常見(jiàn)致病菌耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)措施

1、2014年第二季度細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果預(yù)警與應(yīng)對(duì)策略由于抗菌藥物的廣泛不合理應(yīng)用。細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)峻，臨床出現(xiàn)大量多耐藥和泛 耐藥菌株，給醫(yī)院感染預(yù)防控制帶來(lái)挑戰(zhàn)。細(xì)菌耐藥有一定的區(qū)域性和時(shí)間性，及時(shí)了解 和掌握本院常見(jiàn)多耐藥菌的流行現(xiàn)狀及耐藥特征，有利于臨床醫(yī)師合理選擇抗菌藥物，提 高治療效果，以達(dá)到減少為耐藥菌的產(chǎn)生?，F(xiàn)對(duì)2014年第二季度病原菌分布情況和耐藥率 進(jìn)行公布，并向臨床科室提供細(xì)菌耐藥應(yīng)對(duì)措施。1 2014年第2季度我院細(xì)菌耐藥率及預(yù)警信息細(xì)菌名稱耐藥率(75%銅綠假單頭抱哌酮舒巴坦頭抱吡肟哌拉西林左旋氧氟沙星頭抱曲松胞菌頭抱他啶阿米卡星妥布霉素亞胺培南哌拉西林他唑環(huán)丙沙星巴坦慶

2、大霉素大腸埃布頭抱哌酮舒巴坦妥布霉素哌拉西林氏菌阿米卡星左旋氧氟沙星頭抱吡肟哌拉西林他唑巴坦慶大霉素頭抱他啶亞胺培南甲氧芐氨嘧啶頭抱曲松頭抱西丁磺胺頭抱呋辛頭抱唑啉環(huán)丙沙星金黃色葡萄球菌環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星萬(wàn)古霉素利福平利奈唑胺甲氧芐氨嘧啶磺胺頭抱曲松苯卩坐西林慶大霉素紅霉素克林霉素青霉素不動(dòng)桿菌甲氧芐氨嘧啶磺胺頭抱吡肟 阿米卡星 頭抱他啶 哌拉西林他坐巴坦頭抱曲松 亞胺培南 哌拉西林 妥布霉素 頭抱西丁 頭抱呋辛 甲氧芐氨嘧啶磺胺頭抱坐林環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星慶大霉素肺炎克雷頭抱哌酮舒巴坦妥布霉素甲氧芐氨嘧哌拉西林伯菌阿米卡星頭抱吡肟啶磺胺哌拉西林他卩坐巴坦頭抱他啶亞胺培南頭抱曲松環(huán)丙沙星頭抱

3、呋辛左旋氧氟沙星頭抱坐啉頭抱西丁慶大霉素肺炎鏈球頭抱吡肟紅霉素菌左旋氧氟沙星克林霉素青霉素甲氧芐氨萬(wàn)古霉素嘧啶磺胺頭抱曲松頭抱呋辛表皮匍萄萬(wàn)古霉素環(huán)丙沙星甲氧芐氨嘧啶紅霉素球菌利福平克林霉素磺胺苯坐西林利奈唑胺頭抱曲松左旋氧氟沙星慶大霉素卡他布蘭頭抱哌酮舒巴坦頭抱坐林甲氧芐氨嘧啶慶大霉素漢菌哌拉西林他卩坐巴坦磺胺青霉素左旋氧氟沙星頭抱吡肟頭抱曲松頭抱呋辛頭抱西丁屎腸球菌萬(wàn)古霉素紅霉素利奈坐胺青霉素左旋氧氟沙星利福平環(huán)丙沙星流感嗜血桿菌頭抱吡肟頭抱哌酮舒巴坦頭抱曲松左旋氧氟沙星利福平克林霉素紅霉素頭抱呋辛慶大霉素甲氧芐氨嘧啶磺胺青霉素備注：耐藥率超過(guò)30%勺抗菌藥物，提示“預(yù)警抗菌藥物”；耐藥率

