復(fù)方制劑在高血壓治療中的地位

1、.復(fù)方制劑在高血壓治療中的地位 高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病、腎臟疾病發(fā)生和死亡的最重要的危險(xiǎn)因素，是最常見的慢性疾病。心腦血管死亡居于我國居民死亡原因的首位，而50以上的心腦血管疾病的發(fā)生和死亡與高血壓有關(guān)，高血壓是排在第一位的死亡危險(xiǎn)因素。有研究預(yù)計(jì)2025年全球高血壓患者將超過15億，中國將達(dá)3億。目前我國高血壓控制情況并不理想。2002年全國營養(yǎng)與健康調(diào)查顯示，18歲以上成人高血壓（血壓140/90 mmHg)患病率為18.8，知曉率為30.2，治療率為24.7，控制率為6.1，知道患有高血壓者的治療率為81.8，接受治療的高血壓患者控制率為24.4。2009年最新公布的中國高血壓控制現(xiàn)狀

2、調(diào)查（CHINA STATUS）顯示，即使是在三甲醫(yī)院，我國接受降壓治療的患者血壓達(dá)標(biāo)率也僅為30.6。如何更加有效地控制血壓，實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)已經(jīng)成為心腦血管醫(yī)生的首要任務(wù)。一、 聯(lián)合降壓的必要性分析過去二十年我國高血壓控制情況無明顯改善的原因，既有疾病本身的變化，也有疾病管理方面的問題。疾病本身方面：高血壓的發(fā)病機(jī)制有多種因素的參與，包括腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)、鹽敏感-體液容量系統(tǒng)、交感神經(jīng)活性等多個方面，一種藥物往往只能針對其中一種機(jī)制進(jìn)行調(diào)整，因而單藥治療效果不佳；疾病管理方面：隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人口的老齡化，高血壓患者伴有糖尿病、高血脂癥、肥胖等代謝性疾病的比例明

3、顯升高，老年高血壓患者的比例明顯升高，這些因素使得高血壓的管理更加復(fù)雜和困難。二、 指南推薦大量臨床試驗(yàn)證明：血壓控制達(dá)標(biāo)需2種或更多藥物聯(lián)合治療，起始聯(lián)合治療可以大幅度提高患者血壓控制率，主要心血管事件發(fā)生更少。相較單藥治療只能控制40%-50%病人的血壓，聯(lián)合治療可使80%以上的病人達(dá)標(biāo)；同時兩種互補(bǔ)的降壓藥低劑量聯(lián)合應(yīng)用，最大程度血壓控制，而不良反應(yīng)最少；不同峰效應(yīng)時間的藥物聯(lián)合還有可能延長降壓作用時間，是降壓效果更平穩(wěn)。起始聯(lián)合治療是眾多權(quán)威指南的一致推薦（見表1）。指南地位描述JNC 7 2003當(dāng)患者血壓超過目標(biāo)值20/10mmHg時，應(yīng)該起始聯(lián)合治療； 單片復(fù)方制劑有利于降低費(fèi)用

4、英國BHS 2004當(dāng)單片復(fù)方制劑與理想的治療方案相同時，只要沒有增加費(fèi)用，那么采用單片復(fù)方制劑是合理的，可以改善依從性ESH/ESC 20072-3級高血壓患者以及總心血管危險(xiǎn)因素為高危或極高危的患者應(yīng)該采用起始聯(lián)合治療，加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目標(biāo)20/10mmHg時采用起始聯(lián)合治療日本(JSH) 2014應(yīng)用固定復(fù)方制劑有助于簡化治療方案，進(jìn)而提高治療依從性并改善血壓控制情況中國 2005高血壓兩種藥物低劑量起始聯(lián)合是合理的表1 各類高血壓指南對聯(lián)合降壓的地位描述2015中國高血壓合理用藥指南明確規(guī)定：聯(lián)合用藥可以增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)，在低劑量單藥治療療效不滿

5、意時，可以采用兩種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。對血壓160/100 mm Hg或中危及以上患者，起始即可采用小劑量兩種藥聯(lián)合治療，或用固定復(fù)方制劑，如仍不能達(dá)到目標(biāo)水平，可在原藥基礎(chǔ)上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。指南還規(guī)定兩藥聯(lián)合時降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性。2014美國成人高血壓管理指南（JNC8）關(guān)于起始聯(lián)合治療的推薦為：若基線收縮壓160mmHg或舒張壓100mmHg或患者血壓超過目標(biāo)血壓20/10mmHg，可直接啟動兩種藥物聯(lián)合治療。三、 聯(lián)合降壓的方案和種類聯(lián)合用藥的方法如下：兩藥聯(lián)合時，降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性。因此，具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)。例如，在

