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文檔簡(jiǎn)介

1、第五章 納米藥物釋放載體 5.1 簡(jiǎn)介 藥物釋放體系重要組成部分 影響藥效的主要因素之一 載體材料決定微囊或微球的理化性質(zhì),1)性質(zhì)穩(wěn)定 2)有適宜的釋藥速率 3)無(wú)毒,無(wú)刺激性 4)能與藥物配伍,不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定 5)有一定的強(qiáng)度和可塑性 6)具有符合要求的粘性、透過(guò)性、親水性、溶解性、吸濕性、生物相容性及降解性等,對(duì)載體材料的要求,天然,合成或半合成,有機(jī)材料 無(wú)機(jī)材料 高分子材料,有機(jī)材料(表面活性劑等) 無(wú)機(jī)材料(陶瓷、人工骨等) 高分子材料 復(fù)合材料(牙齒/骨骼等由HA和高分子組成,目前藥物載體大多是生物降解性或相容性高分子或高分子復(fù)合材料,藥物釋放載體 (來(lái)源,生物降

2、解性和非生物降解性材料,體內(nèi)反應(yīng),必須具備以下條件: 具有生物相容性 降解產(chǎn)物必須無(wú)毒和不發(fā)生炎癥反應(yīng) 高分子的降解必須發(fā)生在一個(gè)合理的期間 具有可加工性、可消毒性、良好的力學(xué)性能,5.2 高分子藥物載體概述,天然高分子:明膠、膠原、環(huán)糊精、纖維素、殼聚糖等,改性天然高分子:例如:甲醛交聯(lián)明膠進(jìn)行化學(xué)改性;戊二醛交聯(lián)殼聚糖等,合成高分子:聚硅氧烷、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇(PVA)、PVP等,生物降解性高分子:聚酯、聚酸酐、聚酰胺等,高分子 載體,合成高分子材料正逐漸取代天然高分子材料,天然與合成高分子材料的對(duì)比,天然高分子材料 優(yōu)點(diǎn):生物相容性好,無(wú)毒副作用 缺點(diǎn):力學(xué)性能

3、較差,批次差異,藥物釋放速度不可調(diào)控,合成高分子材料 優(yōu)點(diǎn):力學(xué)性能更好、更全面,藥物釋放速度可通過(guò)調(diào)節(jié)高分子載體材料的降解速度來(lái)控制,易于對(duì)載體進(jìn)行修飾 缺點(diǎn):需要選擇生物相容性好且毒副作用小的載體,這類載體材料的選擇范圍較窄,5.3 天然高分子材料,5.3.1 I型膠原(Collagen,來(lái)源:哺乳動(dòng)物體內(nèi)結(jié)締組織,構(gòu)成人體約30%的蛋白質(zhì),共14種,I型最豐富且性能優(yōu)良,結(jié)構(gòu):三股螺旋多肽,每一個(gè)鏈有1050個(gè)氨基酸,一級(jí)結(jié)構(gòu)富有脯氨酸和羥脯氨酸,第三個(gè)總是甘氨酸,結(jié)構(gòu)有序,規(guī)整的螺旋結(jié)構(gòu)-免疫原性較溫和; 體外可形成較大的有序結(jié)構(gòu)-強(qiáng)度良好的纖維; 物理或化學(xué)交聯(lián)-提高強(qiáng)度且延長(zhǎng)了降解

4、時(shí)間; 可提供細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、代謝的一個(gè)結(jié)合 位點(diǎn),性能,用途,膠原分子可以作為組織修復(fù)的支架材料; 可作為藥物控釋載體,References (from ): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang; Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery” 2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - A

