UKPDS 研究結(jié)果全解讀

1、.郭藝芳教授深度剖析：您完全了解 UKPDS 研究嗎？2016-03-05 07:35來源：丁香園作者：郭藝芳英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是人類抗?fàn)幪悄虿≌鞒讨械囊蛔S碑，為我們認識與防治糖尿病及其并發(fā)癥提供了大量重要信息。就其科學(xué)意義而言，過去沒有、將來也很難有其他研究與之抗衡。然而近 20 余年來，很少有人關(guān)注該研究的全貌，許多醫(yī)生認為 UKPDS 研究只是證實降糖獲益的一項隨機化臨床試驗而已。實際情況并非如此，UKPDS 系列研究包含著非常豐富的內(nèi)容。全面了解 UKPDS 研究內(nèi)容，有助于我們正確認識降糖治療對于 2 型糖尿病患者微血管和大血管合并癥發(fā)病風(fēng)險的影響。本文簡單歸納其中

2、有代表性的部分研究內(nèi)容，供參閱。1.UKPDS 7（1990 年）以 3044 例新診斷糖尿病患者為對象，論證了控制熱量攝入與減輕體重對于降低空腹血糖的重要性。2. UKPDS 9（1993 年）以 672 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象，探討了 N- 乙酰葡糖胺酶、尿蛋白排泄率與空腹血糖之間的關(guān)系。3. UKPDS 10（1993 年）以 585 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象，探討了飲食干預(yù)對尿蛋白排泄率的影響及其與高血壓、高血糖和高甘油三酯血癥的關(guān)系。4. UKPDS 11（1994 年）以 507 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象，研究了受試者生化危險因素（胰島素、甘油三酯、總膽固

3、醇、HDL- 膽固醇、LDL- 膽固醇、尿蛋白、N- 乙酰葡糖胺酶、C 肽等）的分布特點。5. UKPDS 13（1995 年）采取多中心隨機化對照試驗設(shè)計，共納入 2520 例新診斷 2 型糖尿病患者，比較單純飲食控制以及在控制飲食基礎(chǔ)上分別加用氯磺丙脲、格列本脲、胰島素或二甲雙胍（肥胖患者）對空腹血糖的影響。結(jié)果顯示各種藥物的降糖效果相似。6. UKPDS 14(1995 年)研究發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性等位基因缺失與心肌梗死的發(fā)生密切相關(guān)。7. UKPDS 18（1996 年）共包括 132 例病史 3-6 年的 2 型糖尿病患者，旨在探討不同基線特征患者的飲食結(jié)

4、構(gòu)是否會影響 UKPDS 研究結(jié)果。結(jié)果表明，飲食因素不會對 UKPDS 研究的數(shù)據(jù)分析造成干擾。8. UKPDS 19（1996）關(guān)于胰島素受體底物、b3- 腎上腺素能受體、糖原合成酶基因與 2 型糖尿病關(guān)系的分子生物學(xué)研究。9. UKPDS 20（1997）旨在探討 2 型糖尿病患者瘦素與胰島素水平的關(guān)系，結(jié)果提示高胰島素血癥或胰島素敏感性受損可能是瘦素水平增高的部分原因。10. UKPDS 21（1997 年）關(guān)于 2 型糖尿病患者基因突變的研究。11. UKPDS 23（1998 年）關(guān)于新診斷 2 型糖尿病患者其他心血管危險因素的調(diào)查，結(jié)果顯示 LDL-C 升高、HDL-C 降低、高

5、血壓、高血糖與吸煙是 2 型糖尿病患者的 5 大心血管危險因素。12. UKPDS 25（1997 年）研究了不同亞型糖尿病患者中胰島細胞胞漿抗體和谷氨酸脫羧酶抗體水平是否存在差異。13. UKPDS 26（1998 年）以 1305 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象，探討了磺脲類藥物治療失效的相關(guān)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血糖水平較高、年齡較輕、胰島 b 細胞儲備少的患者更易發(fā)生磺脲類藥物治療失效，格列本脲較氯磺丙脲更易發(fā)生治療失效。14. UKPDS 28（1998 年）旨在評估 2 型糖尿病患者在磺脲治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍的療效。共納入 591 例經(jīng)過最大劑量磺脲類藥物治療后血糖控制不佳的患者，結(jié)

