5-HT受體激動劑和拮抗劑

1、5-HT 受體激動劑和拮抗劑在胃腸病中的應(yīng)用作者：佚名科研信息來源：本站原創(chuàng)點(diǎn)擊數(shù)： 157更新時(shí)間： 2005-12-16 關(guān)鍵詞 ：功能性胃腸病中, 司瓊類 , 必利類健康網(wǎng)訊：5- 羥色胺（ 5-hydroxytryptamine， 5-HT）又稱血清素(serotonin)，是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，人體內(nèi)95的 5-HT 在胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cells， EC）及腸神經(jīng)元中合成，5-HT 通過與其受體相互作用，在胃腸道動力、感覺和分泌中發(fā)揮重要作用。5-HT 受體超家族可分為7 種亞型（ 5-HT1 7 受體）和更多的亞亞型。胃腸道內(nèi)至少有5 種受體，其中

2、5-HT3 受體和 5-HT4 受體與胃腸運(yùn)動和分泌功能最為密切。本文將討論5-HT 受體激動劑和拮抗劑在功能性胃腸病中的應(yīng)用（見表1）。5-HT1 受體激動劑舒馬曲坦 （sumatriptan）是選擇性5-HT1B/D 受體激動劑。 在健康人靜注舒馬曲坦后不但可以使胃液體排空延緩，還可以延緩胃固體餐的排空。舒馬曲坦激活中樞和周圍5-HT1B/D 受體，釋放非腎上腺素能非膽堿能（non-adrenergic non- cholinergic, NANC）神經(jīng)遞質(zhì)，松弛胃底、胃竇和幽門平滑肌，改善餐后胃的容受性；并增加食管的敏感性，降低食管順應(yīng)性。 Tack 等報(bào)道，舒馬曲坦治療功能性消化不良（

3、functional dyspepsia, FD）患者，可降低胃壁張力，增加胃平均容量，并改善早飽不適感。但也有不同結(jié)果的報(bào)告，因而需更多的臨床研究的證實(shí)。5-HT3 受體激動劑動物中的研究顯示，5-HT3 受體激動劑YM- 31636 可促進(jìn)動物的排便、增加排便量，這可能與增加結(jié)腸的動力有關(guān)，這一效應(yīng)可被5-HT 3 受體拮抗劑雷莫司瓊所阻斷。YM-31636不增加內(nèi)臟疼痛閾值，有望用于治療慢性便秘、以便秘為主的腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, 1BS）等，但目前尚無臨床報(bào)道。5-HT3 受體拮抗劑阿洛司瓊（ alosetron）是一種選擇性5-HT3 受體拮

4、抗劑，主要抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)中非選擇性離子通道的5- HT 3 受體，可抑制內(nèi)臟感覺反射，提高內(nèi)臟痛覺閾值；抑制健康人胃腸道移行性復(fù)合運(yùn)動期 （ migrating myo- electric complex，MMC）活動和結(jié)腸動力反應(yīng)，減慢小腸、結(jié)腸的傳輸時(shí)間；并提高IBS 患者疼痛感覺閾值。一項(xiàng)為期48 周的雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)表明， 阿洛司瓊的長期治療對嚴(yán)重慢性腹瀉型腸易激綜合征(D-IBS)女性患者是安全有效的。最近一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究報(bào)道，662 例男性 D- IBS 患者隨機(jī)分為5 組：口服阿洛司瓊 0.5 mg 、 1.0 mg 、 2.0 mg 、 4.0 mg 及

5、安慰劑組，2 次 d 給藥，用藥12 周，結(jié)果顯示阿洛司瓊1.0 mg 治療組患者的腹部疼痛和不適的平均緩解率明顯高于安慰劑組 （ 5390 對 40%，P=0.04 ）；治療組患者的糞便硬度明顯提高（ P 0.001），但排便緊迫感、排便不盡、排便次數(shù)及腹脹等癥狀的改善效果不明顯。阿洛司瓊常見的副作用為便秘和缺血性腸炎，因安全性問題，該藥一度停止使用，美國FDA于 2002 年又批準(zhǔn)其上市，但必須嚴(yán)格掌握指征，注意不良反應(yīng)。其他 5-HT 3 受體拮抗劑如西蘭司瓊（cilansetron）、托烷司瓊（tropisetron,也叫歐必亭）、雷莫司瓊（ramosetron ）、昂丹司瓊（onda

6、nsetron ）、格拉司瓊（granisetron) 尚未有類似不良事件的報(bào)道。它們主要抑制內(nèi)臟敏感性，降低十二指腸胃神經(jīng)反射，具有強(qiáng)烈止吐作用。化療和放療等因素增加消化道的EC細(xì)胞釋放5-HT， 5-HT3 受體拮抗劑可作用于消化道粘膜的5-HT3 受體而發(fā)揮止吐作用。5-HT4 受體激動劑非選擇性的5-HT4 受體激動劑 西沙必利（ cisapride），莫沙必利（mosapride ），扎考必利（ zacopride ），倫扎必利（renzapride） 主要通過興奮腸肌間神經(jīng)元的5-HT4 受體，釋放乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），刺激胃腸道平滑肌收縮和蠕動，部分增加

