癲癎的診斷與治療進(jìn)展

1、癲癎的診斷與治療進(jìn)展,定義 * 癎性發(fā)作的分類和臨床表現(xiàn) * 診斷 * 治療,定義 癲癎是一組臨床綜合征，其特征為反復(fù)發(fā)作腦部神經(jīng)元異常的放電導(dǎo)致暫時(shí)性腦功能失調(diào)，表現(xiàn)為運(yùn)動、感覺、意識、植物神經(jīng)等不同障礙及精神異常。 每次發(fā)作或每種發(fā)作稱為癎性發(fā)作（seizure,1861年英國神經(jīng)病學(xué)家Hughlings Jackson首先提出癲癎是一種突然的過度的大腦神經(jīng)組織放電造成的間歇性神經(jīng)系統(tǒng)紊亂 按醫(yī)學(xué)心語一書（清程國彭），中醫(yī)的癲、狂、癎是三個(gè)完全不同的概念,癲者，癡呆之狀，或笑或哭，如醉如夢，言語無序，穢潔不知，此志愿太高而不遂所欲者多得之 狂者，發(fā)作剛暴，罵詈不避親屬，甚者登高而歌，棄衣而

2、走，逾垣上屋，此痰火結(jié)聚所致 癎者，忽然發(fā)作，眩仆倒地，不省高下，甚者瘛疭（chizong）抽掣(che)，目斜口歪，痰涎直流，叫喊作畜聲，醫(yī)者聽其五聲，分為五臟 現(xiàn)代的癲癎應(yīng)屬中醫(yī)的“癎”，那為何為稱“癲癎”呢？此乃以訛傳訛也,癲、狂、癎,2005年ILAE及IBE推薦定義 癲癎是以持續(xù)存在的反復(fù)癲癎發(fā)作的易感性和由此引起的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)及社會方面后果為特征的一種腦部疾病 新概念的核心要素是反復(fù)癲癎發(fā)作的易感性,如癲癎發(fā)作的家族史;EEG的癲癎樣放電;腦部有確切而不易根除的癲癎病因,癎性發(fā)作的國際分類 癎性發(fā)作的臨床表現(xiàn) 癲癎和癲癎綜合征 癲癎持續(xù)狀態(tài) 難治性癲癎,癎性發(fā)作的分類和

3、臨床表現(xiàn),癲癎的國際分類,癲癎發(fā)作的國際分類 1969 Gastaut提出 1970 Epilepsia公布,1981修改 2005、2010分別修改 主要根據(jù)臨床和腦電圖 癲癎和癲癎綜合征的分類 1985 公布,1989修改，2005、2010修改 根據(jù)病因和部位,一）癎性發(fā)作的國際分類 部分性發(fā)作（局部起始的發(fā)作） 全面性發(fā)作（兩側(cè)對稱性發(fā)作， 發(fā)作時(shí)起始時(shí)無局部癥狀） 未分類發(fā)作,一）癎性發(fā)作的國際分類,先有單純部分性發(fā)作，繼有意識障礙 開始即有意識障礙,單純部分性發(fā)作繼發(fā) 復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā),1、部分性發(fā)作（局部起始的發(fā)作,單純部分性發(fā)作（不伴意識障礙,復(fù)雜部分性發(fā)作（伴有意識障礙,部

4、分性發(fā)作繼發(fā)為全面性發(fā)作,一）癎性發(fā)作的國際分類,2、全面性發(fā)作（兩側(cè)對稱性發(fā)作， 發(fā)作起始時(shí)無局部癥狀） 失神發(fā)作 肌陣攣發(fā)作 陣攣性發(fā)作 強(qiáng)直性發(fā)作 強(qiáng)直陣攣發(fā)作 無張力性發(fā)作,1、部分性發(fā)作 初始的神經(jīng)元病理活動限于一側(cè)大腦 半球的局限部分； 臨床有先兆； 腦多圖可見局灶性放電； 占成人癲癎的60，15歲以上約80； 多屬繼發(fā)性癲癎,二）癎性發(fā)作的臨床表現(xiàn),二）癎性發(fā)作的臨床表現(xiàn) 簡單部分性發(fā)作 發(fā)作時(shí)無意識障礙，可分為： 運(yùn)動性發(fā)作 感覺性發(fā)作 植物神經(jīng)性發(fā)作 精神性發(fā)作,復(fù)雜部分性發(fā)作 （特征：有意識障礙,先兆,具有某些定位意義,自動癥,在發(fā)作過程或發(fā)作后意識朦朧狀態(tài)下發(fā)生的 貌似協(xié)