5、dvanced Drug Delivery Reviews,成纖維細(xì)胞在膠原上生長(zhǎng)時(shí),代謝和形態(tài)與其在體內(nèi)生長(zhǎng)極為相似. Yannas等人首先用膠原-硫酸軟骨素多孔交聯(lián)的支架成功制得人工皮膚,能治療嚴(yán)重?zé)齻牟∪恕?作為眼藥水的膠原保護(hù)層,可防止藥物角膜前流失,舉例,5.3.2 明膠(gelatin,從動(dòng)物的骨頭或結(jié)締組織提煉出來(lái)(由煮過(guò)的動(dòng)物骨頭,皮膚和筋腱制成的),帶淺黃色的膠質(zhì),主要 成份為蛋白質(zhì),明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的支鏈聚合物,分子量為Mav1500025000的混合物 明膠的生產(chǎn)方法有四種:即堿法、酸法、鹽堿法和酶法等,國(guó)內(nèi)外普遍采用的是堿法生產(chǎn) 酸法明膠(A型):等電點(diǎn)=7-

6、9, 10g/L的溶液25的pH為3.8-6.0 堿法明膠(B型):等電點(diǎn)=4.7-5, 10g/L的溶液25的pH為5.0-7.4 兩者的成囊性和成球性無(wú)明顯差別,可根據(jù)藥物對(duì)酸堿性的要求選用A型或B型,酸法明膠(A型):用稀酸(約0.5HCl)處理膠原使其轉(zhuǎn)化為明膠。處理時(shí)間僅需1048h。膠原在酸解過(guò)程中因pH值低,酰氨解反應(yīng)緩慢,雜質(zhì)除去程度較低。因此,酸法明膠的等電點(diǎn)高(pH值79),并有很好的染色性能,但其理化性能和照相性能都不及堿法明膠。酸法工藝源于美國(guó),它特別適用于膠原交聯(lián)少的原料,如豬皮、小牛皮、小牛骨等。主要用途有食用膠、膠囊用膠,以及感光材料輔助層用膠等,堿法明膠(B型)

7、:將牛皮或豬皮在石灰水預(yù)浸、水力除污 、放入浸漬池中,用24%的石灰水(比重10151.035)浸漬。濕皮與水的比例為1:34,pH值為12.012.5。溫度最好在15,時(shí)間為15-90d。此工序稱“發(fā)皮”;是明膠生產(chǎn)的要害工序之一。待皮塊膨脹后,撈出用水充分洗滌,經(jīng)過(guò)多次洗滌,最后pH為9.09.5。洗滌后,用酸中和剩余的石灰 。熬膠濃縮 ,凝膠干燥,優(yōu)點(diǎn): (1)良好的生物降解性,降解產(chǎn)物無(wú)毒 (2)良好的生物及組織相容性,幾乎無(wú)抗原性 (3)具有可以連接其它配體的活性基團(tuán) (4)可以用多種方法制備微囊或微球 (5)可采用醛類或輻射方法交聯(lián)固化,緩釋的時(shí)間長(zhǎng)短由交聯(lián)度調(diào)控 (6)較大的包封

8、率和載藥量,載藥微球可長(zhǎng)期貯存(25年以上)無(wú)明顯變化,應(yīng)用: 明膠載藥微球 ,如阿霉素明膠微球、 絲裂霉素明膠微球、甲胺喋呤明膠微球等 阿霉素磁性明膠微球可靶向釋放在癌癥病灶部位,References: 1) “Gelatin Microspheres and Sponges for Delivery of Macromolecules”, Journal of Biomaterials Applications, Vol. 16, No. 3, 227-241 (2002) 2) Preparation and characterization of crosslinked gelatin

9、 microspheres, Journal of Applied Polymer Science Volume 58 Issue 1,Pages95-100 (2003,5.3.3 殼聚糖(chitosan,來(lái)源:節(jié)足動(dòng)物的甲殼和細(xì)菌細(xì)胞壁中,產(chǎn) 量豐富,價(jià)格低廉 結(jié)構(gòu):以-1,4鍵合的多糖,氨基可帶有正 電荷,性能: 無(wú)免疫原性-很好的植入材料 可進(jìn)行化學(xué)修飾-強(qiáng)度不同的纖維材料 可進(jìn)行交聯(lián)-凝膠材料 利用帶電性能可以調(diào)控物理和化學(xué)性質(zhì),具有智能靶向控制釋放功能(胃部釋放,用途: 藥物釋放包埋材料,具有優(yōu)良的成囊和成球 性,在體內(nèi)可溶脹成水凝膠 細(xì)胞培養(yǎng)抗凝劑及血液抗凝劑 酶抗原抗體等的良

