比較。強度高的藥用量小，而效能高的藥物效應強，各有特點。一般說來，藥物的效能更為重要，因為效能高的藥物比效能低的藥物可取得更強的治療效果,11.06.2020,51,量效變化速度是以曲線的斜率(slope)來表示曲線的不同部位斜率不同，一般以中央段最大。斜率大的藥物一般作用較強烈，劑量稍有增減，效應也即有明顯變化。治療量也可能越接近中毒量差異(variation)如上圖相交的符號表示量效關系中的差異，可從兩個方向來觀察縱向表示給予同一劑量而產(chǎn)生不同效應，橫向表示產(chǎn)生同一效應需給予不同劑量，這就是差異(即生物變異性biologicalvariability)。以此值(常用標準差)表示個體差異(individualvariation),11.06.2020,52,質反應量效曲線有些藥理效應只能用全或無、陽性或陰性表示，稱為質反應(all-or-noneresponse或quantalresponse)，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等，必須用多個動物或多個實驗標本進行實驗，以陽性率表示其效應。用累加陽性率與對數(shù)劑量(或濃度)作圖也呈典型對稱S型的質反應的量效曲線。,11.06.2020,53,在這一曲線可以看出的特定位點為半數(shù)效應濃度或劑量，即能引起50的動物或實驗標本產(chǎn)生反應的濃度或劑量。1、半數(shù)有效量(medianeffectivedose，ED50)在一群動物中，有50%的動物出現(xiàn)陽性反應的劑量2、半數(shù)致死量(medianlethaldose，LD50)在一群動物中，有50%的動物出現(xiàn)死亡的劑量,11.06.2020,54,3、安全性治療指數(shù)(therapeuticindex，TI)通常將藥物的LD50ED50的比值稱為治療指數(shù)，用以表示藥物的安全性。治療指數(shù)大的藥物相對較治療指數(shù)小的藥物安全。也就是說，此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量(或致死劑量)間距離越大，越安全?；熕幍闹委熤笖?shù)也稱化療指數(shù)TI=LD50ED50,圖2-4所示二藥ED50、LD50相等，但B藥的ED和LD兩條曲線的首尾有重疊，即B藥的有效劑量與其致死劑量之間有重疊，故二藥毒性不等，B藥的毒性大于A藥。因此以TI來評價藥物的安全性，并不完全可靠。一般而言，TI只適用于治療效應和致死效應的量效曲線相互平行的藥物。,11.06.2020,55,安全指數(shù)（safetyindex,SI）SI=1致死量(LDl)99有效量(ED99)安全范圍（marginofsafety）95有效量(ED95)與5致死量(LD5)之間的距離,11.06.2020,56,四、藥物的作用機制,作用機制(mechanismofaction)或稱作用原理(principleofaction)是解釋藥物如何發(fā)揮作用的理論，有助于理解藥物的防治作用和不良反應的本質，從而為合理用藥、安全用藥提供理論依據(jù)?？煞诸悶椋禾禺愋宰饔脵C制和非特異性作用機制。,11.06.2020,57,非特異性作用機制,改變細胞內(nèi)環(huán)境的理化性質配合作用影響蛋白質性質改變細胞膜通透性,11.06.2020,58,特異性作用機制,影響酶的活性影響細胞代謝影響物質轉運影響免疫功能影響核酸代謝作用于受體,11.06.2020,59,五、受體學說,受體研究的由來1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌具有拮抗作用，這一現(xiàn)象提出在神經(jīng)末梢或腺細胞中可能存在一種能與藥物結合的物質。1905年他在觀察煙堿與箭毒對骨骼肌的興奮和抑制作用時，認為二藥既不影響神經(jīng)傳導，也不是作用于骨骼肌細胞，而是作用于神經(jīng)與效應器之間的某種物質，并將這種物質稱為接受物質(receptivesubstance)。1908年Ehilich提出寄生蟲體內(nèi)含有特殊的受體(receptor)，同時也提出了受體應具有：,11.06.2020,60,兩個基本特點：特異性識別與之相結合的配體或藥物的能力藥物受體復合物可引起生物效應，即類似鎖與鑰匙的特異性關系,11.06.2020,61,1948年Ahlquist提出的腎上腺素受體可分為和兩種類型的假設，直到1955年發(fā)現(xiàn)選擇性的受體拮抗劑方得以證實。1972年Suthedand發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)及其與腎上腺素受體間的關系，創(chuàng)立了第二信使學說。