以踝關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥一例報(bào)告

1、濮陽(yáng)市人民醫(yī)院血液科 張振江 李志春,以踝關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥一例報(bào)告,基本資料,姓名：田某某 性別：男性 年齡：72歲 職業(yè)：退休干部 婚姻：已婚；3子1女,左踝部疼痛半年，加重1月,主訴,患者半年前出現(xiàn)左側(cè)踝部疼痛，活動(dòng)受限，無(wú)腰痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)雷諾現(xiàn)象，曾給予中藥洗敷患處，無(wú)明顯減輕；病情逐漸加重，來(lái)我院門(mén)診查MRI：左踝關(guān)節(jié)骨質(zhì)信號(hào)異常，周圍肌肉組織腫脹并關(guān)節(jié)腔少量積液。4月3日門(mén)診以“多發(fā)性骨髓瘤？”收住院。兩便正常，精神飲食欠佳，體重?zé)o明顯增減,現(xiàn)病史,13年前因“頸部淋巴結(jié)腫痛”曾做頸部淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理提示“淋巴結(jié)炎”。 余無(wú)異常,既往史,個(gè)

2、人史,煙（-） 酒（-） 過(guò)敏史：對(duì)“磺胺類”藥物過(guò)敏（皮膚潰爛,輕度貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，心肺無(wú)異常，肝脾肋下未觸及。 左側(cè)踝關(guān)節(jié)處輕度腫脹，內(nèi)踝輕度叩壓痛，行走時(shí)疼痛難忍，不敢下地行走,查體,1.多發(fā)性骨髓瘤？ 2.骨轉(zhuǎn)移瘤,初步診斷,輔助檢查,血常規(guī)：WBC 5.7109/L，Hb 94.0g/L，PLT 248109/L。尿常規(guī)無(wú)明 顯異常。 生化：TP 86g/L，ALB 33g/L，GLO 53g/L。 PPD試驗(yàn)：陰性，結(jié)核抗體：陰性。 自身抗體：陰性。 腫瘤標(biāo)記物：均在正常范圍,輔助檢查,X線檢查：頭顱、胸椎、腰椎、骨盆骨質(zhì)無(wú)明顯改變。 腹部CT：肝脾無(wú)異常；腹膜后淋巴

3、結(jié)無(wú)腫大。 胸部CT：雙肺無(wú)異常；縱膈淋巴結(jié)無(wú)腫大。 MRI：左踝關(guān)節(jié)骨質(zhì)信號(hào)異常，周圍肌肉組織腫脹并關(guān)節(jié)腔少量積液,正常,T1加權(quán)（患者與正常對(duì)照,患者,質(zhì)子加權(quán)和脂肪抑制（患者與正常對(duì)照,正常,患者,免疫球蛋白：IgM 46.40g/L， IgA 0.43g/L， IgG 9.76g/L；KAP 6.99g/L，LAM 1.93g/L。 2微球蛋白：5280 ng/ml。 血清免疫固定電泳：ELP上有一條M蛋白帶，與抗IgM和抗K形成特異性反應(yīng)沉淀帶； 尿本周蛋白：弱陽(yáng)性,輔助檢查,免疫固定電泳掃描圖片,4月5日給予左側(cè)內(nèi)踝疼痛部位骨髓穿刺 骨髓象提示：增生活躍，淋巴細(xì)胞比例明顯增高，占9

4、0%，以成熟小淋巴細(xì)胞為主，不典型漿樣淋巴細(xì)胞約占5%左右，此類細(xì)胞胞漿豐富，淡灰藍(lán)色，無(wú)顆粒，易見(jiàn)偽足、空泡，部分似泡沫狀，核染色質(zhì)致密、濃染，偏于一側(cè)，可見(jiàn)雙核；粒紅兩系增生受抑；全片未見(jiàn)巨核細(xì)胞。 外周血片：淋巴細(xì)胞占56%，偶見(jiàn)不典型漿樣淋巴細(xì)胞,輔助檢查,骨髓,血片,血片,骨髓,4月6日髂后骨髓穿刺及活檢 骨髓涂片：增生活躍，粒系占65%，紅系占16%，淋巴細(xì)胞占17.5%，其中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞約占3%左右,輔助檢查,髂后,輔助檢查,免疫表型：可見(jiàn)約1.8%的CD19+CD10+幼稚B淋巴細(xì)胞 染色體核型：46，XY,inv（9）（p11q13）c20,輔助檢查,輔助檢查,骨髓活檢：

5、骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍（95%）；粒系以偏成熟細(xì)胞為主，未見(jiàn)原始細(xì)胞；紅系以中晚幼為主，未見(jiàn)原始細(xì)胞；巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍，以分葉核為主；小淋巴細(xì)胞單一、彌漫性增生；骨髓間質(zhì)見(jiàn)灶性纖維化。免疫組化：CD5散在少（+），CD38散在少（+），CD23偶見(jiàn)（+），CD43部分區(qū)域多（+），CyclinD1（-），CD25（-），ZAP-70少部分（+），CD20廣（+）,活檢掃描圖片,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥,診斷,4月12日：CHOP（CTX 800mg d1，VDS 3mg d1，THP 50mg d1，Dex 15mg d1-5）方案化療； 5月3日骨髓象：漿樣淋巴細(xì)胞占8,治