5、調(diào)的與外界不適應(yīng)的自主動作。 事后不能回憶,分為：飲食性自動癥；表情性自動癥； 姿勢性自動癥；游動性自動癥；語言自動癥,部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作,二）癎性發(fā)作的臨床表現(xiàn),2、全面性發(fā)作 占全部癲癎病人的2040 （兒童1/2，成人1/4）。 多有意識障礙，而且其意識可能是 最早表現(xiàn)。 腦電圖為雙側(cè)同步放電,二）癎性發(fā)作的臨床表現(xiàn),全面性發(fā)作 全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（GTCS） 失神發(fā)作 肌陣攣發(fā)作 陣攣性發(fā)作 強(qiáng)直性發(fā)作 失張力發(fā)作,二）癎性發(fā)作的臨床表現(xiàn),三）癲癎和癲癎綜合征 與一定部位有關(guān)的癲癎和癲癎綜合征 全面性癲癎和癲癎綜合征,與一定部位有關(guān)的癲癎和癲癎綜合征 伴中央一顳部棘波良性兒童期癲

6、癎 兒童良性枕葉癲癎 顳葉癲癎 （內(nèi)側(cè)型） 顳葉癲癎 （外側(cè)型） 額葉癲癎 枕葉癲癎,伴中央-顳部棘波良性兒童期癲癎 臨床特點(diǎn),多為學(xué)齡或?qū)W齡前發(fā)病，智力正常； 大多為睡眠中的部分性發(fā)作，可伴失語； 發(fā)作相對較少，偶有繼發(fā)全身型發(fā)作； 預(yù)后良好，青春期前大多自行緩解（15歲,腦電圖特點(diǎn),背景活動正常； 清醒EEG大多正常，癲癎放電可僅見于睡眠中； 以中央、中顳為主，頻繁出現(xiàn)高波幅尖波、雙相尖 波、 尖慢波綜合： 形狀、大小和出現(xiàn)方式相同,兒童良性枕葉癲癎 臨床特點(diǎn),年齡依存性：兒童期發(fā)病； 發(fā)作類型：視覺發(fā)作、偏轉(zhuǎn)發(fā)作、半側(cè)陣攣發(fā)作、 自動癥； 經(jīng)常有偏頭痛； 發(fā)作在20歲以前緩解,腦電圖特點(diǎn)

7、,枕部導(dǎo)聯(lián)可見高波幅尖波、棘波、棘慢波綜合； 僅見于閉眼時(shí)，并反復(fù)出現(xiàn),顳葉癲癎 （內(nèi)側(cè)型） 發(fā)作類型：sps、cps、GTCS、經(jīng)典的自動癥 發(fā)作后的意識混濁時(shí)間較長； 發(fā)作間期EEG：一側(cè)或兩側(cè)前顳葉放電； 發(fā)作期EEG：一側(cè)或兩側(cè)前顳葉爆發(fā)性活動,顳葉癲癎 （外側(cè)型） 臨床發(fā)作： 可 伴有視聽錯(cuò)覺或幻覺、夢幻狀態(tài)、語言障礙 （優(yōu)勢半球），以上癥狀發(fā)展為自動癥； 腦電圖： 一側(cè)或兩側(cè)中后顳的棘波或尖波灶,額葉癲癎 臨床特點(diǎn),發(fā)作短而頻，夜間睡眠好發(fā)，強(qiáng)直及姿勢性發(fā)作（CPS、sGTCS） 額葉自動癥肢體粗大動作為主（腭魚樣扭動） 無發(fā)作后意識 混濁或較輕； 迅速繼發(fā)全身化,腦電圖,發(fā)作間歇