7、近端結(jié)腸傳輸，可用于胃食管反流病（gastroesophgeal reflux disease, GERD）、FD、胃輕癱等。由于延長Q-T 間期，可引起嚴(yán)重心律失常，因而限制了臨床繼續(xù)應(yīng)用。來自于粘膜的刺激觸發(fā)腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，激活 5-HT4 受體，將這些感覺刺激傳輸?shù)脚c運(yùn)動神經(jīng)元偶聯(lián)的中間神經(jīng)元，中間神經(jīng)元釋放降鈣基因相關(guān)膚（calcitonin gene- regulated peptide, CGRP），作用于激動型（膽堿能或激肽能）運(yùn)動神經(jīng)元分泌ACh及 SP，導(dǎo)致近端腸壁收縮運(yùn)動；作用于抑制型運(yùn)動神經(jīng)元，釋放垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽、血管活性腸肽（VIP）和一氧化氮，導(dǎo)致遠(yuǎn)端

8、腸壁平滑肌的舒張。選擇性5-HT4 受體的部分激動劑替加色羅 （tegaserod ）屬于吲哚氨基胍類，通過激活內(nèi)在感覺通路而刺激蠕動反射，加速腸道傳輸，并具有感覺的調(diào)節(jié)作用。臨床研究顯示，替加色羅對IBS 患者的療效較安慰劑高 10，在女性患者和基線期存在明顯便秘癥狀的患者療效較安慰劑高14%。我國的多中心臨床驗(yàn)證表明，替加色羅6 mg ，2 次 d 能有效地緩解便秘型IBS 患者的便秘癥狀、上腹不適或疼痛。 8 項(xiàng)有安慰劑對照的替加色羅治療便秘型IBS 的系統(tǒng)評價(jià)表明， 替加色羅2mg, 2 次 d 和 6 mg， 2 次 d 均能有效地增加排便次數(shù)；對女性便秘型IBS 的薈萃分析表明，替

9、加色羅能明顯改善患者的腹部癥狀。研究已表明，停用后再用仍然有效。目前，我國也正在進(jìn)行替加色羅治療慢性便秘的多中心臨床觀察。此外，普卡必利（prucalopride）為苯丙咪唑類藥物，是特異性S-HT4 受體完全激動劑，具有較高選擇性和特異性5- HT 4 受體作用，增加膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，刺激腸蠕動反射， 增強(qiáng)結(jié)腸收縮和近端結(jié)腸傳輸，能夠有效地緩解便秘病人的癥狀，主要用于治療各種便秘及手術(shù)的胃腸道蠕動無力和假性梗阻。但由于動物研究發(fā)現(xiàn)其可能具有腸道致癌性，故已停止期臨床研究。5-HT4 受體拮抗劑在動物實(shí)驗(yàn)中， 5-HT4 受體拮抗劑哌波色羅（pibose- rod）可抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)釋放AC

10、h，減緩胃腸道動力。在健康人，哌波色羅能對抗西沙必利對結(jié)腸的促動力作用，延緩結(jié)腸傳輸，但不改變結(jié)腸的感覺和順應(yīng)性；拮抗外源性5-HT 所致的腸道蠕動反射。在腹瀉型IBS 患者中，哌波色羅可以延長口- 盲傳輸，使結(jié)腸蠕動減弱，降低直腸敏感性，從而改善患者的癥狀。5-HT7 受體調(diào)節(jié)劑5-HT7 受體參與調(diào)節(jié)人的結(jié)腸平滑肌的松弛和豚鼠回腸的松弛；Janssen等發(fā)現(xiàn)，5-HT7 受體通過非一氧化氮機(jī)制調(diào)節(jié)犬清醒狀態(tài)下近端胃的舒張。Vicini等發(fā)現(xiàn)5-HT7 受體參與調(diào)解豚鼠回腸平滑肌的運(yùn)動，阻斷5-HT7 受體可升高觸發(fā)小腸蠕動的壓力感受閾值和降低小腸壁的順應(yīng)性。Meuser 等發(fā)現(xiàn)在脊髓背角淺層初級傳入神經(jīng)末梢有5-HT7 受體的表達(dá)， 參與大鼠傷害性感受器的激活。目前尚無5-HT7 受體制劑應(yīng)用于臨床的資料。選擇性 5-HT 再攝取抑制劑 （ selective seroto- nin reuptaKe inhibitor，SSRI）抑郁癥患者服用SSRI 后，除抑郁情緒得以改善外，其伴隨的腹脹、納差等癥狀亦獲緩解；一些FD 和 IBS 患者使用這類藥物亦有一定療效。Gorard 等證實(shí)，抑制5-HT 再攝取，可明顯縮短消化間期MMC周期，加快MMC期傳播速度。張厚德等對8 名健康受試者連續(xù) 5 天口服帕羅西汀（20 mg/d ），發(fā)