近20年來，受體的分離純化及分子克隆技術的發(fā)展，大量受體結構得到了闡明。其結果不僅促進了藥理作用機制的研究，推動了新藥的研制，而且還推動了生命科學和醫(yī)學的發(fā)展。關于藥物與受體結合相互作用的方式，許多學者提出了幾種假說，如占領學說(occupationtheory)速率學說(ratetheory)二態(tài)模型(twomodeltheory),11.06.2020,62,三種學說：1.占領學說(occupationtheory)1937年Clark首先提出受體占領學說，認為藥物作用的強度與被藥物占領的受體數(shù)量成正比，被占領的受體數(shù)量越多，藥物作用越強。但這種學說不能解釋拮抗藥等現(xiàn)象?，F(xiàn)認為還存在不與藥物結合的儲備受體2速率學說(ratetheory)1961年Paton提出速率學說，認為藥物作用強度并不取決于被藥物占領的受體數(shù)量，而是取決于藥物與受體結合的速率與解離速度。激動藥結合和解離的速率均較快；部分激動藥結合快，解離慢；拮抗藥結合快，解離很慢。但這種學說不能解釋藥物與多種類型受體的相互作用,11.06.2020,63,3二態(tài)學說(twostatetheory)或稱變構學說(allosterictheory)，認為受體有兩種構象狀態(tài)，即活化狀態(tài)(R*)和靜息狀態(tài)(R)。二者可相互轉變，保持動態(tài)平衡狀態(tài)。靜息時平衡趨向R*親和力激動藥：RaR，結合后產(chǎn)生效應；拮抗藥：Ra=R，牢固結合，保持靜息時的兩種受體平衡狀態(tài)，不能激活受體，但能減弱或阻斷激動藥的作用；部分激動藥：RaR，故可引起弱的作用，也可阻斷激動藥的部分作用。個別藥物(如地西泮)：RRa，結合后引起激動藥相反的效應，稱為超拮抗藥(superantagonist),11.06.2020,64,二態(tài)模型,11.06.2020,65,受體、受點、配體的概念,1.受體（receptor）受體廣泛地存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，既分布于突觸后膜，也分布于突觸前膜是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質（糖蛋白或脂蛋白）能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應受體分子在細胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右。一般受體可由一個或數(shù)個亞基組成。受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質、激素、自身活性物質(autacoid)等,11.06.2020,66,2.受點(receptor-site)其分子上的某些立體構型，具有高度選擇性，能準確地識別及結合其配體或化學結構相似的藥物特異性的結合部位稱為受點3.配體（ligand）能與受體特異性結合的物質稱為配體也稱第一信使，是指內(nèi)源性遞質、激素、自體活性物質或結構特異的藥物,11.06.2020,67,受體的特點,靈敏性受體只需與很低濃度的配體結合就能產(chǎn)生顯著的效應（主要是靠后續(xù)的信息傳導系統(tǒng)，細胞內(nèi)第二信使的放大分組、整合）特異性引起某一類型受體興奮反應的配體的化學結構非常相似，如NA、adr結構相似，故均能興奮受體飽和性受體數(shù)目有限，故有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象,11.06.2020,68,可逆性配體與受體的結合是可逆的，其復合物可以解離多樣性同一受體可廣泛分布到不同的細胞而產(chǎn)生不同效應，由受體亞型分類的基礎，受體受生理、病理及藥理因素調節(jié)，經(jīng)常處于動態(tài)變化中,11.06.2020,69,受體與藥物結合,藥物與受體結合后引起效應，須具備兩個條件：1.親和力(affinity)是指藥物與受體結合的能力作用性質相同的藥物相比較，親和力大者作用強，故親和力是作用強度的決定因素2.