藥品生產(chǎn)膜式過濾器使用指南

1、膜式過濾器使用指南成都生物制品研究所Chengdu Institute of Biological Products Control Document 本文件為受控文件，僅供成都生物制品研究所使用并為版權(quán)所有，嚴(yán)禁任何無授權(quán)使用、泄露或復(fù)印，違者必究。This document is subject to copyright and is confidential. This document has been prepared solely for the use of Chengdu Institute of Biological Products. Any unauthorized us

2、e or disclosure or copying is strictly prohibited. 職位Title姓名Name簽名Signature日期Date生效日期Effective Date草擬人Originated By質(zhì)量保證部產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督員劉盛濤部門審核人：Department Review By質(zhì)量保證部經(jīng)理助理周揚(yáng)有效期至Next Revision Date質(zhì)量保證部審核人 QA Review By質(zhì)量保證部經(jīng)理孟麗批準(zhǔn)人 Approved/ Authorized By 質(zhì)量保證部經(jīng)理孟麗審核周期Review period3年（Years）1. 目的Objective 1.1

3、 指導(dǎo)膜式過濾器的選型、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性測(cè)試、及過濾工藝的驗(yàn)證。使過濾器的使用規(guī)范，符合相關(guān)法律法規(guī)的要求，確保膜式濾器的使用能達(dá)到預(yù)期的使用效果，保證產(chǎn)品質(zhì)量不因?yàn)闉V器的不當(dāng)使用受到負(fù)面影響。2. 范圍Scope2.1 適用于全所使用膜式過濾器的部門，包括液體澄清與除菌過濾，安裝有呼吸器的發(fā)酵罐、純化水、注射用水儲(chǔ)罐、高壓鍋、凍干機(jī)，等。2.2 適用于過濾器的選型、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性測(cè)試、及過濾工藝的驗(yàn)證。3. 職責(zé)Responsibility3.1 質(zhì)量保證部：負(fù)責(zé)起草適用于全所的濾器使用指南文件，并對(duì)全所過濾器的使用進(jìn)行培訓(xùn)、指導(dǎo)和監(jiān)督。負(fù)責(zé)組織

4、對(duì)重要的過濾除菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。3.2 質(zhì)量保證部驗(yàn)證組：負(fù)責(zé)對(duì)全所呼吸器進(jìn)行更換時(shí)的完整性測(cè)試。3.3 生產(chǎn)部門：按照本指南的要求起草科室的濾器使用SOP及記錄并在實(shí)際生產(chǎn)中嚴(yán)格執(zhí)行，按文件規(guī)定進(jìn)行濾器的使用、清洗、滅菌，并正確的實(shí)施完整性測(cè)試。3.4 物質(zhì)供應(yīng)部：按照生產(chǎn)部門的采購需求，從合格供應(yīng)商處采購符合部門要求的濾芯、濾筒、及其他相關(guān)的配件。3.5 以上所有相關(guān)部門都應(yīng)經(jīng)過本指南培訓(xùn)，并考核合格。4. 健康、安全和環(huán)境Health, Safety and Environmental4.1 在進(jìn)行濾器的完整性測(cè)試時(shí)，應(yīng)注意連接的管道是否破裂，避免壓力管道破裂傷人。4.2 在用高溫注射用水

5、清洗濾器時(shí)，應(yīng)做好防護(hù)措施，預(yù)防被燙傷。4.3 若使用異丙醇或酒精進(jìn)行氣體過濾器（呼吸器）的完整性測(cè)試，應(yīng)注意防火、防爆。5. 定義和縮寫Definitions/Abbreviation 5.1 膜式過濾器：與濾紙、棉毛氈以及砂棒等無所謂孔徑大小的深層過濾濾材不同，孔徑較為均一，能擋住所有大于標(biāo)稱孔徑微粒、細(xì)菌的過濾器，也叫薄膜過濾器。其孔隙率較高，過濾速度較快，以下簡稱過濾器5.2 除菌級(jí)過濾器：每平方厘米的過濾面積能夠截留10的七次方個(gè)缺陷假單胞菌（B. Diminuta, ATCC19146）的濾器稱為除菌級(jí)過濾器，應(yīng)特別注意公稱孔徑0.22微米不是除菌過濾器與澄清過濾器的區(qū)別指標(biāo)。5.