4、超過(guò) 40%勺抗菌藥物， 提示“慎用抗菌藥物”；耐藥率超過(guò)50%勺抗菌藥物，提示“參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果用藥”；耐藥率超過(guò)75%勺抗菌藥物，提示“暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用”。2細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性機(jī)制2.1銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制銅綠假單胞菌對(duì)生存環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)條件要求很低，在自然界分布廣泛，甚至在醫(yī)院內(nèi)環(huán) 境經(jīng)?？梢?jiàn)，其具有多藥耐藥性及耐藥機(jī)制：（1）該菌能夠產(chǎn)生破壞抗菌藥物活性的多種滅活酶、鈍化酶和修飾酶。（2）基因突變，作用靶位變異。（3）細(xì)胞膜通透性降低。（4） 主動(dòng)泵出機(jī)制將進(jìn)入的藥物排到體外。（5）產(chǎn)生生物膜，阻隔白細(xì)胞、多種抗體及抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)吞噬細(xì)菌。由于銅綠假單胞菌復(fù)雜的耐藥機(jī)制導(dǎo)致其

5、感染具有難治性和 遷延性。2.2大腸埃希氏菌耐藥機(jī)制大腸埃希菌是G-桿菌中分離率較高的機(jī)會(huì)致病菌，可引起人體所有部位的感染并且 呈多重耐藥性。（1）B -內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生 大腸埃希菌對(duì)B -內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥主要是由超廣譜B -內(nèi)酰胺酶（ESBLS引起的， 對(duì)頭霉素類及碳青霉烯類藥物敏感。 ESBLs可分為五大類：TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA 型和其他型，大腸埃希菌 ESBLs酶以TEM型最常見(jiàn)。TEM型 ESBLs呈酸性，可水解頭抱他 啶、頭抱噻肟。SHV型 ESBLs呈堿性，有水解頭抱噻吩的巰基。CTX-M型 ESBLs呈堿性，對(duì) 頭抱噻肟水解能力強(qiáng)于頭抱他啶。OXA型 ESB

6、Ls呈弱酸性或弱堿性，主要水解底物是苯唑 西林，OXA型酶主要見(jiàn)于銅綠假單胞菌中，在大腸埃希菌中的分離率較低。 AmpCB -內(nèi)酰胺酶AmpC酶主要作用于頭抱菌素類抗菌藥物，且不能被克拉維酸抑制。 它是水解酶，與B-內(nèi)酰胺環(huán)羧基部分共價(jià)結(jié)合，在水分子作用下導(dǎo)致 B-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)， 破壞B -內(nèi)酰胺類抗菌藥物抗菌活性。 對(duì)酶抑制劑藥的耐藥的 B -內(nèi)酰胺酶 對(duì)酶抑制劑藥的耐藥的B -內(nèi)酰胺酶（IRT）主要 有TEM系列衍變而來(lái)，又稱為耐酶抑制劑 TEM系列酶。（2）藥物作用靶位的改變（3）主動(dòng)外排（ 4）外膜通透性的下降2.3 肺炎克雷伯桿菌耐藥機(jī)制肺炎克雷伯桿菌屬于陰性桿菌，通常存在于人類腸道

7、、呼吸道，是除大腸埃希氏菌外 導(dǎo)致醫(yī)源性感染的最重要的條件致病菌。由于抗菌藥物的大量使用，在選擇性壓力下多藥 耐藥肺炎克雷伯桿菌（KPN菌株不斷出現(xiàn)，耐藥率日益上升，KPN耐藥機(jī)制包括：（1）產(chǎn)抗菌藥物滅活酶 B -內(nèi)酰胺酶 包括產(chǎn)超廣譜B -內(nèi)酰胺酶（ESBLs、AmpC酶、耐酶抑制劑B -內(nèi)酰胺 酶、碳青霉烯酶（KPC酶）及金屬B -內(nèi)酰胺酶（mbls等。ESBLs是耐藥KPN產(chǎn)生的最主要的一類酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)ESBLs KPN對(duì)青霉素類、頭抱菌素類及單環(huán)類藥物耐藥，但對(duì)頭霉素類和碳青霉烯類及酶抑制劑敏感。KPN中AmpC#由質(zhì)粒介導(dǎo)，AmpC#使KPN對(duì)臨床上廣譜B -內(nèi)酰胺類藥物耐藥