6、果顯示無論患者是否肥胖或空腹血糖水平如何，在磺脲治療基礎(chǔ)上早期加用二甲雙胍有助于改善血糖控制。15. UKPDS 29（1999 年）共納入 3776 例無明顯心血管病的初診 2 型糖尿病患者，對其卒中危險因素進行分析。數(shù)學(xué)模型分析表明，肥胖、缺乏運動、吸煙、血糖控制不佳、高胰島素血癥、血脂異常、微量白蛋白尿與卒中發(fā)生風(fēng)險無明顯關(guān)系。而強化降壓、對房顫患者常規(guī)抗凝治療可顯著降低卒中風(fēng)險。16. UKPDS 31（1999 年）關(guān)于 2 型糖尿病 MODY3 基因突變的研究。17. UKPDS 33(1998)旨在探討與常規(guī)降糖治療相比，應(yīng)用磺脲類藥物或胰島素強化血糖控制對 2 型糖尿病患者微血

7、管與大血管并發(fā)癥發(fā)生率的影響。共納入 3867 例新診斷的 2 型糖尿病患者，中位數(shù)年齡 54 歲，隨機分別納入磺脲或胰島素強化降糖組或常規(guī)降糖組。研究終點包括任何糖尿病相關(guān)終點、糖尿病相關(guān)死亡、全因死亡。經(jīng)過 10 年的隨訪，其主要結(jié)果如下：強化降糖組與常規(guī)降糖組 HbA1c 分別為 7.0% 與 7.9%。與常規(guī)治療組相比，強化降糖組患者任何糖尿病相關(guān)終點事件發(fā)生率降低 12%，糖尿病相關(guān)死亡降低 10%，全因死亡率降低 6%。任何糖尿病相關(guān)終點事件發(fā)生率的下降主要是由微血管事件減少所驅(qū)動的（降低 25%）。強化降糖組低血糖事件發(fā)生率顯著高于常規(guī)治療組。本研究結(jié)論認為，應(yīng)用磺脲類藥物或胰島

8、素強化血糖控制可以顯著減少 2 型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但不能降低大血管事件發(fā)生率。18. UKPDS 34（1998 年）本研究是 UKPDS 主題研究的亞組分析，旨在探討與磺脲類藥物或胰島素相比, 應(yīng)用二甲雙胍強化降糖對初診 2 型糖尿病患者終點事件的影響。在 UKPDS 研究所納入的 4075 例初診 2 型糖尿病患者中，有 1704 例肥胖糖尿病患者。該研究首先比較了單純飲食干預(yù)（411 例）與應(yīng)用二甲雙胍強化降糖的療效差異；同時比較了接受二甲雙胍（342 例超重患者）、氯磺丙脲（265 例）、格列本脲（277 例）或胰島素（409 例）強化降糖治療的臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與胰島

9、素或磺脲類藥物治療相比，超重的 2 型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍強化降糖有助于降低糖尿病相關(guān)終點事件發(fā)生率，且較少增加體重，較少發(fā)生低血糖。據(jù)此，該研究認為二甲雙胍應(yīng)作為此類患者的一線治療。19.UKPDS 35(2000 年)該研究是一項前瞻性觀察性研究，旨在探討 2 型糖尿病患者高血糖與微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險之間的關(guān)系。共納入 4585 例患者，主要終點為糖尿病相關(guān)性任意終點事件或死亡、以及全因死亡。根據(jù)受試者 HbA1c 水平將其分為 6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10% 與 10% 共 6 組，然后分別計算各組患者終點事件發(fā)生率。分析結(jié)果顯示，血糖水平與臨床并發(fā)癥發(fā)生率

10、之間存在密切關(guān)系。HbA1c 每降低 1%，任何糖尿病終點事件降低 21%，糖尿病相關(guān)死亡降低 21%，心肌梗死發(fā)生率降低 14%，微血管并發(fā)癥減少 37%。本研究結(jié)論認為，高血糖與糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險之間存在密切關(guān)系。HbA1c 水平降低可能顯著減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險，當(dāng) HbA1c 處于正常水平（6%）時，并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險最低。需要指出的是，UKPDS 35 研究既不是隨機化對照試驗，更不是藥物干預(yù)研究。簡單地說，該研究只是針對糖尿病患者血糖水平與微血管和大血管事件發(fā)生率之關(guān)系所做的一項相關(guān)性分析。從研究設(shè)計來看，本研究更接近于流行病學(xué)分析。因此，不宜將此研究結(jié)論作為強化降糖可以帶來大血管甚

