第四章藥物對免疫的毒性作用

1、一、免疫反應生物學(b i oIogy of the i mmune response)A免疫免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應答及免疫 功能的一個重要系統(tǒng)。基本功能:1）免疫防御功能;2）免疫監(jiān)視功能;3）免疫耐受；4）免疫調節(jié)功能 組成：如圖所示免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細胞免疫分子中樞粘膜相關T淋巴細胞細胞因子骨髓胸腺外周淋巴組織B淋巴細胞抗體脾淋巴結單核吞噬細胞補體自然殺傷細胞骨髓、胸腺、腔上(-)免疫器官 中樞免疫器官:囊(鳥類)胸腺：T細胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結、脾（二）免疫細胞分類：固有免疫的組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、樹突狀細胞、NKT細胞 適應性免疫應答細胞：T細胞、B細胞T

2、細胞胸腺依賴性淋巴細胞表面標志T細胞抗原受體（TCR）； 簇分化抗原（CD）； T細胞亞群輔助性T細胞(0) ： CD4+ /CD8-細胞毒性T細胞(Tc):CD4- /CD8+調節(jié)性T細胞初始T細胞 效應T細胞 記憶性T細胞B細胞骨髓依賴性淋巴細胞功能：產(chǎn)生抗體、主導體液免疫(三)細胞因子(cytok i nes)概念：是一大類能在細胞間傳遞信息、具有 免疫調節(jié)和效應功能的蛋白質或小分 子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫 瘤壞死因子等A免疫應答 概念抗原物質進入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā) 生一系列反應以排除抗原的過程。即免疫細胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應

3、的過程。類型固有免疫 （先天性免疫）Y體液免疫mmun i ty)I （humoraI i 適應性免疫 Y（特異性免疫）細胞免疫適應性免疫應答的基本特征1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或 效應細胞，發(fā)生的免疫應答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫 系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶 性”,發(fā)生再次免疫應答。3）識別“自己”和“非己”:個體發(fā)育 過中產(chǎn)生。體液免疫B細胞活化產(chǎn)生特異 性抗體發(fā)揮免疫效應細胞免疫特異性T細胞活化發(fā) 揮免疫效應二、藥源性免疫介導疾病(drug-i nduced immune-med iateddisease)實質藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2. 三種情況免疫抑制(i m

4、munosuppress i on)超敏反應(hypersens i t i v i ty)自身免疫(autoimmunity)（超敏反應、自身免疫）穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強可以導致對疾病的易感性增強154-1免疫調節(jié)的可能結果()免疫抑制1. 概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害, 引起免疫功能的低下2. 毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生3. 免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(CYP)糖皮質激素硫U坐瞟吟(AZA) 環(huán)胞素A (CsA)雷帕霉素(RAP)其他治療藥物齊多夫定 (z i dovud i ne)大麻素類 (cannabinoids)o環(huán)磷酰胺(CYP)臨床應用:減少自身免疫

5、性疾病的癥狀和骨髓移 植患者的預蟲睡。與DNA烷化作用而阻斷細胞復制免疫毒理學研究應用:免疫抑制實驗的陽性對照藥抑制體液免疫和細胞介導的免疫應答。糖皮質激素 淋巴細胞減少抑制T細胞功能 o硫口坐卩票吟應用于同種異體移植排斥反應抑制卩票吟生物合成o環(huán)孑包素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細胞活化臨床應用：防治器官移植抗排斥反應；自身免疫性疾病O齊多夫定 Al DS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細胞介導免疫作用o大麻素類嚼蠶用：青光眼；癌癥患者化療體液免疫和細胞介導免疫作用4. 免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、 苯并（a）等）農(nóng)藥（有機磷等）金屬（鉛、碑、汞、鎘等）免疫介導疾

6、病:超敏反應自身免疫藥物導致免疫介導疾病的過程:圖4T化學物質加恵以往的摟病誘皺疾病圖4T化學物（藥物）導致超 敏反應或自身免疫的示意圖（二）超敏反應分型：I、II x III、IV型（圖42）共性：都需要預先接觸抗原，以激 發(fā)初次反應各型特點：見表4T-IgE 一+ llil| 叮i& |g(ifLIgM & !g(if分型:- I h2DTI I Cells靑霽素O代謝成育每團酸與蛋 白質的救氨酸反應形成半抗原 蛋白質復合物!1 COObNH HI(Ch2l蛋白質復合物兩個IgE 疫球蛋口質 交聯(lián)通過Fc受體與肥大細胞 結合肥大細胞脫顆粒并釋放預先形 成的炎癥和師部高反應性介質岸索凝集因子

7、前列腺索白三烯(PiE2,PCjI 1 ) (LTB4.LTD4)IL-3JL-4JL-5JL-6.GM-CSF口 T晞和血栓素合成 典型的Th2細咆內(nèi)子釋出抗原抗原作用外源性抗原 附肴在正常細胞表面 （如RBC,血小板等）抗外源性抗原的抗體（IgG）細胞毒性細胞附首在 U的Fc梆 位，刺瀕細胞毒性顆粒的釋岀. 附看抗原的正常細胞被溶解.補體依頓的溶解補體愛體作用外源性抗原附著在正常綱胞表面（如RBU血小板等）抗外源性:汽呂的打1：體IgG補休周定在靶細胞膜上的補體受 體上.導致溶解作用對可溶性抗原產(chǎn)生的IgG或 覽何和抗原-抗體復合物7冗 枳于組織血小板號免疫復合物相互作 用導致凝集和微血栓