8、，且不能被B -內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦抑制，但對(duì)碳青霉烯類敏感產(chǎn)耐酶抑制劑B -內(nèi)酰胺酶菌株對(duì)青霉素類及青霉素與 B-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、 舒巴坦的復(fù)合制劑均不敏感，可被他唑巴坦抑制。碳青霉烯酶（KPC酶）不能被EDTA抑制，由質(zhì)粒介導(dǎo)。產(chǎn)KPC酶KPN對(duì)廣譜頭抱菌素類、 單環(huán)類及碳青霉烯類耐藥。2009年外國(guó)學(xué)者Eleman等發(fā)現(xiàn)2例攜帶KPC酶的泛耐藥KPN 甚至對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素耐藥。金屬B -內(nèi)酰胺酶（MBLS能被EDTA抑制，包括IMP、VIM、NDM-1等類型，前兩者最 常見(jiàn)且分布廣泛。產(chǎn)MBLsKPN對(duì)頭抱菌素類、單環(huán)類以及碳青霉烯類耐藥。由于其具有較 強(qiáng)耐藥性和傳

9、播性，被媒體稱為“超級(jí)細(xì)菌”。 氨基糖苷修飾酶（AMES KPN對(duì)氨基糖苷類耐藥的主要機(jī)制是產(chǎn) AMEs該酶可修飾抗 菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必需的基團(tuán)，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低 而導(dǎo)致耐藥。修飾酶包括 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC、腺苷轉(zhuǎn)移酶（ANT、磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH 等。多藥耐藥 KPN AMES日性率高達(dá)86.9%。（2 抗菌藥物滲透障礙 細(xì)菌生物被摸（BF形成BF是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境形成的一種保護(hù)性生存方式，是細(xì)菌吸附 于生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體黏膜表面，分泌多糖蛋白復(fù)合物后纏繞并聚集不同細(xì)菌隱藏其內(nèi)部 而形成的膜狀物。由于BF具有屏障作用，其內(nèi)部細(xì)菌得以被保護(hù)，從而逃脫免疫和抗菌藥

10、 物的殺傷作用，其內(nèi)部細(xì)菌得以被保護(hù)，從而逃脫免疫和抗菌藥物的殺傷作用，使其失效。 BF菌的特殊結(jié)構(gòu)和生理特性使菌體內(nèi)抗菌藥物濃度顯著降低，而低于致死量的抗菌藥物更 易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生B-內(nèi)酰胺酶而導(dǎo)致耐藥。?外膜孔蛋白的改變革蘭陰性菌細(xì)胞外膜上存在由許多微孔蛋白組成的孔道，溶質(zhì)可通過(guò)孔道進(jìn)入外周間隙。若微孔蛋白改變或缺失，則抗菌藥物難以滲入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致耐 藥?？椎鞍椎母淖兡芴岣呒?xì)菌耐藥性， 與滅活酶并存時(shí)的耐藥程度較滅活酶單獨(dú)作用時(shí)高， 可降低KPN對(duì)碳青霉烯類藥物的敏感性。（3）主動(dòng)外排機(jī)制 主動(dòng)外排以ATP供能，主動(dòng)將滲入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物泵出胞外， 外排底物包括B -內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)