內(nèi)在活性(intrinsicactivity)是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性是指藥物與受體結合引起受體激動產(chǎn)生最大效應的能力（效能）,11.06.2020,70,根據(jù)藥物與受體結合后產(chǎn)生的反應，可分成三種類型：激動藥(agonist)拮抗藥(antagonist)部分激動藥(portialagonist),11.06.2020,71,(1)激動藥(agonist)或稱興奮藥、完全激動藥（fullatagonist）指既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性(=1)的藥物如：去甲腎上腺素與受體結合引起血管收縮，血壓升高(2)拮抗藥(antagonist)：或稱阻滯(斷)藥(blockers)是指具有較強的親和力，而無內(nèi)在活性（=0）的藥物這些藥物與受體結合后不能產(chǎn)生該受體興奮的效應，卻拮抗該受體激動藥興奮該受體的作用如阿托品與M受體結合后，拮抗乙酰膽堿及毛果蕓香堿的作用，表現(xiàn)出胃腸平滑肌松弛等,11.06.2020,72,拮抗藥按其作用性質可分為競爭性和非競爭性兩類：競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)可與激動藥競爭相同受體，并拮抗激動藥的作用，且其拮抗作用可隨增大激動藥濃度而逆轉，而激動藥仍可達到其單用時相同的最大效應，故拮抗作用是可逆的一定量的拮抗藥存在時，再測定激動藥的累計濃度效應曲線，可見量效曲線平行右移特點：(1)降低激動藥的親和力，而不降低內(nèi)在活性(2)拮抗參數(shù)(pA2)可表示競爭性拮抗藥的作用強度,11.06.2020,73,非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結合，并拮抗激動藥的作用特點：與激動藥并用時，可使親和力與內(nèi)在活性均降低，不僅使激動藥的量效曲線右移，而且也降低其最大效能一定量的非競爭性拮抗藥存在時，再測定激動藥的累計濃度效應曲線，可見量效曲線下移，最大效應減弱,11.06.2020,74,(3)部分激動藥(portialagonist)具有激動藥和拮抗藥雙重特性這類藥物的親和力較強，但內(nèi)在活性弱*單獨應用時產(chǎn)生較弱的激動效應*與激動藥合用：二藥濃度均很低時，部分激動藥發(fā)揮激動效應，并隨其濃度增大而增強達一定濃度后，則表現(xiàn)出與競爭性拮抗藥相似的拮抗激動藥的作用，使同濃度激動藥的量效曲線下移，須增大濃度才能達到最大效應,11.06.2020,75,比較：親和力內(nèi)在活性舉例激動藥有有腎上腺素部分激動藥有微弱丙烯嗎啡拮抗藥有無阿托品,11.06.2020,76,受體儲備,激動藥產(chǎn)生最大效應時，并未占領全部受體，未被占領的受體與該藥理效應無關，這部分受體稱為儲備受體(sparereceptor)儲備受體與非儲備受體之間并無質的差異，一旦被激動藥占領，也可產(chǎn)生同樣的藥理效應生物意義：*對受體親和力小的激動藥在低濃度時仍可產(chǎn)生最大效應，且與受體解離快，效應消失也快*對受體親和力大的激動藥與受體解離慢，生物效應消失也慢,11.06.2020,77,受體調節(jié)(receptorregulation),指受體與配體作用后，使有關受體的數(shù)目和親和力產(chǎn)生變化受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響受體的調節(jié)是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要因素，其調節(jié)方式有脫敏和增敏兩種類型,11.06.2020,78,1、受體脫敏(receptordesensitization)長期使用一種激動藥后，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象如僅對一種類型的受體激動藥的反應性下降，而對其他類型受體激動藥的反應性不變，則稱之為激動藥特異性脫敏(agonist-specificdesensitization)-可能與受體磷酸化或受體內(nèi)移有關若組織或細胞對一種類型激動藥脫敏后，對其他類型受體激動藥也不敏感，則稱之為激動藥非特異性脫敏(agonist-nonspecificdesensitization)-可能是由于所有受影響的受體有一個共同的反饋調節(jié)機制，也可能受到調節(jié)的是它們信號轉導通路上的某個共同環(huán)節(jié),11.06.2020,79,2、受體增敏(receptorhypersensitization)與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動藥水平降低或長期應用拮抗藥而造成若受體脫敏和增敏只涉及受體密度的變化，則分別稱：1、向下調節(jié)(downregulation)長期使用激動藥或受體周圍的生物活性物質濃度高，產(chǎn)生強而持久的激動作用時，可使受體的數(shù)量減少表現(xiàn)為該受體對藥物的敏感性降低，出現(xiàn)耐受現(xiàn)象，如哮喘病人長期使用受體激動藥時