11、至微血管獲益的證據(jù)。20. UKPDS 36（2000 年）屬于前瞻性觀察性分析。結(jié)果顯示收縮壓每降低 10 mmHg，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險降低 12%，糖尿病相關(guān)死亡減少 15%，心肌梗死減少 11%，微血管并發(fā)癥減少 13%。需要指出的是，雖然降壓治療對于降低糖尿病患者大血管與微血管并發(fā)癥風(fēng)險的作用已被充分論證，但本研究并非治療干預(yù)研究，因而其證據(jù)力度較低。21. UKPDS 37（1999 年）關(guān)于影響 2 型糖尿病患者生活質(zhì)量的因素的研究。22. UKPDS 38（1998 年）旨在評估嚴格控制血壓可否預(yù)防 2 型糖尿病患者大血管與微血管并發(fā)癥。共納入 1148 例伴高血壓的 2 型糖

12、尿病患者，結(jié)果顯示與對照組相比（血壓降至 154/87 mmHg），強化降壓組（血壓降至 144/82 mmHg）糖尿病相關(guān)死亡、以及視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥均顯著減少。23. UKPDS 39（1998 年）旨在探討 2 型糖尿病患者應(yīng)用 b 受體阻滯劑或 ACEI 類藥物降壓治療預(yù)防大血管或微血管并發(fā)癥的療效是否存在差異。結(jié)果提示，降低血壓是伴高血壓的糖尿病患者臨床獲益的主要機制，應(yīng)用卡托普利或阿替洛爾降壓治療對于預(yù)防受試者并發(fā)癥的效果無顯著差別。24. UKPDS 40（1998 年）對伴高血壓的 2 型糖尿病患者強化降壓治療的成本效益分析。結(jié)果表明嚴格控制 2 型糖尿病患者血壓可以顯著降低合

13、并癥的治療費用、延長存活期限，因而具有良好的價格獲益比。25. UKPDS 41（2000 年）強化降糖的費用效益分析。26. UKPDS 42（1999 年）探討 2 型糖尿病患者中，微動脈瘤對于視網(wǎng)膜病變的惡化有無預(yù)測價值，結(jié)果顯示微動脈瘤與視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)。27. UKPDS 43（1999 年）關(guān)于自身免疫型糖尿病的遺傳異質(zhì)性研究。28. UKPDS 45（2000 年）探討了新診斷糖尿病患者進行飲食干預(yù)對于血脂指標(biāo)的影響，結(jié)果顯示飲食療法可以顯著降低甘油三酯水平，對其他血脂參數(shù)也有一定影響。29. UKPDS 46（2000 年）通過計算機數(shù)學(xué)模型預(yù)測糖尿病患者的預(yù)期壽命。30.

14、UKPDS 47（1999 年）探討初診糖尿病患者高血糖和高胰島素血癥與此后發(fā)生缺血性心臟病和卒中之間的關(guān)系，結(jié)果顯示僅高血糖與大血管并發(fā)癥的風(fēng)險增高有關(guān)。31. UKPDS 49（1999 年）探討各種降糖方法實現(xiàn)血糖達標(biāo)的可能性。共納入 4075 例新診斷 2 型糖尿病患者，分別予以單純飲食干預(yù)、胰島素、磺脲、或二甲雙胍治療。結(jié)果顯示，與單純飲食干預(yù)相比，其他各種藥物治療措施均可使血糖達標(biāo)率增高 20%30%。32. UKPDS 50（2001 年）以 UKPDS 研究對象中的 1919 例患者為基礎(chǔ)，分析了影響糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的相關(guān)因素，結(jié)論認為良好的血糖控制以及嚴格控制血壓可降低糖

15、尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險。33. UKPDS 51（2001 年）以 UKPDS 研究受試者中的 753 例超重患者為對象，分析了應(yīng)用二甲雙胍強化血糖控制的效價比，結(jié)果表明超重患者將二甲雙胍作為一線治療藥物具有良好的效價比且能延長患者預(yù)期壽命。34. UKPDS 52（2001 年）探討了新診斷 2 型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的嚴重程度以及未來需要激光凝固術(shù)治療的風(fēng)險。35. UKPDS 53（2001 年）關(guān)于胰島 b 細胞 ATP 敏感鉀通道的分子生物學(xué)研究。36. UKPDS 54（2001 年）比較糖尿病患者應(yīng)用卡托普利或阿替洛爾強化降壓的治療費用。結(jié)果表明兩種藥物均能同樣有效的控制血壓，但阿替