6、3 澄清級(jí)過濾器：除菌級(jí)過濾器以外的所有膜式過濾器皆稱為澄清級(jí)過濾器。澄清過濾器主要用來濾去料液中大顆粒的雜質(zhì)及小部分細(xì)菌，為下一步的除菌過濾降低負(fù)荷。5.4 SOP：標(biāo)準(zhǔn)操作程序6. 背景（依據(jù)）Background6.1 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003版）6.2 PDA TR26, Sterilizing filtration of liquids(1998)7. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Risk Assessment7.1 依賴于最后過濾除菌來保障無菌的生產(chǎn)工藝，其過濾器的使用不當(dāng)將會(huì)給產(chǎn)品安全造成極大的風(fēng)險(xiǎn)7.2 關(guān)鍵設(shè)備上的空氣濾器需要定期更換以保證產(chǎn)品及中間品的無菌性不受影響。8. 指南 Guidel

7、ine8.1 常見液體過濾器濾膜材質(zhì)及特性。8.1.1 混合纖維素酯 常用來制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過濾。8.1.2 聚偏二氟乙烯(PVDF) 精過濾材料，有極佳的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，能承受多次蒸汽滅菌，并可制成親水性濾膜，廣泛用于制藥工業(yè)水針劑用水及蒸餾水的過濾。8.1.3 聚丙烯(PP) 常用來做成筒式過濾器的濾芯，有較大的孔隙尺寸范圍，屬粗效過濾材料。8.1.4 聚砜 常用來做成筒式過濾器的濾芯，由于獨(dú)特的孔隙結(jié)構(gòu)，又具有較好的耐溫耐水解性能，用于精度較高的溶液的精過濾。8.1.5 尼龍 常用來做成筒式過濾器的濾芯，可用于果汁、酒精的過濾，屬精過濾材料。8.1.6 聚

8、四氟乙烯(PTFE) 最廣泛使用的一種材料，用來做成筒式過濾器的濾芯，其熱穩(wěn)定性及化學(xué)穩(wěn)定性極佳，可承受較高的操作溫度，對(duì)大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)抗腐蝕及耐耐酸堿性能良好，具有較高的化學(xué)適應(yīng)性，常用于水、無機(jī)溶劑及空氣的精過濾。8.2 液體過濾器的選型：過濾器的選型應(yīng)針對(duì)具體的過濾液體特點(diǎn)和具體的過濾工藝，應(yīng)綜合考慮液體成分和濾芯材質(zhì)的兼容性以及過濾批量、過濾持續(xù)時(shí)間、流速、壓力等工藝參數(shù)。選型時(shí)最好與濾器供應(yīng)商聯(lián)系溝通，通過對(duì)具體的料液做可濾性試驗(yàn)等來選擇最適合的過濾器。8.3 液體過濾器使用過程中一般注意事項(xiàng)：8.3.1 使用部門應(yīng)保存每只濾芯的合格證書，若有可能應(yīng)附于批生產(chǎn)記錄中（一次性使用濾芯時(shí)

9、）。8.3.2 各部門應(yīng)書寫本部門SOP，涉及過濾器的安裝、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、單支濾芯過濾的液體批次、使用次數(shù)、滅菌次數(shù)的記錄追蹤、完整性測(cè)試、濾器的更換等內(nèi)容。8.3.3 各部門應(yīng)嚴(yán)格按照SOP使用操作濾器，并及時(shí)、如實(shí)記錄，特別注意過濾操作時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照SOP中描述的流速、壓力、過濾前最長放置時(shí)間等操作，生產(chǎn)過程中任何異常情況均應(yīng)記錄；嚴(yán)格按照濾器的清洗SOP清洗濾芯；反復(fù)使用的濾芯其使用次數(shù)應(yīng)記錄，其使用過程中高壓滅菌的次數(shù)不能超過濾芯說明書上驗(yàn)證過的滅菌次數(shù)。8.3.4 經(jīng)過除菌工藝驗(yàn)證后的過濾工藝，其使用濾芯的廠家、規(guī)格、型號(hào)不允許隨意變更，且生產(chǎn)中的過濾相關(guān)工藝參數(shù)（如