，可產(chǎn)生耐受性,11.06.2020,80,2、向上調節(jié)(upregulation)長期應用拮抗藥或受體周圍的生物活性物質深夜低，產(chǎn)生強而持久的阻滯作用時，可使受體的數(shù)目增加如高血壓病人長期應用普萘洛爾，出現(xiàn)對兒茶酚胺的增敏現(xiàn)象，若突然停藥，可出現(xiàn)血壓升高的反跳現(xiàn)象,11.06.2020,81,第三節(jié)藥物代謝動力學,一、藥物的跨膜轉運二、藥物的體內(nèi)過程三、藥物的消除與蓄積,11.06.2020,82,藥物代謝動力學(pharmacokinetics)簡稱藥動學，主要研究藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、代謝（生物轉化）和排泄的過程,11.06.2020,83,一、藥物的跨膜轉運,藥物的吸收、分布、轉化和排泄的共同特點是在體內(nèi)均需藥物轉運（transport）藥物轉運是指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動過程也稱跨膜轉運生物膜是細胞膜和細胞器膜（線粒體膜、核膜、溶酶體膜）的總稱?？梢允菃螌蛹毎ㄈ缧∧c上皮）或多層細胞（如皮膚、胎盤）蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層(主要是磷脂)所組成,11.06.2020,84,11.06.2020,85,被動轉運（passivetransport）,指藥物由高濃度一側向低濃度一側的擴散過程，為不耗能的順濃度差轉運。大多數(shù)藥物的轉運方式為簡單擴散。分類：膜孔濾過簡單擴散易化擴散,11.06.2020,86,主動轉運（activetransport）,指藥物依賴細胞上特異性的載體，從低濃度一側向高濃度一側轉移。,11.06.2020,87,濾過（filtration）被動轉運膜孔擴散（membranesporeduffusion）或水溶擴散（aqueousdiffusion）通過膜孔擴散的條件：分子量?。?00-200D）分子直徑小于膜孔的物質（4-8）（如水、乙醇）需壓力（從高壓低壓）最典型的是腎小球的濾過，它是通過有效濾過壓進行的,11.06.2020,88,簡單擴散（simplediffusion）被動轉運脂溶擴散（lipiddiffusion）即藥物通過溶于脂質膜的被動擴散影響脂溶擴散的主要因素：膜兩側的濃度差(成正比)藥物的脂溶性(成正比)藥物的解離度(成反比)藥物（大都是弱酸性或弱堿性）在體液內(nèi)均有不同程度的解離分子狀態(tài)（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過細胞膜離子狀態(tài)藥物極性高，不易通過細胞膜的脂質層離子障,11.06.2020,89,一般規(guī)律：強酸、強堿類以及季胺鹽等凡全部解離的藥物，均不易透過生物膜弱酸、弱堿等大部分藥物解離度較小，較易脂溶擴散通過生物膜,11.06.2020,90,結論：弱酸性藥物在酸性溶液中易通過生物膜（解離?。┤鯄A性藥物在堿性溶液中易通過生物膜（解離小）弱酸性藥物易進入堿性溶液中弱堿性藥物易進入酸性溶液中在堿性溶液中，弱酸性藥物多于胃液（pH=0.9-1.5）中的藥物在酸性溶液中，弱堿性藥物多于血漿(pH=7.4)中的藥物,11.06.2020,91,載體轉運特點：具有選擇性、飽和性、競爭性和競爭性抑制主要發(fā)生的部位：腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道主動轉運特點：耗能、逆流（濃度從低高）例：鈉泵，鈣泵，胺泵，青霉素從腎小管排泄（可與丙磺舒競爭同一載體）易化擴散特點：不耗能、順流（濃度從高低）如葡萄糖、VB12等，其速度遠比脂溶擴散更快,11.06.2020,92,二、藥物的體內(nèi)過程,吸收分布代謝（生物轉化）排泄,11.06.2020,93,吸收（absorption）,定義：藥物由給藥部位進入血循環(huán)的過程靜脈注射和靜脈滴注無吸收過程，多數(shù)藥物是被動轉運吸收口服（peros）特點：以被動轉運為主分子量愈小、脂溶性愈大或非解離型比值愈大就易吸收主要在小腸吸收，受PH影響小腸表面有絨毛，吸收面積增大，血循豐富*弱酸性藥物主要在小腸上段吸收*弱堿性藥物主要在小腸下段吸收（pH4.8-8.2）*胃液對于弱酸性藥物雖可從胃中吸收，但胃吸收面小，滯留時間也短，藥物吸收少,11.06.2020,94,存在首關消除從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強（發(fā)生生物轉化）或由膽汁排泄的量大，則使進入