10、好載體 .破傷風(fēng)毒素胰島素降鈣素等多肽肺部給藥載體,可提高生物利用度 制備DNA納米球,能有效介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染 衍生物如:琥珀酸殼聚糖和鄰苯二甲酸殼聚糖可作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)載體,作為藥物釋放材料的文獻(xiàn)報(bào)道: Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2),

11、 77-86 Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-75,5.3.4 聚羥基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates) 來(lái)源:由微生物合成,分子量由一萬(wàn)到十幾萬(wàn), 研究最多的是聚-羥基丁酸酯(PHB) 結(jié)構(gòu),性能: 均聚物高度結(jié)晶性、脆、憎水性 低毒、可在體內(nèi)降解成D-3羥基丁酸(人體血液成分) 可進(jìn)行共

12、聚改性,用途: 藥物控釋載體 縫合線 人工皮膚,舉例: 聚羥基丁酸與 30% 羥基戊酸共聚,商品名為: Biopol. 材料由原來(lái)的高結(jié)晶度、脆、憎水,變?yōu)榻Y(jié)晶度低、柔順、易于加工的醫(yī)用材料,References: “Preparation and characterization of native poly(3-hydroxybutyrate) microspheres from Ralstonia eutropha”, Biotechnology Letters, Volume 22, Number 18, September 2000 “Preparation and Drug Del

13、ivery of Microspheres from 3-Hydroxybutyrate and 3-Hydroxyvalerate Copolymers”,臺(tái)北科技大學(xué)學(xué)報(bào)第四十之一期, 1995. 3) “Controlled release hydroxybutyrate polymer microspheres ”, United States Patent 5023081,5.3.5 海藻酸鹽(多糖類化合物) 來(lái)源:從褐藻中稀堿提取而得,性質(zhì):鈉鹽可溶于不同溫度的水中,不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑,其鈣鹽不溶于水,但在不同pH值下會(huì)發(fā)生離子交換成為海藻酸(酸性條件)或其一價(jià)鹽(中性

14、或堿性條件)。 CaCl2 海藻酸鈉 成囊或球 具有結(jié)腸靶向性,載藥途徑: (1)成球后在藥液中膨脹 (2)與海藻酸鈉 混合,在成球時(shí)直接包入 References; 1) Production of alginate microspheres by internal gelation using an emulsification method, International Journal of Pharmaceutics, Volume 242, Issues 1-2, 21 August 2002, Pages 259-262 2) Alginate microsphere-collag

15、en composite hydrogel for ocular drug delivery and implantation, Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 1573-4838 (Online), Volume 19, Number 11 / 2008,5.3.6 蛋白類: 白蛋白(人血清白蛋白、小牛血清白蛋白) 玉米蛋白 雞蛋白 小牛酪蛋白 均為生物可降解材料,無(wú)明顯抗原性 溫度加熱固化交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)劑(?)固化,5.3.7 淀粉與葡聚糖 來(lái)源: 玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉等 來(lái)源不同,分子中的直鏈和支鏈的結(jié)構(gòu)

16、不同 羥乙淀粉、羧甲淀粉等衍生物常作為載體材料 制備:淀粉微球、納米粒子,淀粉涂敷的磁性或其它功能性微粒,葡聚糖(dextran,來(lái)源:水果、農(nóng)作物、植物中,如:麥類作物青稞中葡聚糖平均含量為5.25,特點(diǎn): (1)抗血小板活性 (2)抗纖維蛋白活性 (3)低血容量情況下的血漿容量擴(kuò)增 (4)通過(guò)降低血液濃度和阻止紅血球聚集改善微循環(huán) (5)葡聚糖具有降血脂、降膽固醇和預(yù)防心血管疾病的作用,后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)葡聚糖的調(diào)節(jié)血糖、提高免疫力、抗腫瘤的作用 References: 1) “Preparation and Adsorbability of Dextran Microspheres with