10、過濾時(shí)間、過濾溫度、過濾時(shí)壓差、被過濾液體的成份等）也不允許超出驗(yàn)證過的適宜范圍。8.3.5 被過濾的液體如果含有大分子量的生物源性物質(zhì)成分（如氨基酸、蛋白質(zhì)、白蛋白、小牛血清、胰酶等），或是含有不易溶于水的成分（如水解乳蛋白），或是含有活菌活毒成分（如乙腦半成品），此類濾芯建議一次性使用。過濾活菌活毒的濾芯使用后需滅活方能傳出潔凈區(qū)，如果后完整性檢測(cè)在非潔凈區(qū)進(jìn)行，則滅活的方法不能對(duì)后完整性檢測(cè)帶來影響。8.3.6 被過濾的液體如果成分簡單（如WFI）、或只是簡單的無機(jī)酸堿鹽溶液（如HCl、NaHCO3、PBS）、或是不和產(chǎn)品接觸的液體（如酒精、新潔爾滅等各種消毒劑），濾芯一般可以重復(fù)使用。

11、重復(fù)使用的濾芯應(yīng)專用，即具體一支濾芯只能用于一種液體的過濾。此外在生產(chǎn)中應(yīng)采取措施防止混用，同時(shí)每次使用后應(yīng)嚴(yán)格按照清洗SOP清洗。濾器反復(fù)使用的次數(shù)應(yīng)基于完整性檢測(cè)結(jié)果是否合格以及流速的可接受標(biāo)準(zhǔn)，使用過程中濾芯經(jīng)受的高壓次數(shù)不能超過濾芯說明書上廠家驗(yàn)證的最大高壓次數(shù)。8.4 液體過濾器重復(fù)使用濾芯的清洗8.4.1 使用后的濾芯應(yīng)及時(shí)清洗。清洗最好避免使用清洗劑，建議最好只用注射用水清洗。8.4.2 在注射用水的清洗不能達(dá)到清洗效果時(shí)，可使用清洗劑。使用的清洗劑應(yīng)為成分簡單的化學(xué)溶液，避免使用復(fù)雜的有機(jī)溶液（如蛋白酶）或成分未知的清洗劑清洗濾芯。8.4.3 推薦的常用的清洗劑為：0.1摩爾每

12、升的氫氧化鈉，0.1摩爾每升過氧乙酸溶液，500PPM的次氯酸鈉溶液。若使用單種清洗劑清洗效果不好，可采用堿（NaOH）與氧化劑（次氯酸鈉）的混合溶液，并適當(dāng)加大溶液濃度的方式。8.4.4 使用清洗劑清洗后，最后應(yīng)用足量注射用水清洗，避免清洗劑殘留對(duì)下次過濾的液體質(zhì)量帶來風(fēng)險(xiǎn)。8.4.5 在確定濾器的清洗方法時(shí)，可以與過濾器廠家聯(lián)系，在廠家的建議與幫助下書寫本部門清洗SOP。濾器清洗SOP一般應(yīng)至少包含以下內(nèi)容：8.4.5.1 生產(chǎn)結(jié)束至開始清洗的最長時(shí)間；8.4.5.2 清洗時(shí)是否適用清洗劑。清洗劑的名稱、濃度及接觸濾器的時(shí)間、溫度；8.4.5.3 清洗時(shí)所用的注射用水水量、溫度、時(shí)間及步驟

13、；8.4.5.4 清洗后的濾器滅菌前的最長存放時(shí)間；8.4.6 重復(fù)使用濾芯的清洗方式必須經(jīng)過驗(yàn)證，可采用測(cè)定最后淋洗水TOC、pH、電導(dǎo)率或過濾液體某種最難清洗的物質(zhì)的殘留量的方式。8.5 反復(fù)使用濾芯的液體過濾器清洗后的存放：清洗后的濾器如不連續(xù)使用且長時(shí)間存放，則應(yīng)將濾芯取下用硫酸紙包裹滅菌后、干燥存放（如37孵室），避免清洗后的濾芯受到污染。如短時(shí)間存放,可在清洗后使用硫酸紙包扎直接放孵室干燥保存。存放的濾芯應(yīng)有反映過濾液體種類、濾芯編號(hào)、濾芯使用次數(shù)、高壓次數(shù)、存放開始時(shí)間的標(biāo)簽，再次使用前應(yīng)使用注射用水清洗并滅菌。如果是連續(xù)使用的濾器，清洗后可以不將濾芯從濾筒上取下，但應(yīng)及時(shí)滅菌。