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量減少首關消除（firstpasselimination）胃腸肝門V肝肝V體循環(huán)例：硝酸甘油，PO，約90%被滅活，所以可采用舌下含服的方法,11.06.2020,95,舌下給藥由血流豐富的頰粘膜吸收，可直接進入全身循環(huán)優(yōu)點：簡便、不受消化酶、PH影響、無首關消除缺點：吸收面積小，不規(guī)則,11.06.2020,96,直腸給藥可在一定程度上避免首過消除直腸中、下段的毛細血管血液流入下痔靜脈和中痔靜脈，然后進入下腔靜脈，其間不經(jīng)過肝臟上段直腸，可經(jīng)上痔靜脈進入門靜脈系統(tǒng)，而且上痔靜脈和中痔靜脈間有廣泛的側支循環(huán)，因此直腸給藥的劑量僅約50%可以繞過肝臟優(yōu)點：吸收快缺點：吸收面積小，不規(guī)則,11.06.2020,97,吸入氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒（5um）可直接進入細胞，吸收極其迅速(經(jīng)肺泡吸收)。如沙丁胺醇、乙醚局部用藥局部用藥的目的是在皮膚、眼、鼻、咽喉和陰道等部位產(chǎn)生局部作用但為了使某些藥物血漿濃度維持較長時間，如硝酸甘油軟膏，經(jīng)皮膚途徑給藥后可吸收入血，發(fā)揮全身作用,11.06.2020,98,5.注射給藥靜脈注射（intravenousinjection,iv）藥物直接注入血管，無吸收過程?？闪⒓达@效，作用迅速，劑量可調，可注射大容積、刺激性藥物，但對制劑要求高，不方便，不安全肌內(nèi)注射（intramuscularinjection,im）肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺神經(jīng)末梢較少的特點，故吸收快、疼痛輕，適用于油劑、混懸劑和稍具刺激性的藥物皮下注射（subcutaneousinjection,sc）吸收較口服快，但不適用于有刺激性的藥物動脈注射（intra-arterial,ia）藥物直接注入至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應，如將溶纖藥直接用導管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞靜脈滴注（intravenousinfusion）,11.06.2020,99,6.經(jīng)皮給藥皮膚因表面角質層的屏障，一般藥物不易透過，但一些脂溶性小分子藥物在促滲劑（如氮酮）的作用下，通過皮膚吸收而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用如：硝苯地平貼皮劑（抗高血壓）硝酸甘油貼皮劑（預防心絞痛）,11.06.2020,100,分布(distribution),分布：藥物隨血液循環(huán)，通過各種生物膜到達機體各個部位和組織的過程。藥物分布的特點一般為不均勻分布（分布與藥物理化性質如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，體液PH及與血漿蛋白，組織的親和力有關）與靶器官之間無規(guī)律性聯(lián)系與藥物的貯存、療效及毒性有關,11.06.2020,101,影響分布的因素血漿蛋白結合率多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結合游離型產(chǎn)生藥物作用血液中暫時滅活，不產(chǎn)生療效，暫時性貯存庫的藥物結合型不能通過生物膜妨礙分布藥物與血漿蛋白結合的特點：(1)飽和性;(2)競爭性例:雙香豆素血漿蛋白結合率99%，與保泰松（98%）等合用，可與其競爭血漿蛋白，使抗凝作用增強，甚至出血不止危及生命磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結合,可導致新生兒核黃疸癥此外：血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質（如尿毒癥）：對藥物血漿蛋白結合下降，也容易發(fā)生毒性反應,11.06.2020,102,器官血流量除對組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度高組織親和力某些藥物對細胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高例：四環(huán)素沉積于新形成的骨和牙組織中氯喹在RBC和肝組織中濃度比在血漿中高出20200倍。所以對瘧疾和肝阿米巴病療效好。