8、腦電圖可正常； 額部電極的棘波、尖波或慢波節(jié)律； 發(fā)作期腦電可有多種式樣：快波、棘尖波節(jié)律， 高幅的單個(gè)尖波后 跟隨波幅抑制,陣攣發(fā)作； 偏轉(zhuǎn)發(fā)作：頭眼向?qū)?cè)偏轉(zhuǎn)； 可繼發(fā)sGTCS、自動癥； 每次發(fā)作均從視覺癥狀開始，可有植物神經(jīng)癥狀如：惡心、嘔吐,枕葉癲癎,腦電圖,發(fā)作間歇期腦電可正常； 背景活動不對稱； 枕部電極的棘波、尖波或慢波,臨床特點(diǎn),全面性癲癎和癲癎綜合征 失神癲癎 分為：兒童期、少年期。 肌陣攣癲癎 覺醒期大發(fā)作癲癎 嬰兒痙攣癥（West綜合征） LennoxGastaut綜合征,嬰兒痙攣癥（West綜合征） 臨床特點(diǎn)： 一歲前發(fā)病（47個(gè)月），男孩多； 特定的肌陣攣發(fā)作：點(diǎn)頭

9、發(fā)作； 精神運(yùn)動發(fā)育異常； 一般預(yù)后較差。 腦電圖： 高度失律,LennoxGastaut綜合征 臨床特點(diǎn),背景活動異常； 慢的棘慢波綜合節(jié)律（22.5Hz），散在、 高幅、雙側(cè)性； 睡眠腦電圖可見爆發(fā)性快波節(jié)律,腦電圖,發(fā)病于18歲； 發(fā)作類型多樣，以強(qiáng)直發(fā)作為主； 發(fā)作頻繁，有時(shí)呈連續(xù)狀態(tài)； 精神運(yùn)動發(fā)育異常； 預(yù)后差,獲得性癲癎性失語（Landau-Kleffner綜合征,臨床特點(diǎn),腦電圖特點(diǎn),精神行為異常,癲癎發(fā)作： 70%的患兒，在失語之前、后或同時(shí)出現(xiàn)； 發(fā)作形式多樣 發(fā)作多數(shù)在15歲以前消失,獲得性失語： 高峰年齡：5-7歲，病前語言功能正常； 言語聽覺失認(rèn)，口語表達(dá)能力受損；

10、聽力檢查和聽覺誘發(fā)電位正常,病因不清；CT、MRI(-)；PET、SPECT可見顳葉代謝異常,顳區(qū)為主的棘慢波放電，睡眠中異常放電明顯增多,四）癲癎持續(xù)狀態(tài) 定義：癲癎發(fā)作連續(xù)頻繁出現(xiàn)，兩次發(fā)作間期病人意識不恢復(fù)者；或一次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過30分鐘以上者。 伴發(fā)：常伴高熱、脫水、血白細(xì)胞增多、酸中毒 誘因：停減藥不當(dāng)、感染、精神因素、過度疲勞、孕產(chǎn) 飲酒等。 分型：任何一種癲癎均可發(fā)展為持續(xù)狀態(tài),癲癎持續(xù)狀態(tài)或癲癎狀態(tài)（status epilepticus,SE)指一次癲癎發(fā)作持續(xù)30min以上；或連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的癲癎發(fā)作，發(fā)作間期意識尚未恢復(fù).現(xiàn)認(rèn)為GTCSE發(fā)作超過10min應(yīng)診

11、為SE,要求靜脈給藥 癲癎發(fā)作接連發(fā)生，但發(fā)作間期意識已恢復(fù)，生命體征正常者稱連續(xù)性癲癎發(fā)作（serial seizures)或癲癎頻繁發(fā)作，不能稱為“持續(xù)狀態(tài)” 無臨床發(fā)作，只有腦電圖持續(xù)癎樣放電，持續(xù)30分鐘以上者稱癲癎性電持續(xù)狀態(tài)（electrical status epilepticus，ESE,五）難治性癲癎,定義：癲癎頻繁發(fā)作，每月發(fā)作4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊痪€ 抗癲癎藥正規(guī)治療，藥物的血中濃度在正常范圍內(nèi)， 無嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)，至少觀察2年仍不能控制發(fā)作,影響因素： * 發(fā)作類型：West綜合征、cps、LennoxGastaut綜合征； * 發(fā)作情況：發(fā)作頻繁、持續(xù)時(shí)間長者； *