6、療,5月4日FC（Flu 50mg d1-3，CTX 0.4 d1-3）方案化療。 5月24日再次來(lái)院復(fù)查，踝部疼痛明顯減輕，可自行行走。 復(fù)查骨髓象（髂后）：漿樣淋巴細(xì)胞占30%，而且形態(tài)較前更典型,治療,5月25日 2-MG：4463 ng/ml。IgM 35.00g/L， IgA 0.51g/L， IgG 8.73g/L；KAP 5.62g/L，LAM 1.69g/L。 血清免疫固定電泳：ELP上有一條M蛋白帶，與抗IgM和抗K形成特異性反應(yīng)沉淀帶； 尿本周蛋白：陰性,治療,5月25日再次給予FC（Flu 50mg d1-3，CTX 0.4 d1-3）方案化療。 目前患者病情穩(wěn)定，回家休

7、息,治療,淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤（LPL）為一種少見(jiàn)的惰性B細(xì)胞淋巴瘤，主要由淋巴細(xì)胞組成，同時(shí)含有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或典型的漿細(xì)胞。華氏巨球蛋白血癥（WM）是LPL的一個(gè)亞型，WM第3次國(guó)際研討會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：累及骨髓并伴有任意濃度的IgM單克隆免疫球蛋白血癥的LPL,討論,一、定義,多見(jiàn)于老年人，病程進(jìn)展緩慢，常有貧血、淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大，很少有溶骨性改變，這是與IgM型多發(fā)性骨髓瘤重要鑒別點(diǎn)之一。大約1520%的病例發(fā)生結(jié)外浸潤(rùn)，如肺、胃腸道、眼眶、唾液腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚等。該患者以踝關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)就診，有局部骨質(zhì)信號(hào)異常，但無(wú)溶骨性改變,討論,二、臨床表現(xiàn),血象常呈貧血，外周血

8、涂片可出現(xiàn)少量漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞；紅細(xì)胞常呈緡錢(qián)狀排列。 骨髓象顯示漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞彌漫性增生，常伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞增多。 血清免疫固定電泳可見(jiàn)單克隆IgM增高,討論,三、實(shí)驗(yàn)室檢查,免疫表型：淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤源于受抗原刺激后向漿細(xì)胞分化的外周B淋巴細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19,CD20,CD22,CD79），另外，CD5、CD10和CD23均(-) ， FMC7(+) ，BCL-2(+)，BCL-6(-)，PAX-5(+)，CD138(+)，CD38(,討論,三、實(shí)驗(yàn)室檢查,細(xì)胞遺傳學(xué)： 大約50%不伴單克隆IgM血癥的LPL病例中可檢測(cè)到t(9;14),(p13

9、;q32) 。 伴單克隆IgM血癥的LPL常見(jiàn)6q21-q23缺失,討論,三、實(shí)驗(yàn)室檢查,LPL的診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理學(xué)所見(jiàn)，并且應(yīng)排除其他淋巴瘤的漿細(xì)胞樣/漿細(xì)胞的變異型。 血清中存在單克隆IgM10g/L; 骨髓內(nèi)漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(應(yīng)活檢,骨穿可陰性)即可診斷WM,討論,四、診斷,本病主要與IgM型漿細(xì)胞性骨髓瘤相鑒別，IgM型多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓內(nèi)可見(jiàn)大量具有顯著核仁的不典型漿細(xì)胞，且溶骨性損害、腎功能損傷常見(jiàn)。 還需與慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等鑒別,討論,五、鑒別診斷,化療是治療本病的主要手段。 一線治療藥物包括烷化劑（如苯丁酸氮芥）、核

10、苷類似物（氟達(dá)拉濱）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）。 難治復(fù)發(fā)患者，可以應(yīng)用新藥，如蛋白酶體抑制劑（硼替佐米，萬(wàn)珂）、抗CD52單抗、免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺或雷利度胺）、干擾素、血漿置換等,討論,六、治療,常用治療方案： 苯丁酸氮芥6-8mg/m2 d1-10+Pred 40mg /m2 d1-10，休息2-3周重復(fù)應(yīng)用；有效率為70%左右。 FC（Flu 25mg/ m2 d1-3+ CTX 800mg d1）方案，四周為1療程；有效率90%左右。 該患者給予CHOP方案化療1療程及FC方案化療2療程,討論,六、治療,美羅華 375mg/m2 d1 +Flu 25mg/m2 d1-3+ CTX

11、 800mg d1）方案，四周為1療程；總有效率達(dá)90%以上，其中完全緩解率達(dá)15%-20%。 不能耐受化療的患者也可單用美羅華375mg/m2 d1 ，每周一次，連用4周為一療程；有效率50%左右。 晚期或耐藥患者，也可試用R-CHOP、R-DICE等,討論,六、治療,硼替佐米 1.3mg/m2 d1.4.8.11，連續(xù)8周期，總有效率85%左右。硼替佐米聯(lián)合地塞米松、美羅華的總有效率可達(dá)96%。 抗CD52單抗初始3天分別給予3mg、10mg、30mg靜脈注射，之后每周3次至12周，總反應(yīng)率為76%。 沙利度胺50-200mg/d+地塞米松40mg qw+克拉霉素250-500mg bid，小樣本觀察總有效率在20%-83%之間,討論,六、治療,臨床病程呈惰性，中位總體生存時(shí)間（OS）為5年。年齡、血紅蛋白濃度、血清白蛋白和2-微球蛋白是影響預(yù)后的重要因素。一般認(rèn)為經(jīng)治療可獲緩解但不能治愈。少數(shù)病例可發(fā)生向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，預(yù)后差,討論,七、預(yù)后,該患者以踝關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)收住我科，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)踝關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)信號(hào)異常，內(nèi)踝骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞，并有少量漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步給予髂后骨髓穿刺涂片、活檢、免疫分型及免疫固定電泳等檢查，明確診斷為該病。 有腫