硫賁妥脂溶性高，脂肪組織濃度高（再分布）利用某些藥物對組織有較高的親和力這一特點及導彈結構的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對性的治療藥物,11.06.2020,103,環(huán)境PH和藥物理化性質藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過生物膜環(huán)境PH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布。*具有實際意義的是：堿化血液、尿液，可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細胞中藥物向血漿轉移并加速自尿排泄。,11.06.2020,104,體內(nèi)屏障血腦屏障是血液與腦細胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細胞三者之間隔膜的總稱，這種膜是很緊密的。(由毛細血管壁與神經(jīng)膠質細胞形成的血漿與腦細胞外液之間的屏障）由于腦毛細血管內(nèi)皮細胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過。這使得較少藥物能到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護機制一般：分子小、脂溶性高-易通過血腦屏障在炎癥時:毛細血管擴張,通透性增高,所以青霉素、氯霉素能進入腦組織，腦內(nèi)濃度高，治療腦膜炎新生兒：血腦屏障發(fā)育不完善，所以通透性高，所以應注意,新生兒及腦膜炎時該屏障通透性均增高,11.06.2020,105,胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無明顯區(qū)別，一般藥物均可通過，所以妊娠時應注意只是藥物進入胎兒的速度慢一些。利用這一原理可以在預期胎兒娩出前短時內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響血眼屏障吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠低于血液，故作用于眼的藥物多以局部應用為好。與血腦屏障相似，脂溶性或小分子藥物比水溶性或大分子藥物易通過血眼屏障,11.06.2020,106,生物轉化biotransformation）,藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除，藥物的消除方式主要靠體內(nèi)生物轉化及最后的排泄生物轉化是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結構變化生物轉化的場所主要在肝臟生物轉化的方式主要是氧化、還原、水解，結合四種方式一般分二相進行相反應：氧化、還原、水解相反應：結合,11.06.2020,107,生物轉化的結果1.經(jīng)相反應后藥物活性有四種變化：活性無活性（是多數(shù)藥物的滅活途徑）無活性有活性（環(huán)磷酰胺醛磷酰胺抗癌）活性活性（非那西丁撲熱息痛）無毒有毒（磺胺噻唑ST乙酰化N-乙?；前粪邕?，對腎臟引起毒性該藥現(xiàn)已淘汰）2.經(jīng)相反應后，大部分藥物均失活或失去毒性（解毒），同時藥物的水溶性增加，易由腎臟排出,11.06.2020,108,藥物代謝酶系1.肝微粒體藥物代謝酶系（簡稱肝藥酶）是一組特異性不高的存在于肝細胞微粒體中的混合酶系統(tǒng)該系統(tǒng)的生理意義在于促進某些生理代謝物。如甾體激素的滅活與排泄。許多脂溶性藥物在此進行轉化微粒體酶的特性：轉化脂溶性藥物非特異性競爭性抑制易受藥物的抑制或誘導不穩(wěn)定，個體差異大（除先天遺傳性差異外，年齡、營養(yǎng)、激素、疾病都能影響該酶系活性）肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功不佳時，以肝臟代謝為主的藥均應慎用，以免發(fā)生中毒,11.06.2020,109,藥酶誘導劑能增強藥酶活性或使藥酶合成加速,從而加快其本身或另一些藥物轉化，該作用稱為酶的誘導，能夠產(chǎn)生這種作用的藥物則稱為藥酶誘導劑酶的誘導結果可使在體內(nèi)活化的藥物作用增強可使在體內(nèi)滅活的藥物作用減弱例：苯巴比妥1.促進環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化，使其作用增加2.