第07章膽堿受體阻斷藥

1、第七章 膽堿受體阻斷藥 Cholinoceptor- blocking drug,第二篇 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理,2,膽堿受體阻斷藥定義：對膽堿受體親和力強，能與乙酰膽 堿或其擬似藥競爭結(jié)合受體，無內(nèi)在活性，從而阻礙擬 膽堿藥對膽堿受體的激動，發(fā)揮抗膽堿作用。 分類: M受體阻斷藥：平滑肌解痙藥，與毛果蕓香堿相反作用。 天然的阿托品類生物堿： 阿托品、東莨菪堿等 人工合成代用品：后馬托品和普魯本辛等。 N受體阻斷藥: N1受體阻斷藥（又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩 N2受體阻斷藥 （又稱骨骼肌松弛藥）筒箭毒堿等,3,第一節(jié) M受體阻斷藥,托品類生物堿：由托品酸和有機堿結(jié)合而成的有機酯類。 阿托品（

2、atropine） 東莨菪堿（scopolamine） 山莨菪堿（Anisodamine） 樟柳堿（ainisodine） 阿托品的合成代用品 1. 合成擴瞳藥 后馬托品（Homatropine） 托吡卡按（tropicamide） 2. 合成解痙藥 丙胺太林（propantheline）季銨類解痙藥 雙環(huán)胺（dicyclomine）叔胺類,4,阿托品（Atropine） 【來源】 從茄科植物顛茄、曼陀羅或莨菪等中提取的生物堿，為消旋莨菪堿。 阿托品是M-R的競爭性阻斷藥（competitive antagonist）。 【藥動學】 口服或粘膜給藥均易吸收； 口服1h達Cmax t1/2為2h

3、 眼睛作用可持續(xù)72h，其它組織4h 12h后約60%以原形從尿排出,5,作用廣泛： 唾液腺、支氣管、汗腺 最敏感 臟器平滑肌和心臟 中 胃壁細胞 影響胃酸分泌因素多 低,【藥理作用 】 小劑量阿托品能阻斷ACh或擬膽堿藥與M受體結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用，但對不同M受體亞型的選擇性低。,6,眼睛 ：正好與毛果蕓香堿相反 擴瞳：阻斷瞳孔括約肌M受體，松弛括約肌。用于檢查眼底、虹膜炎； 眼內(nèi)壓升高：系不良反應；禁用于青光眼患者； 調(diào)節(jié)麻痹：視遠物清楚 內(nèi)臟平滑?。?松弛內(nèi)臟平滑肌，尤對痙攣狀態(tài)的平滑肌 緩解胃腸絞痛 松馳膀胱平滑肌 膽絞痛需配用度冷丁 胃腸道平滑肌 膀胱逼尿肌 輸尿管、膽管、支氣管、子宮

4、平滑肌,7,抑制腺體分泌： 小劑量即可使唾液腺、汗腺分泌減少，引起口干和皮膚干 燥-夏天易中暑 用于盜汗、流涎和麻醉前給藥 淚腺、呼吸道分泌減少 對胃酸分泌影響小 心臟： 低劑量時可阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維M1受體，抑制負反 饋，使ACh釋放增加，心率輕度、短暫減慢； 中高劑量阻斷竇房結(jié)M2受體，使心率加快，其程度與迷 走神經(jīng)的張力有關 治療迷走神經(jīng)過度興奮所致的心動過緩和房室傳導阻滯,8,血管與血壓： 小劑量（治療量）基本上無影響，因大多數(shù)阻力血管無膽堿能神經(jīng)支配 大劑量 使血管擴張、血壓下降（與M受體阻斷無關），改善微循環(huán)。 治療感染性休克，解除微血管痙攣，增加組織有效灌注，改善微循環(huán)。不是

5、直接作用于血管。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 低劑量：對CNS作用不明顯， 較大劑量：興奮延腦呼吸中樞 更大劑量：興奮大腦，煩躁不安、多言、譫妄等 中毒劑量：產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運動興奮、以至驚厥、抽搐,9,【臨床應用】,1) 解除平滑肌痙攣: 各種內(nèi)臟絞痛 迅速緩解胃腸道絞痛； 膽絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用 尿頻、尿急等泌尿道刺激癥狀，遺尿癥 2) 抑制腺體分泌： 全身麻醉前給藥，減少呼吸道腺體的分泌； 制止盜汗和治療流涎癥 急性胰腺炎,10,3) 眼科： 虹膜睫狀體炎：散瞳是首要措施。 可松弛瞳孔括約肌和睫狀肌，是組織得到充分休息，有利于緩解疼痛和充血水腫，促使炎癥消退。 防止虹膜與晶狀體粘連 檢查眼