6、應(yīng)用ACEI或ARB基礎(chǔ)上加用小劑量噻嗪類利尿劑，降壓效果可以達(dá)到甚至超過將原有的ACEI或ARB劑量翻倍的降壓幅度。同樣加用二氫吡啶類CCB也有相似效果。常見的自由聯(lián)合治療方案見下表：優(yōu)先推薦一般推薦不常規(guī)推薦D-CCB+ARBD-CCB+ACEIARB+噻嗪利尿劑ACEI+噻嗪利尿劑D-CCB+噻嗪利尿劑D-CCB+阻滯劑利尿劑+阻滯劑阻滯劑+阻滯劑D-CCB+保鉀利尿劑利尿劑+保鉀利尿劑ACEI+阻滯劑ARB+阻滯ACEI+ARB中樞作用藥+阻滯劑D-CCB：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。表2常見的降壓自由聯(lián)合治療方案現(xiàn)有的高血壓

7、復(fù)方制劑總體分為三類：即傳統(tǒng)復(fù)方制劑、現(xiàn)代復(fù)方制劑及新型復(fù)方制劑。我國傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑以小劑量復(fù)方出現(xiàn)，通常由中樞性降壓藥利血平、血管擴(kuò)張藥雙肼屈達(dá)嗪、利尿劑氫氯噻嗪及少量鎮(zhèn)靜劑等組合而成，主要代表有以北京降壓0號、復(fù)方降壓片等?，F(xiàn)代復(fù)方制劑開始于上世紀(jì)90年代，主要以目前各高血壓指南推薦的常用降壓藥物為基礎(chǔ)組合而成，常用的組合方案為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）阻滯劑聯(lián)合鈣離子拮抗劑（CCB）或/和利尿劑，由于血管緊張素受體阻斷劑（ARB）較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）副作用更少，所以目前多以ARB為基礎(chǔ)進(jìn)行復(fù)方制劑組合，如倍博特（纈沙坦/氨氯地平）、海捷亞（氯沙坦/氫氯噻嗪）

8、等。隨著對高血壓認(rèn)識的逐步加深，“高血壓是一種進(jìn)行性的心血管綜合征，需要綜合治療”的理念逐步成為一種共識，降壓藥物聯(lián)合抗血小板、調(diào)脂等藥物的新型復(fù)方制劑得以產(chǎn)生。新型復(fù)方制劑的研究重點(diǎn)已不單純是幾種降壓藥物的合理搭配，而是考慮到整個高血壓的綜合治療，如降壓+調(diào)脂組合（氨氯地平/阿托伐他?。┑?。四、 單片復(fù)方制劑的優(yōu)勢多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，單片復(fù)方制劑總體比單藥加量或自由聯(lián)合可以更好的改善我們的高血壓控制狀況。一項(xiàng)為期9個月的隨機(jī)雙盲研究課題，入組533例單純原發(fā)性高血壓患者與單藥序貫治療和階梯治療相比，其結(jié)果：單片復(fù)方制劑達(dá)標(biāo)率62，單藥序貫治療達(dá)標(biāo)率49，階梯治療達(dá)標(biāo)率47；起始單片復(fù)方制劑治療

9、血壓達(dá)標(biāo)率最高。STITCH研究：隨機(jī)對照，入選2111名血壓未被控制的高血壓患者，分為單片復(fù)方制劑降壓組（簡化治療組）和常規(guī)治療方案組（目前習(xí)慣使用的單藥加量或自由聯(lián)合起始治療），隨訪6個月；其達(dá)標(biāo)率，單片復(fù)方制劑起始降壓治療方案為54.7，單藥加量或自由聯(lián)合為52.7，前者比后者提高20，P=0.028；達(dá)標(biāo)血壓：糖尿病或腎病患者血壓130/80mmHg，其他患者140/90mmHg。STITCH的研究證明，單片復(fù)方制劑作為起始降壓治療較單藥加量或自由聯(lián)合顯著提高血壓達(dá)標(biāo)率。ACCELERATE研究，是第一個評價(jià)起始單片復(fù)方制劑治療（SPC）與同樣成分階梯治療相比對中長期血壓影響的研究。主

10、要研究結(jié)果提示：起始聯(lián)合治療組824周降壓幅度比單藥治療組大6.5mmHg,p0.0001。ACCELERATE研究證明，起始單片復(fù)方制劑治療降壓效果優(yōu)于單藥加倍或后期聯(lián)合。ACCELERATE研究還證明，起始單片復(fù)方制劑治療（SPC）較階梯治療的降壓優(yōu)勢可持續(xù)至中長期。 2009年12月發(fā)表的一項(xiàng)大型Meta 分析比較了單片復(fù)方制劑與自由聯(lián)合降壓藥物對于降壓治療依從性、療效、安全性方面的優(yōu)勢。納入了32331名患者，15個研究。涉及17999名患者的2個研究證實(shí)，SPC與自由聯(lián)合相比可以顯著提高患者治療依從性(odds ratio: 1.21 95 CI: 1.03 to 1.43; p0.