14、8.6 液體過濾器的滅菌。液體過濾器在使用前應(yīng)滅菌。最常用的方法為蒸汽滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌（SIP）。我所一般采用高壓蒸汽滅菌的方法。濾器滅菌時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：8.6.1 高壓溫度不能超過濾芯說明書上的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，否則可能對(duì)濾芯造成損壞；8.6.2 滅菌時(shí)濾器的通氣口、進(jìn)出口、排水口都應(yīng)打開并用硫酸紙之類的阻隔微生物（microbial barrier）的東西包裹好，以保證蒸汽能良好的穿透和濾芯上下游壓力的平衡，同時(shí)避免滅菌完成的濾器不被二次污染；8.6.3 單獨(dú)滅菌的濾芯應(yīng)也應(yīng)用硫酸紙包裹并合適的放置在高壓鍋內(nèi)，以免滅菌過程中發(fā)生變形；8.6.4 單支濾芯的高壓滅菌次數(shù)不應(yīng)超過

15、濾芯合格證上的規(guī)定次數(shù)；8.7 液體過濾器完整性測(cè)試8.7.1 完整性測(cè)試分為：起泡點(diǎn)法，前進(jìn)流(擴(kuò)散流)法、壓力維持（衰減）法，測(cè)試方法以及測(cè)試參數(shù)的選擇應(yīng)參照每個(gè)濾芯附帶的合格證書。8.7.2 測(cè)試方式的選擇：測(cè)試分為手工測(cè)試和使用完整性測(cè)試儀測(cè)試，無論何種測(cè)試方式，手工填寫的測(cè)試記錄或機(jī)器自動(dòng)打印的測(cè)試結(jié)果報(bào)告都應(yīng)附于完整性測(cè)試的記錄中，完整性測(cè)試的記錄一般應(yīng)作為批生產(chǎn)記錄的一部分。8.7.3 測(cè)試時(shí)機(jī)的選擇：8.7.3.1 使用前測(cè)試。使用前需對(duì)濾器做完整性測(cè)試，具體為若濾器為在線滅菌、在線清洗形式可采用滅菌后做完整性測(cè)試；若濾器采用高壓鍋滅菌，但潔凈區(qū)內(nèi)不具備完整性檢測(cè)的條件以至于滅

16、菌后的濾器（特別是下游）可能在完整性檢測(cè)時(shí)被再次污染，則可在滅菌前做完整性測(cè)試。8.7.3.2 使用后測(cè)試。使用后必須做完整性測(cè)試，若供應(yīng)商提供了基于過濾液體的測(cè)試參數(shù)，使用后可采用立即在位測(cè)試的方式，若沒有基于過濾液體的測(cè)試參數(shù)，可采用注射用水清洗后測(cè)試的方式，以第一種方式為最佳。8.7.3.3 測(cè)試結(jié)果失敗的處理：若使用前測(cè)試結(jié)果失敗，應(yīng)調(diào)查原因，有必要時(shí)可采用重新潤濕，調(diào)整濾芯安裝方式來重新測(cè)試，若再次測(cè)試依然失敗，則很有可能是濾芯破損，可采用更換濾芯的方式。若使用后測(cè)試失敗，應(yīng)對(duì)失敗的原因進(jìn)行調(diào)查，如果是由濾芯損壞之外的原因造成的（如上游泄漏、實(shí)驗(yàn)參數(shù)設(shè)置不正確、實(shí)驗(yàn)時(shí)溫度超標(biāo)等），可