16、洛爾組患者所需費用明顯較低。37. UKPDS 55（2001 年）研究了種族因素對血糖控制與血壓、血脂參數(shù)的影響。38. UKPDS 56（2001 年）以 4540 例 UKPDS 研究受試者為對象，推算出評估 2 型糖尿病患者發(fā)生冠心病風(fēng)險的數(shù)學(xué)模型。39. UKPDS 57（2002 年）探討了經(jīng)最大劑量磺脲類藥物治療后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者加用胰島素治療的有效性，結(jié)論認為早期加用胰島素有助于改善血糖控制，且低血糖和增重風(fēng)險無顯著增加。40. UKPDS 59（2002 年）以 UKPDS 研究所納入的 5102 例受試者中的 3834 例患者為對象，分析了糖尿病外周血管病變

17、的可控性危險因素，認為高血糖、高血壓、血脂異常和吸煙均與外周血管疾病的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)。41. UKPDS 60（2002 年）以糖尿病病程、年齡、性別、吸煙、收縮壓、總膽固醇 / 高密度脂蛋白膽固醇比值、房顫為變量構(gòu)建了糖尿病患者卒中風(fēng)險評估模型。42. UKPDS 62（2002 年）研究了糖尿病患者并發(fā)癥對生活質(zhì)量的影響。43. UKPDS 63（2002 年）以部分 UKPDS 受試者為基礎(chǔ)進行的醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)研究，結(jié)論認為改善糖尿病患者的血糖和血壓控制可以有效預(yù)防并發(fā)癥，且具有良好的效價比。44. UKPDS 64（2003 年）以 5097 例 UKPDS 受試者為基礎(chǔ)，分析了糖尿病腎

18、病發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險與病理生理進程。45. UKPDS 65（2003 年）以 3488 例 UKPDS 受試者為基礎(chǔ)，分析了截肢、非致死性心梗、致死性心梗、非致死性卒中、致死性卒中、缺血性心臟病、心衰、白內(nèi)障和失明等并發(fā)癥的治療費用。46. UKPDS 66（2004 年）探討能否評估新診斷糖尿病患者因心肌梗死和卒中導(dǎo)致死亡的風(fēng)險。47. UKPDS 67（2005 年）分析了初診糖尿病患者的胰島素敏感性與未來發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險之間是否相關(guān)。結(jié)論認為對于新診斷的糖尿病患者，評估其胰島素敏感性無助于預(yù)測首次發(fā)生心血管事件的風(fēng)險，胰島素抵抗不是 2 型糖尿病患者發(fā)生心血管病的危險因素。48. U

19、KPDS 68（2004 年）以 UKPDS 受試者為基礎(chǔ)，制定糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的終身風(fēng)險的預(yù)測模型。49. UKPDS 69（2004 年）探討了糖尿病患者強化降壓治療對于視網(wǎng)膜病變進展與失明的影響，結(jié)論認為嚴格控制血壓有助于降低糖尿病患者視網(wǎng)膜并發(fā)癥風(fēng)險。50. UKPDS 70（2005 年）以 4545 例 UKPDS 研究受試者為對象，探討了胰島抗體與降糖藥物療效的關(guān)系。結(jié)論認為，自身免疫抗體陽性患者初始治療可選用磺脲類藥物，但與抗體陰性者相比，需要胰島素治療的時機可能更早。51. UKPDS 71（2005 年）探討 IA-2 抗體與胰島素治療需求的關(guān)系，結(jié)論認為 2 型糖尿病

20、患者 IA-2A 抗體陽性率較低，但對未來需要胰島素治療具有較高的預(yù)測價值。52.UKPDS 72（2005 年）針對糖尿病患者強化降糖和強化降壓策略以及肥胖患者應(yīng)用二甲雙胍治療策略所進行的醫(yī)學(xué)經(jīng)濟學(xué)分析。53.UKPDS 75（2006 年）研究高血糖和高血壓對糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生率的影響，結(jié)論認為高血糖或高血壓均可顯著增加并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險，且二者具有疊加作用。為降低并發(fā)癥風(fēng)險，需要同時強化控制這兩種危險因素。54.UKPDS 76（2006 年）研究了 PON2 基因多態(tài)性與 2 型糖尿病患者發(fā)生腎功能不全之間的關(guān)系。55.UKPDS 77（2007 年）探討了 GAD 自身免疫抗體與 LA