11、02) ；1775名患者的5個研究證實(shí)，SPC藥物較自由聯(lián)合有減少不良事件的趨勢(odds ratio:0.80 95 CI: 0.58 to 1.11; p0.19)；SPC較自由聯(lián)合有更好的降壓療效趨勢(SBP/DBP 4.1/3.1mmHg, SBP 95 CI: 9.8 to 1.5; p0.15; DBP 95 CI: 7.1 to 0.9;p0.13 )?？傊?，Meta分析證實(shí)，與自由聯(lián)合相比，SPC可以顯著提高治療依從性，并有減少不良事件和增強(qiáng)降壓療效的趨勢。從以上各項(xiàng)臨床試驗(yàn)看，接受了單片復(fù)方制劑，能夠顯示出更好的安全性和預(yù)防心血管病的趨勢，還有研究提示單片復(fù)發(fā)制劑可全面降低患

12、者的醫(yī)療費(fèi)用。因此包括2010年中國高血壓防治指南在內(nèi)的世界各大指南如2014 JNC8、2014 日本JSH、2013 ASH、2014ESH/ESC、2010中國臺灣高血壓指南均一致推薦單片復(fù)方制劑作為2或3級高血壓或某些高危患者初始治療的藥物選擇。五、 ACEI/ARB+CCB固定復(fù)方制劑的作用優(yōu)勢ARB+利尿劑/CCB是常見的降壓組合。其中ARB/CCB單片復(fù)方制劑的優(yōu)勢主要有：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑加ACEI或ARB，前者具有直接擴(kuò)張動脈的作用，后者通過阻斷RAAS，既擴(kuò)張動脈，又?jǐn)U張靜脈，故兩藥有協(xié)同降壓作用。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑常見產(chǎn)生的踝部水腫，可被ACEI或ARB消除。我國

13、的CHIEF研究表明，小劑量長效二氫吡啶類鈣拮抗通道阻滯劑，加ARB初始聯(lián)合治療高血壓患者，可明顯提高血壓控制率。此外，ACEI或ARB也可部分阻斷鈣通道阻滯劑所致反射性交感神經(jīng)張力增高和心率加快的不良反應(yīng)。 ARB和CCB在降壓機(jī)制和器官保護(hù)方面起到協(xié)同作用。CCB和ARB的聯(lián)合使用，作用于血壓調(diào)節(jié)的兩條主要通路上，也為有效降低血壓提供了兩條不同但卻互補(bǔ)的途徑。鈣離子通道阻滯劑將代償性的激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，而交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活又會進(jìn)一步導(dǎo)致腎素血管緊張素系統(tǒng)的活化。這些作用將削弱CCB的降壓效果。聯(lián)合使用ARB則能通過阻斷RAS系統(tǒng)而抵消這種作用，進(jìn)而降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性。CCB有利尿和排鈉

14、的作用，可以誘導(dǎo)血鈉的負(fù)平衡。而這種排鈉利尿的作用則進(jìn)一步加強(qiáng)了ARB的降壓作用。CCB和ARB均能導(dǎo)致血管舒張，但是CCB主要引起動脈的舒張，而ARB則對動脈和靜脈均有舒張作用。因此聯(lián)合使用ARB可以減輕CCB導(dǎo)致的外周性水腫，并且對于腎臟起到更好的保護(hù)作用。RAS是機(jī)體維持血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要調(diào)節(jié)體液容量，鈉平衡以及心血管功能。血容量的丟失以及水鈉的過量丟失都將激活RAS系統(tǒng)。這表現(xiàn)為腎臟釋放腎素，導(dǎo)致循環(huán)中血管緊張素II的增加，RAS激活。血管緊張素II的作用包括：血管收縮；刺激腎上腺釋放醛固酮；促進(jìn)水鈉的重吸收；增加體液量，提高血壓。對于交感神經(jīng)系統(tǒng)，位于微動靜脈的突