17、以排除原因后再次進(jìn)行完整性檢測(cè)；若的確是濾芯損壞或?yàn)V芯安裝不嚴(yán)密導(dǎo)致的完整性檢測(cè)結(jié)果不合格，則該批過濾液體應(yīng)判為不合格，無論該批液體無菌檢測(cè)合格與否。8.8 氣體過濾器選型：最好選用聚四氟乙烯材質(zhì)的濾芯，或者聚偏二氟乙烯材質(zhì)的濾芯。8.9 氣體過濾器使用注意事項(xiàng)：8.9.1 使用部門應(yīng)保存每只濾芯的合格證書。8.9.2 儲(chǔ)罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機(jī)等上面的呼吸器應(yīng)定期滅菌、更換，應(yīng)制定SOP加以規(guī)定。應(yīng)有記錄顯示更換，滅菌、使用的次數(shù)等信息。8.9.3 呼吸器滅菌后應(yīng)排盡冷凝水，并在日常使用中避免產(chǎn)生的冷凝水對(duì)除菌效果帶來影響。有條件的還應(yīng)使用濾筒外的加熱保溫的方式避免冷凝水產(chǎn)生或是烤干

18、濾器。8.10 氣體濾器的滅菌。氣體濾器常用蒸汽進(jìn)行滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌（SIP）。我所一般采用在線蒸汽滅菌的方式。在滅菌時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：8.10.1 滅菌的溫度、次數(shù)均不應(yīng)超過濾芯合格證書上的規(guī)定；8.10.2 在線滅菌的濾器濾筒應(yīng)能承受足夠大的壓力，至少要能承受1530psig8.10.3 應(yīng)注意在線滅菌時(shí)蒸汽流的方向一般應(yīng)為正向，滅菌時(shí)的壓力應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，不能超過濾芯合格證上規(guī)定的壓力，否則濾芯可能遭到損壞；8.10.4 實(shí)際中有蒸汽反向滅菌的情況。如實(shí)在不能避免，應(yīng)該注意一般濾膜能承受的最大反向壓力小于能承受的最大壓力，因此滅菌過程中應(yīng)監(jiān)控壓力，使其不能超過規(guī)定值（該值

19、可以查尋濾芯合格證或是咨詢廠家），如果該值不能獲知，則應(yīng)在每次滅菌后進(jìn)行完整性檢測(cè)以保證濾器在滅菌過程中未被損壞；8.11 氣體過濾器完整性測(cè)試：8.11.1 儲(chǔ)罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機(jī)、高壓鍋等上面的呼吸器在每次更換濾芯時(shí)，應(yīng)對(duì)新、舊濾芯同時(shí)做完整性測(cè)試，以證明每只濾芯在使用前后皆為完好。同時(shí)建議在使用期間選擇合適的頻率做完整性測(cè)試，以便發(fā)現(xiàn)濾芯損壞后及時(shí)更換。8.11.2 每次使用后均滅菌的氣體過濾器，且其過濾的氣體直接接觸最終的產(chǎn)品，如乙腦疫苗混合罐上的氣體過濾器，此類過濾器應(yīng)每次使用后做完整性測(cè)試。8.11.3 完整性測(cè)試可采用手工方式（泡點(diǎn)、擴(kuò)散流、壓力維持/衰減），此種方式

20、需要事先使用一定比例的異丙醇、酒精的混合溶液濕潤濾芯，由于此類液體易燃易爆，操作時(shí)應(yīng)注意安全，應(yīng)使用氮?dú)庾鳛閴毫υ?，同時(shí)測(cè)試場(chǎng)所應(yīng)通風(fēng)，嚴(yán)禁煙火，此外測(cè)試后應(yīng)充分沖洗掉殘留。介于以上原因，推薦采用自動(dòng)性完整性測(cè)試儀使用注射用水為測(cè)試介質(zhì)，用水浸入法（WIT:water intrusion test）檢測(cè)空氣濾器的完整性。8.12 乙腦相關(guān)除菌工藝驗(yàn)證。8.12.1 在乙腦相關(guān)除菌工藝驗(yàn)證實(shí)施前，首先必須確定其過濾工藝使用的濾芯規(guī)格、型號(hào)、材質(zhì)、濾芯是否一次性使用、過濾的液體的成分、pH、批量、過濾溫度、過濾時(shí)間、流速、過濾壓力、濾器的滅菌方式、溫度時(shí)間等，因?yàn)檫@些都是驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)行所必須的信息。驗(yàn)證將在該特