17、Uniform Diameter”, CHINESE JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, 2005, 23(4,如:pH敏感的GMA修飾葡聚糖水凝膠 由甲基丙烯酸縮水甘油酯(glycidyl methacrylate, GMA)修飾葡聚糖(dextran, dex)水凝膠;載藥凝膠在人工胃液中的釋藥速率明顯低于人工腸液,吸收藥物凝膠在人工腸液中12 h藥物累積釋放率約為43%,而在人工胃液中僅釋放22,應(yīng)用,5.3.8 環(huán)糊精(Cyclodextran,CyD,1)環(huán)糊精:是將淀粉用由土壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌,培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得 。 , , 環(huán)糊精: 分別由6,

18、7,8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成; 環(huán)糊精最為常用,其孔隙徑:0.6 -1 nm,三種環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)與立體結(jié)構(gòu)示意圖,表5-3-1 三種環(huán)糊精的一般性質(zhì),2) 環(huán)糊精結(jié)構(gòu)式,圖5-3-1 環(huán)糊精結(jié)構(gòu)示意圖,特點(diǎn):孔洞大小適中,但在水中溶解度較低 解決方法:對(duì)形成- 環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,如:引入甲基、乙基、羥丙基等與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng),破壞了- 環(huán)糊精分子內(nèi)氫鍵,使溶解度增加,毒性與刺激性下降,5-3-2 環(huán)糊精的總結(jié)構(gòu)式,環(huán)糊精及其衍生物取代方式:葡萄糖分子通過(guò)1,4-糖苷鍵連接,R為衍生物取代基團(tuán),可在2,3,6位上取代,且有不同取代度,3) 環(huán)糊精載藥圖示,藥物,CD,1:1包合物,1:2包合物

19、,1:1包合物,具有超微結(jié)構(gòu),呈分子狀輸運(yùn); 分散效果好,易于吸收; 釋藥緩慢,副反應(yīng)低。 載藥量低,特點(diǎn),4)環(huán)糊精納米藥物制備方法,藥物溶液 (丙酮或乙醇,環(huán)糊精 水溶液,溫度(,攪拌,放冷后析出,環(huán)糊精納米藥物,5) 環(huán)糊精在藥劑中的作用,增加藥物溶解度,提高有效利用度 如:難溶性藥物:苯巴比妥、前列腺素E2、 氯霉素等環(huán)糊精包合物,可增加藥物 溶解度,提高療效,增加藥物穩(wěn)定性 如:易氧化或水解的藥物,維生素A,D,E, C等形成環(huán)糊精包合物,對(duì)光,熱,氧 化穩(wěn)定性提高,防止揮發(fā)性成分的揮發(fā) 如:三硝酸甘油,碘等制成環(huán)糊精包合物, 可增加藥物穩(wěn)定性,減小貯存危險(xiǎn)性,使液體藥物粉末化 如:維生素D、維生素E與環(huán)糊精的包合物, 可制成散劑或片劑,減少刺激性,降低毒副作用 如:抗癌藥物,5-氟尿嘧啶,刺激性強(qiáng),而其環(huán)糊精包合物,臨床證明消化道吸收良好,血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng),刺激性降低,可減少嘔吐等副作用。 掩蓋藥物的臭味 如:大蒜油用環(huán)糊精包合后,能掩蓋其大蒜的臭味,6) 環(huán)糊精包載藥物的缺點(diǎn): 環(huán)糊精分子量較大,藥物負(fù)載量低,一 般 30,人工皮膚”它是在受創(chuàng)傷皮膚治療過(guò)程中使用的一種暫時(shí)性的創(chuàng)面保護(hù)性覆蓋材料,科學(xué)的名稱應(yīng)該為“人工的燒(創(chuàng))傷覆蓋材料”。 傳統(tǒng)的人工皮膚是由合成纖維制成的,一般由基底層與織物層結(jié)合而成。織物層由

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