21、DA 病理生理進程的關(guān)系。56.UKPDS 79（2013 年）以 5102 例 UKPDS 受試者 10 年延長期隨訪數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，分析了無癥狀性心肌梗死與 2 型糖尿病患者心血管預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示，16.6% 的患者具有無癥狀性心肌梗死的心電圖證據(jù)，此類患者未來發(fā)生致死性心肌梗死與全因死亡的風(fēng)險顯著增高。57.UKPDS 80（2008 年）此研究即廣為人知的 UKPDS 研究 30 年隨訪結(jié)果。1998 年主體試驗（即 UKPDS33）結(jié)束后，該研究受試者的繼續(xù)治療方案不再受原研究設(shè)計的約束，此后研究者繼續(xù)對存活的患者進行了隨訪。至 2007 年，入選 UKPDS 研究的受試者存活率為

22、56%，研究結(jié)束 1 年后原試驗中強化降糖組與常規(guī)治療組患者之間糖化血紅蛋白 (HbA1c) 的差異已不復(fù)存在。10 年的延長隨訪結(jié)束時，原強化降糖組患者任何糖尿病終點降低 9%(，微血管事件減少了 24%，心肌梗死減少 15%，全因死亡率降低 13%。其中接受二甲雙胍治療者中任何糖尿病相關(guān)性終點事件減少 21%，心肌梗死減少 33%，全因死亡率降低 27%。在 1998 年報道的 UKPDS 主體的降壓治療試驗中，強化血壓控制組患者較標(biāo)準(zhǔn)血壓控制組微血管事件、糖尿病相關(guān)性死亡、糖尿病相關(guān)性終點事件以及卒中發(fā)生率均顯著降低。在研究結(jié)束后患者的降壓治療不再受原試驗設(shè)計的約束。繼續(xù)隨訪過程中兩組之

23、間的血壓差異于 1999 年消失。至 2007 年參與降壓治療試驗的受試者的存活率為 41%，此時原強化血壓控制組與標(biāo)準(zhǔn)血壓控制組患者之間微血管事件、糖尿病相關(guān)性死亡、任何糖尿病相關(guān)性終點事件以及卒中的發(fā)生率均不再具有顯著差異，但原強化降壓組患者外周血管疾病的發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著性降低。研究者認為無論主體試驗結(jié)束后患者繼續(xù)接受的的降糖治療方案如何，研究期間的降糖治療的獲益可以持續(xù)存在（即所謂的記憶效應(yīng)）并可能具有放大效應(yīng)，而強化降壓治療則不具有記憶效應(yīng)。58.UKPDS 82（2013 年）基于 UKPDS 研究 30 年隨訪數(shù)據(jù)所推導(dǎo)的糖尿病患者預(yù)后評估模型（UKPDS-OM2）59.UKP

24、DS 83（2014 年）研究了糖尿病血管合并癥的種族差異。60.UKPDS 84（2015 年）關(guān)于糖尿病合并癥醫(yī)療費用的研究，認為糖尿病合并癥可顯著增加患者短期與遠期醫(yī)療費用。長期以來，UKPDS 研究一直被許多學(xué)者視為降糖治療降低心血管風(fēng)險的主要證據(jù)來源。然而綜觀該研究全部內(nèi)容，可以發(fā)現(xiàn) UKPDS 試驗并不能充分論證降糖治療可以降低 2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險。在該系列研究中，人們最常引用的研究主要有 UKPDS 33、UKPDS 34、UKPDS35 以及 UKPDS 80。其中 UKPDS 33 是主體研究，在預(yù)設(shè)的隨訪期內(nèi)，強化降糖組受試者大血管并發(fā)癥發(fā)生率并未出現(xiàn)顯著降低；UKPDS 34 是亞組分析。由于在隨機化臨床試驗中，入選患者數(shù)量或終點事件數(shù)量、以及隨訪期限均是圍繞主要終點而設(shè)定的，因而亞組分析的證據(jù)力度與主體研究有著顯著的不同。此外，雖然該研究結(jié)果顯示二甲雙胍較其他降糖藥物具有更多獲益，但二甲雙胍治療組僅包括 342 例肥胖糖尿病患者，因而其證據(jù)力度較低。并且，除該研究之外，迄今沒有其他設(shè)計嚴謹?shù)碾S機化臨床試驗證實二甲雙胍降糖治療可以產(chǎn)生心血管獲益。之所以該藥得到國內(nèi)外相關(guān)指南的大力推薦，只