促進自身代謝，產(chǎn)生耐受性藥酶誘導作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性、停藥敏化、藥物相互作用、個體差異等現(xiàn)象產(chǎn)生的原因,11.06.2020,110,藥酶抑制劑有的藥物可以抑制藥酶活性或降低藥酶合成，減慢某些藥物的代謝，使其作用明顯加強或延長例：氯霉素能使苯妥英鈉的血藥濃度增加4-6倍對氨水楊酸能抑制異煙肼的代謝合用時，異煙肼的血藥濃度比單用時高,11.06.2020,111,2.非微粒體酶存在于線粒體、細胞漿和血漿中的多種酶。代謝少數(shù)脂溶性小、水溶性較大的藥物及某些內(nèi)源性物質單胺氧化酶參與腎上腺素的代謝膽堿酯酶參與乙酰膽堿的代謝,11.06.2020,112,排泄（excretion）,排泄：是指吸收后的藥物和其代謝物被排出體外的過程也是藥物作用徹底消除的過程1.腎臟排泄腎臟是藥物排泄的主要器官*游離的藥物濾過排泄：通過腎小球濾過進入腎小管后，*極性高、水溶性代謝物的不被再吸收而順利排出*極性低、脂溶性大的藥物則反向血漿擴散（再吸收），排泄減慢分泌排泄：有些藥物在近曲小管由載體主動轉運入腎小管，排泄較快，但在同類藥物間可能有競爭性抑制,11.06.2020,113,影響腎臟排泄的因素：(1)尿液PH堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化加速排泄酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化*堿化尿液可加速弱酸性藥物苯巴比妥的排出，是藥物中毒常用的解毒方法(2)競爭分泌系統(tǒng)如丙磺舒（促進尿酸排泄的藥物）可與青霉素競爭分泌系統(tǒng)，從而延長青霉素的作用時間(3)尿量使用利尿藥加速尿液排出,11.06.2020,114,2.膽汁排泄不是藥物排泄的主要途徑，藥物自膽排泄有酸性、堿性、中性三個主動排泄通道有些藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸等結合后排入膽中，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收肝腸循環(huán)小腸中的藥物門V肝臟體循環(huán)膽管洋地黃毒苷約26%進行肝腸循環(huán)，如洋地黃中毒，可用消膽胺（腸道不吸收的藥物）與之結合，阻斷洋地黃的再吸收，從而打斷肝腸循環(huán)，解除中毒癥狀,11.06.2020,115,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling),11.06.2020,116,3.其他途徑*乳汁PH略低于血漿（呈酸性），故堿性藥物可以從乳汁排出*胃液酸度高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施*唾液和汗腺也可排泄藥物*糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物*肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑,11.06.2020,117,三、藥物的消除與蓄積,藥物消除動力學1.一級消除動力學（恒比消除）是體內(nèi)的藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變體內(nèi)消除的量與血漿藥物濃度成正比線性動力學過程2.零級消除動力學（衡量消除）是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除與血漿藥物濃度高低無關，在單位時間內(nèi)消除的藥物量不變非線性動力學過程（藥物在體內(nèi)的消除能力達到飽和所致）,11.06.2020,118,體內(nèi)藥物的藥量-時間關系一次給藥的藥-時曲線下面積,IV,PO,11.06.2020,119,多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度,穩(wěn)態(tài)濃度（Css）:連續(xù)多次給藥后一般經(jīng)5個半衰期，消除速度與給藥速度相等時所達到的血藥峰值濃度。,11.06.2020,120,時效、時量關系時效關系-時間與藥效的關系時量關系-血漿濃度隨時間變化的過程峰值濃度(peakconcentration)-曲線在峰值濃度時吸收速度與消除速度相等達峰時間(peaktime,Tpeak)-從給藥時至峰值濃度的時間曲線的上升段主要代表吸收和分布過程曲線降段主要是藥物消除（代謝和排泄）過程,11.06.2020,121,血中毒濃度藥起效高峰濃有效濃度度吸收分布過程代謝排泄過程時間潛伏期持續(xù)期殘留期,11.06.2020,122,藥物代謝動力學重要參數(shù),1.消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）或血漿半衰期是血漿