12、 起病年齡：1歲、中老年； * 器質(zhì)性腦損傷； * 腦電圖背景呈節(jié)律者； * 伴有精神障礙者,注意“醫(yī)源性”難治性癲癎 ： * 診斷錯(cuò)誤； * 用藥不當(dāng)；* 劑量不足；* 依從性差,1檢查和診斷 證實(shí)是癲癎 ： 它是癲癇嗎？ 什么類型的發(fā)作,2診斷技術(shù) 腦電圖描記（EEG) 神經(jīng)成像： CT MRI,癲癎管理的原則,3診斷后的措施 建議和忠告 開始藥物治療,5其它可選擇 的治療 外科治療 輔助治療,4藥物治療 基本原則 一線藥物 二線藥物 添加治療 藥物監(jiān)測 處方品牌藥 治療流程,診斷 （一）是否癲癎,二）哪種類型的癲癎,三）哪種病因,病史、體檢、輔助檢查,癲癎的診斷方法,病史 腦電圖 CT、

13、MRI SPECT、PET MEG,有決定性作用,最常用，最用價(jià)值，應(yīng)首選； 目前有多種手段進(jìn)行檢查,結(jié)構(gòu)性檢查，用于發(fā)現(xiàn)癲癎的病因,功能性檢查，確定癲癎病灶,價(jià)值類似腦電圖，干擾和偽差少，但價(jià)格昂貴,腦電圖檢查 分為：發(fā)作期、發(fā)作間歇期。 EEG類型及對癲癎的診斷價(jià)值： 常規(guī)覺醒腦電； 常規(guī)覺醒腦電+特殊電極； 常規(guī)覺醒睡眠腦電； 長程腦電監(jiān)測； 長程腦電錄像監(jiān)測； 腦皮質(zhì)電圖（立體定向腦電圖 SEEG,癲癎與癔癥,失神發(fā)作與暈厥,癲癎與偏頭痛,高熱抽搐與癲癎 : 高熱抽搐 發(fā)生率25(Hauser,1981） 復(fù)發(fā)率為25%-40%,危險(xiǎn)因素： 非熱抽搐家族史 神經(jīng)發(fā)育異常： 非典型抽搐（

14、長時(shí)間/局灶表現(xiàn)） 有2%-7%轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癎,簡單部分性癲癎與TIAs: 發(fā)作形式 持續(xù)時(shí)間 病史與體檢 腦電圖,RECURRENT FEBRILE SEIZRES 34,NONFEBRILE SEIZURES 3,ALL FEBRILE SEIZURES N=1706,Fig 43.1. In a study of 1,706 children with febrile seizures followed to the age of 7 years (outer circle). One-third had recurrent febrile seizures (hatched circle)

15、. Children with subsequent nonfebrile seizures (epilepsy) came almost equally from among those who did, and those who did not,have at one recurrence of their febrile seizures. (From Nelson and Ellenberg,1981.,治療 一般治療 生活調(diào)節(jié) 注意安全 病因治療 對癥治療: 藥物治療,藥物治療的總原則： 藥物治療的目的是控制發(fā)作，而副作用最小 藥物的選擇須根據(jù)綜合征和發(fā)作類型 盡可能使用單藥治療

16、選擇的抗癎藥要用到足夠的劑量 處方同種品牌的藥物，以保證對病人治療的一致性 當(dāng)增加劑量時(shí)，需等足夠的時(shí)間讓該劑量發(fā)生作用 如果抗癲癎藥物無效就撤藥,抗癲癎藥物治療的原則 治療時(shí)機(jī)：1次/年，早期治療 藥物選擇： 按發(fā)作類型、藥物副作用、病人經(jīng)濟(jì)情況 單藥治療： 正確選藥；小量開始；用至足量；濃度監(jiān)測 多藥無效；注意配伍；濃度監(jiān)測 換藥：先加后減，逐一進(jìn)行,停藥：意見不一；GTCS、SPS完全控制25年； 失神發(fā)作完全控制6月；CPS多需長期治療。 Jaul-Jensen提出： 至少二年不發(fā)作； 腦電圖有發(fā)展傾向不停； 腦部病變處于活動期不停； 青春期前治療者需維持至青春期后； 考慮復(fù)發(fā)后難以處