15、觸后去甲腎上腺素（NA）的釋放引起血管的收縮，而心臟NA受體的激活將引起心率增快以及心肌收縮力增強(qiáng)。細(xì)胞的收縮由鈣離子內(nèi)流介導(dǎo)，鈣離子內(nèi)流引起細(xì)胞的去極化。兩個系統(tǒng)互相增強(qiáng)，共同調(diào)節(jié)血壓。交感神經(jīng)激活可以增加腎小球旁細(xì)胞分泌腎素，進(jìn)一步增強(qiáng)了RAS系統(tǒng)的作用。血管緊張素II則促使交感神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素，并增強(qiáng)NA引起的血管收縮作用。外周組織水腫是所有鈣離子通道阻滯劑共同存在的并發(fā)癥，由其強(qiáng)效的血管舒張作用引發(fā)。與CCB擴(kuò)張動脈的作用相比，CCB并不能促使靜脈舒張，這就導(dǎo)致了外周毛細(xì)血管處靜水壓力的失衡，最終引起血管內(nèi)液體滲出至組織間隙，產(chǎn)生水腫。同時由于重力的作用，患者出現(xiàn)下肢的水腫。而

16、ARB則能同時擴(kuò)張動脈和靜脈，因此能平衡外周毛細(xì)血管靜水壓，減少血管內(nèi)液體的滲出。從而避免了下肢水腫的出現(xiàn)。ACEI/ARB+CCB適合的最佳人群有：曾發(fā)生心梗、不穩(wěn)定心絞痛住院、冠脈重建等冠心病事件的患者；有中風(fēng)史和周圍動脈閉塞性疾病的患者；伴有糖尿病和合并慢性腎臟病的患者。六、 ACEI/ARB+HCTZ固定復(fù)方制劑的作用優(yōu)勢RAS阻滯劑聯(lián)合利尿劑復(fù)方制劑是目前所有降壓復(fù)方制劑中最多見的一類。如前所述，在降壓治療中，RAS阻滯劑的卓越作用已被日漸增多的大型臨床試驗(yàn)所證實(shí)。另一方面，利尿劑也是具有充分研究證據(jù)的一類降壓藥物，加之其價(jià)格低廉，因而被視為降壓治療的基石藥物。ARB和利尿劑聯(lián)合降壓

17、的優(yōu)勢體現(xiàn)在：利尿劑尤其是HCTZ類利尿劑可以通過多種機(jī)制發(fā)揮降壓作用，如：有效抑制腎遠(yuǎn)曲小管的鈉-氯轉(zhuǎn)運(yùn)并增加其排泌，減少血容量，同時部分開放血管平滑肌細(xì)胞的鉀通道，使細(xì)胞膜超極化,還具有部分阻滯電壓依賴性鈣通道以及下調(diào)血管緊張素受體的作用。因此，從作用機(jī)制上講，ARB與HCTZ降壓作用互補(bǔ)，特別是HCTZ可增加ARB的降壓幅度和速度。降壓藥的不良反應(yīng)是影響降壓療效和治療依從性的另一個重要因素,而ARB與HCTZ的不良反應(yīng)恰恰可以相互抵消。例如,ARB類藥物最常見不良反應(yīng)之一是升高血鉀,而HCTZ可降低血鉀,因此ARB/HCTZ復(fù)方制劑一般對血鉀無顯著影響。利尿劑通過減少血容量發(fā)揮降壓作用,

18、但同時可能會興奮交感神經(jīng)并進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響,但ARB可有效阻滯AT1受體,抑制血管緊張素活性。利尿劑可能干擾血糖和血脂代謝,但ARB類藥物可改善糖脂代謝。由于ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑具有良好的降壓作用和安全性,保證了該類藥物具有廣闊的應(yīng)用前景。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究結(jié)果,對于無并發(fā)癥的輕中度(1級和2級)高血壓患者, 包括老年收縮期高血壓患者或者合并糖尿病或代謝綜合征的患者,推薦將ARB/HCTZ固定劑量聯(lián)合制劑作為初始和維持降壓治療的選擇藥物。新診斷的高血壓患者可使用ARB/HCTZ固定復(fù)方制劑初始治療;血壓已得到長期控制的高血壓患者可使用ARB/HCTZ固定劑量復(fù)方制劑維持治療。七、 傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑我國傳統(tǒng)復(fù)方制劑的研制始于上世紀(jì)60年代，這類藥物降壓效果明顯、價(jià)格低廉，曾在我國的高血壓防治過程中發(fā)揮重要作用。然而，大部分傳統(tǒng)復(fù)方制劑中均含有中樞性降壓藥物，如可樂定、利血平，并且傳統(tǒng)復(fù)方制劑成分多而復(fù)雜