8、形成補體活化導致血管活性胺和 趨化因子釋出趨化因子吸引炎性細胞到作 用部位吞噬細胞釋出溶酶體酶損傷 局部組織表皮O半抗原作用戰(zhàn)休由角質細胞分 泌的細胞因r ： 1L-IP/I Nl a. GM-CSI合6半U原穿透表皮丿f 蛋口吠形成笑合物貞皮郎格漢斯細胞/樹突狀細胞淋巴符増殖丿F產(chǎn)牛.局部淋巴給心憶I紐!激發(fā)衣皮:負半抗原郎格漢斯細胞/ 樹突狀細胞 a載體t角質細胞-II Ny :IL-IJL-6,貝他細 :II -.TNI CZ 胞因 f4貞皮血筲而骨內(nèi)年細胞IL-L1L-6從循環(huán)中招鄉(xiāng)淋巴餘半扌亢廉載體復合物被郎格漢斯細胞/ 樹突狀細胞處理郞格漢斯細胞/岡突狀細挺遷移岀衣皮至I 局部淋巴

9、纟吉A PC與T細胞相互作用導致細利増殖芹產(chǎn) 生記憶T細胞作用第一次接觸抗原.冇些郎格漢斯細胞/樹 突細胴(LDC)如從用樣遼移公局部淋巴結 其他LDC提呈處理肩的半抗販-我體給皮 膚屮的i己憶T細胸然后.活化記憶T細胴分泌細胞因了.誘 孑從共他類型細胞釋出炎癥綱胞內(nèi)r記憶T細胞和炎癥細胞從循環(huán)中經(jīng)局部化 學杓化閃子和怙附分子的農(nóng)達而得到補充這些細胞遷移至衣皮并激發(fā)獨特的同邯炎 癥反應初次摟觸變應原弭次接蝕變應陳*r*fcr ror*tnffturtoeo彳I 9 g X IB* g: t. jT!0 * *. . *? 1I r I fI I 1 I Jrrrrr-f rnrcrc-oicc

10、-rvvcrrfcfr-orercc*vcvrrcrrrHir.rfiremriirvfcrcvvfFra6rvtrr rr-rTitrc-ffr-tirirc-tCBFFrr rr4r-rrr-nr-rFrr抗原提呈? IgE產(chǎn)生0肥大細胞致敏9肥大細胞活化彳炎癥介質H效應I型超敏反應的發(fā)生過程示意mmunmoqyrrrrn if屮nirrf：nr紐仲和 1 * vIit L .*!rin I ti , 1 i a * r . . 、 i r ri v f. a r r r r t aI * i I f j毛細血管擴張、通透性增加 平滑肌收縮，腺體分泌増多變評n型超敏反應造成細胞損傷的各種方

11、式ityp E U lcell!-surface antigeniType 111 Hypei*seiisi ti vityRMINrec ruit menttTukflsjeronn pruteinsbFc-.dftlJJType IV Hypersensitivitycellular infiltratecvtokine secretion rmacrophage ! recruitment 必PMNswelling*4-1各型超敏反應的生物學特點類作用 反應性相關常見實例作用部位和表現(xiàn)型類別 T細胞 lgH2h2IgE創(chuàng)IgG疫合型發(fā) 免復物遲型H2創(chuàng)IgG使用多種不同的藥物 和診斷試劑

12、、激素及 各種亞硫酸鹽化學試 劑引起過敏反應癥狀 和過敏癥藥物或化學物誘導貧 血、血小板減少癥和 粒細胞減少癥血清疾病綜合征使用某些藥物或暴露 于化學物后出現(xiàn)的接 觸性皮炎胃腸變態(tài)反應； 尋麻疹；特應性 皮炎；哮喘；過 敏性休克溶血性貧血；輸 血反應；血小板 減少癥和粒細胞 減少癥紅斑狼瘡；腎小 球腎炎；類風濕 性關節(jié)炎接觸性皮炎；抑 制排斥反應（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導和表達引起自身免疫反應的常見藥物甲基多巴；臍屈嗪、異煙月井、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡 的異同相同點：都以關節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核 抗體為特征不同點

13、:抗核抗體的類型略有不同特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物 狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的 癥狀通常在停藥后自動消失。系統(tǒng)性紅斑狼瘡lwawUOLBUIQU 是 d ymSPIWUACSk一EFipimpiK七 七至 _ 寺遐當A笆snssrdul-cuqujaj+ t sndrq 0E3SASJO SE old EaSqsrdAu3lnssq&u 存 sndrq 一SE2qEd韋工susn 七CD甩雖d三、檢測免疫毒性的臨床試驗(cl ini cal tests detect i ngimmunotoxicity)評價藥物免疫毒性的分析方法(1) 免疫球蛋白濃度(2

14、) T細胞和B細胞濃度(3) 皮膚無變態(tài)反應性(4) 體外試驗(5) 免疫抗核抗體分析目前分層研究推薦用于免疫毒性標 準花試驗。第一層，一套評價體液和細胞介導 的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫 系統(tǒng)病理學評價；第二層，不考慮硬性的成套試驗， 而是根據(jù)第一套實驗結果，有選擇 地進行更特異的試驗。（表42）表4-2免疫毒性第一層和第二層評價內(nèi)容試驗層次檢測指標第一層血液學，包括細胞分化抗原分類和細胞分類計數(shù) 體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝 淋巴器官組織學檢查，包括脾、胸腺和淋巴結 體液免疫，測試IgM斑塊一形成細胞反應 細胞介導免疫，T、B淋巴細胞對有絲分裂劑、混合 淋巴細胞的反應性非特異性免疫，測定NK細胞活性第二層血和脾中T細胞和B細胞群定量體液免疫，測試IgM斑塊一形成細胞反應細胞介導免疫，測定T細胞活性，以及遲發(fā)過敏反應 宿主抵抗力，對病原體或腫瘤的防御能力免疫抑制可疑時，