17、理者不停 *停藥過程參考腦電圖變化，整個(gè)過程，一般不應(yīng) 少于3個(gè)月。 注意副作用和毒性反應(yīng) 定期檢查血常規(guī)、肝腎功能等,部分性發(fā)作,抗癲癎藥物治療的選擇,不能分類 的發(fā)作,原發(fā)的全身性發(fā)作,首選： 卡馬西平,年齡（歲） 25,首選：丙戊酸鈉,次選： 丙戊酸鈉 拉莫三嗪 苯妥英,次選： 失神：乙琥胺 拉莫三嗪 肌陣攣： 拉莫三嗪 強(qiáng)直陣攣：拉莫三嗪,抗癲癎藥的療效評定標(biāo)準(zhǔn) 1979年，青島，全國癲癎學(xué)術(shù)座談會。 痊愈：發(fā)作完全控制3年以上； 顯效：發(fā)作頻率減少75以上； 有效：發(fā)作頻率減少5175； 效差：發(fā)作頻率減少2650； 無效：發(fā)作頻率減少在25以下； 加重：發(fā)作頻率增加。 治療時(shí)間至少

18、3個(gè)月以上,保留率,皮膚高敏反應(yīng)多見于芳香族抗癲癇藥物,芳香族AEDs,非芳香族AEDs,奧卡西平,拉莫三嗪,開浦蘭,丙戊酸,托吡酯,AEDs不良反應(yīng)的分類,肝腎功能影響-傳統(tǒng)抗癲癎藥的藥代動力學(xué)特征,抗癲癎藥的可能作用機(jī)制,Linda J.S, Martin J.B. Neurol Clin 27(2009)967-992,Primary action;+ probable action; ? Possible action,抗癲癎新藥,拉莫三嗪 （Lamotrigine, LTG, 利必通） 單藥治療典型失神癲癎有效；部分性發(fā)作；添加治療 用法：成人 25mg bid200mg bid 兒

19、童 2mg/kg/d 810mg/kg/d 副作用：皮疹！ 12%的病人 45%撤藥 1%嚴(yán)重皮疹或S-J綜合征 緩慢加量可避免皮疹的發(fā)生,抗癲癎新藥,托吡酯（Topiramate, TPM, 妥泰） 單藥治療、添加治療；部分性發(fā)作 用法：成人 25mg bid100150mg bid 兒童 1mg/kg/d 68mg/kg/d 副作用：少 頭暈、嗜睡、 對認(rèn)知功能有影響 體重減輕 泌尿系結(jié)石 緩慢加量可減少副作用的發(fā)生,抗癲癎新藥,奧卡西平（Oxcarbazepine, OXC) 是卡馬西平的10-酮衍化物 適應(yīng)癥與卡馬西平相似 用法：300mg/d6001200mg/d，分2次口服 副作用

20、與卡馬西平類似 皮疹少，肝酶誘導(dǎo)力低 低鈉血癥多見,抗癲癎新藥,左乙拉西坦（Levetiracetam，Keppra，開浦蘭） 添加治療 部分性發(fā)作 用法：500mg/d11.5g, Bid（成人） 10mg/kg,bid 30mg/kg.bid（兒童） 副作用： 鎮(zhèn)靜、頭昏、頭痛，精神癥狀（抑郁、激越） 腎功能不全應(yīng)減量,左乙拉西坦因行為障礙停藥率最高,Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304,一項(xiàng)回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性）入組研究。 結(jié)果顯示，左乙拉西坦組因行為障礙所致停藥率最高（19%），顯著高于其他藥物。 拉莫三嗪較少因行為障礙停藥（3,托吡酯、左乙拉西坦因鎮(zhèn)靜停藥率較高,Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304,一項(xiàng)回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性發(fā)作）入組研究。 結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜是引起停藥的常見原因，其中托吡酯組因鎮(zhèn)靜停藥率最高，為15%，左乙拉西坦組12%，唑尼沙胺組9,抗癲癎新藥,氨己烯酸（Vigabatrin，GVG，喜保寧） 是GABA轉(zhuǎn)換酶的選擇性及不可逆抑制劑 部分性發(fā)作的第二線藥物 用法：500mg/d11.5g, Bid（成人） 4080mg/kg.d（兒童） 副作