6、底 ：作用維持時間達12周，臨床少用 用于驗光：減少神經(jīng)對晶狀體的影響，有利于準確驗光。 4) 抗心律失常 : 迷走神經(jīng)功能過高所致的竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常 也用于竇房結(jié)功能低下引起的室性異位節(jié)律 5) 感染中毒性休克，也可用于出血性休克 6) 解救有機磷酯類中毒及某些M樣中毒癥狀（足量、反復應用）,11,【不良反應 】 視力模糊，青光眼患者禁用 口鼻干燥，吞咽困難 皮膚干燥、潮紅，炎熱天氣易中暑 心悸 排尿困難，前列腺肥大患者禁用 一般停藥后逐漸消失，無需處理。極少數(shù)過敏者出現(xiàn)皮疹反應。 【中毒的解救 】 20世紀70年代以來，專家重新研制成功以曼陀羅為主的中藥麻醉劑，同時也找到

7、了其“解藥” 。 對癥，用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥 毛果蕓香堿 毒扁豆堿,12,東莨菪堿（Scopolamine） 基本作用與阿托品相似 中樞作用強，小劑量時鎮(zhèn)靜，大劑量催眠 外周作用與阿托品相似，抑制腺體分泌強于阿托品，比阿托品更適于麻醉前給藥。 有中樞抗膽堿作用，故用于帕金森病，震顫麻痹 能抑制前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能，可用于防暈止吐（暈船暈車）,13,山莨菪堿Anisodamine,從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。常用人工合成品654-2。 平滑肌解痙及心血管抑制與阿托品相似 對眼和腺體的作用為阿托品1/201/10 解除血管痙攣、改善微循環(huán)，用于感染中毒性休克 可用于治療感染中毒性休克、

8、坐骨神經(jīng)痛、胃及十二指腸潰瘍、視網(wǎng)膜色素變性等疾病,14,樟柳堿Anisodine 從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。 目前用于血管性頭痛、腦血管引起的急性癱瘓、震顫麻痹等,15,后馬托品(Homatropine) 合成擴瞳藥 臨床用于擴瞳，虹膜睫狀體炎 托吡卡胺 （Tropicamide） 合成擴瞳藥 起效較快，擴瞳作用與調(diào)節(jié)麻痹作用持續(xù)時間比阿托品明顯縮短,阿托品合成代用品,針對阿托品的選擇性差，作用面廣，副作用多等性質(zhì)半合成或合成了很多替代品。 芐托品：中樞抗膽堿作用更強，用于帕金森病的治療 異丙托品：用于平喘，不影響支氣管腺體分泌，不增加痰液的粘稠度 溴化甲基阿托品：不易透

9、過BBB，治療消化性潰瘍時基本無中樞作用。 哌侖西平：對M1受體選擇性高，主要治療消化性潰瘍，降低胃酸分泌。,16,丙胺太林（propantheline，普魯本辛） 合成季銨類解痙藥 對胃腸道平滑肌M受體選擇性相對較高，故解痙作用較強 用于胃及十二指腸痙攣及妊娠嘔吐 雙環(huán)胺（Dicyclomine） 抗膽堿作用弱，顯示非特異性直接平滑肌松弛作用。 用于平滑肌痙攣、腸蠕動亢進、消化性潰瘍 選擇性高，副作用少,17,第二節(jié) N1膽堿受體阻斷藥 -神經(jīng)節(jié)阻斷藥,選擇性阻斷神經(jīng)節(jié)內(nèi)ACh對N1受體的激動作用，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，故也稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥。 美加明和咪噻吩等： 作用面廣，副作用多，作

10、用強度不易控制。 抗高血壓藥物，也用于手術(shù)中控制性降壓，現(xiàn)少用。,18,第三節(jié) N2膽堿受體阻斷藥 -骨骼肌松弛藥,選擇性阻斷神經(jīng)肌肉接頭處ACh對N2受體的激動作用，妨礙神經(jīng)沖動傳導到骨骼肌，使骨骼肌松弛，因此也稱骨骼肌松弛藥，又稱神經(jīng)肌肉阻斷藥。 主要用作全身麻醉的輔助藥，便于在較淺的麻醉下進行外科手術(shù)。 根據(jù)肌松藥的作用方式不同可分為：,19,與N2受體結(jié)合，能持續(xù)興奮受體，產(chǎn)生ACh樣作用，導致運動終板持續(xù)去極化，漸失去興奮性，起肌松作用。 代表藥物為琥珀膽堿 兩個時相: 去極化和脫敏，作用機制不詳 I 相阻斷（持續(xù)去極化） II相阻斷（脫敏阻斷）,一 、去極化型肌松藥,20,I相阻斷

11、（去極化）： 琥珀膽堿與 N2 受體結(jié)合受體興奮離子通道開放Na+內(nèi)流終板膜去極化 短暫的肌肉收縮。 骨骼肌去極化時間不同，從而出現(xiàn)不協(xié)調(diào)肌束顫動 此期降低琥珀膽堿濃度可恢復對ACh的敏感性，強的電刺激可使肌肉收縮。 琥珀膽堿代謝慢，持續(xù)去極，逐漸失去興奮性，此時突觸后膜N受體對ACh不起反應， I相阻斷可被膽堿酯酶抑制劑加強,21,相阻斷（脫敏）： 若琥珀膽堿持續(xù)存在，膜初期的去極化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺蜆O化，但此時的膜不會被ACh再次去極化。 此期稱為去敏感阻滯，其表現(xiàn)類似非去極化藥物引起的作用（如筒箭毒堿）。 作用機制不詳,22,琥珀膽堿（succinylcholine） 性質(zhì)不穩(wěn)定，堿性溶液中易

12、被破壞。如與硫噴妥鈉混合活性很快下降。 【藥動學】 口服不吸收，維持時間短，需連續(xù)注射給藥。 絕大部分被血漿和肝臟中膽堿酯酶破壞，小部分以原形隨尿排出。 首先琥珀酰單膽堿，肌松作用大為減弱，繼而緩慢水解成琥珀酸與膽堿，肌松作用完全消失。 新斯的明能抑制膽堿酯酶，使其作用加強和延長。,23,【藥理作用】 作用快而短暫，起效快，維持短，iv. 1030mg后， 1 min 肌肉松弛， 2min達高峰, 5 min作用消失。為延長作用時間可采用靜脈滴注法。 被丁酰膽堿酯酶破壞 用于氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡等短時操作，也可靜滴用作全麻時的輔助藥 治療量下無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，也不釋放組胺，血壓穩(wěn)定。 過

13、量能興奮迷走神經(jīng)，引起心搏徐緩、心律失常、血壓下降等。不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制AChE，從而加強和延長琥珀膽堿的作用。,24,【不良反應】,激動M受體使心率減慢 肌肉持久性去極化，促使K釋放，血K上升（ 故禁用于高血K病人、燒傷軟組織損傷、偏癱、腦血管意外等） 不能用于遺傳性假性膽堿酯酶缺乏者 某些家族成員，與氟烷合用會引起惡性高熱，體溫超過42度。如不及時搶救死亡率很高。 使眼外骨骼肌收縮，眼內(nèi)壓升高，故禁用于青光眼 唾液腺、支氣管腺體、胃液分泌增加 術(shù)后肌痛，機制不清,25,二、非去極化型肌松藥（又稱競爭性肌松藥）,小劑量時，競爭性阻斷N2膽堿受體的興奮，減少離子通道開放的頻率。

14、 大劑量時，藥物通過作用于突觸前膜，干擾ACh釋放，有助于進一步抑制神經(jīng)肌肉興奮傳遞。 部分藥物阻斷突觸前膜受體，抑制ACh釋放，也有助于肌松作用。 本類藥物的阻斷作用可被膽堿酯酶抑制劑所拮抗，如新斯的明。,26,筒箭毒堿（d-tubocurarine）,南美洲防己科植物和番本科植物箭毒中提取的生物堿，右旋體具有藥理活性。 箭毒是南美印地安人用數(shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹不能動彈。因用竹筒裝，故稱筒箭毒，筒箭毒的主要成分為筒箭毒堿。,27,【藥動學】 口服難吸收，靜注2min就顯效，34min達峰值。大部分以原形從腎臟排出，512%膽汁排泄，僅小部分在體內(nèi)代謝。藥理作用維持時間2040min，注意蓄積中毒。 【藥理作用】 肌松，不同部位肌松速度不同 肌松順序：眼與頭部肌肉頸部四肢軀干肋間肌膈肌 劑量加大可阻斷神經(jīng)節(jié)及促進組胺釋放，導致血壓下降、支氣管痙攣等,28,【臨床應用】 用于外科手術(shù)，作為全身麻醉的輔助藥 乙醚和氟烷增強其肌松作用。 本類藥物的N2受體阻斷作用可被AChE抑制劑（如新斯的明）所拮抗，故中毒時可用新斯的明解救。,29,雄甾烷的衍生物，不具有性激素樣作用。 肌松作用比筒箭毒堿強 無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，也不促使組胺釋放，故不引起血壓下降及支氣管收縮，哮喘病人也可使用 阻斷M受體，抑制NA的再攝取