11、酯類、喹諾酮類等抗菌藥物。4 抗菌藥物作用靶位改變DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶構(gòu)象變異 DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶構(gòu)象發(fā)生變化，使抗菌藥 物不能與酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，不能阻止細(xì)菌 DNA的合成。引起KPN對(duì)喹諾酮類耐藥。另一 種機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生由質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因qnr,其編碼蛋白與拓?fù)洚悩?gòu)酶W特異性結(jié)合，從而減少了喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。 16s rRNA甲基化酶 細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)16s rRNA基因甲基化酶使藥物作用靶位 (16s rDNA 甲 基化，導(dǎo)致甲基化的16s rDNA與氨基糖苷類藥物的親和力下降而耐藥。產(chǎn) 16s rRNA甲基 化酶的細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類泛耐藥。(5)基因盒-整合

12、子系統(tǒng) 與細(xì)菌耐藥性的獲得和傳播相關(guān)的基因元件，即整合子。它是 能捕獲外源基因使其轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻囊苿?dòng)性DNA分子。常位于染色體、質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子上，并能在其間移動(dòng)。I、U和川類整合子為耐藥整合子。KPN中的整合子多為I、川類，U類整合子攜帶率降低。整合子可以在菌種間流動(dòng)，在KPN多藥耐藥性的介導(dǎo)及傳遞中具有重要意義，促進(jìn)KPN不斷出現(xiàn)新的耐藥方式，對(duì)臨床治療提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。2.4 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛分布于外界環(huán)境，主要存在水和土壤中，易在潮濕環(huán)境中生存，如 浴盆、肥皂盒等處。該菌粘附力極強(qiáng)，易在各類醫(yī)用材料上粘附，成為潛在貯菌源。此外， 該菌還存在于健康人皮膚、咽部，也存在于

13、結(jié)膜、唾液、胃腸道及陰道分泌物中。感染源 可以是患者自身(內(nèi)源性感染)，亦可以是鮑曼不動(dòng)桿菌感染者或帶菌者，尤其是雙手帶 菌的醫(yī)務(wù)人員。(1) 產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶：B -內(nèi)酰胺酶：最主要的是D組的OXA-23酶，部分菌株還攜 帶超廣譜B -內(nèi)酰胺酶(ESBL9、頭抱菌素酶 (AmpC和B類的金屬B -內(nèi)酰胺酶；氨 基糖苷類修飾酶： 由于各種修飾酶的底物不同， 可導(dǎo)致一種和幾種氨基糖苷類抗生素耐藥。( 2)藥物作用靶位改變： 拓?fù)洚悩?gòu)酶 gyrA、 parC 基因突變導(dǎo)致的喹諾酮類抗菌藥物耐藥； armA等16S rRNA甲基化酶導(dǎo)致幾乎所有氨基糖苷類抗生素耐藥。(3)藥物到達(dá)作用靶位量的減少：

14、包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過(guò)度表達(dá)。鮑 曼不動(dòng)桿菌基因組顯示，其富含外排泵基因，外排泵高表達(dá)在鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥中發(fā) 揮重要作用。鮑曼不動(dòng)桿菌能泵出的藥物包括 B內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類，紅霉素，氯霉素， 四環(huán)素類，氟喹諾酮類，甲氧芐啶。主動(dòng)外排機(jī)制在鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青酶烯類耐藥的機(jī) 制中也有一定的作用。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥相當(dāng)復(fù)雜，其本身具有的多重耐藥機(jī)制造成它的多重耐藥性，從 其他菌株獲得耐藥基因并能表達(dá)，抗菌藥物的強(qiáng)大選擇壓力，是造成它對(duì)藥物耐藥性不斷 上升的主要原因。2.5 金黃色葡萄球菌耐藥機(jī)制(1) 青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌：產(chǎn)生B -內(nèi)酰胺酶，水解青霉素中有效基團(tuán)。(2)

15、 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA :獲得MeeA基團(tuán)，編碼產(chǎn)生PBP2a對(duì)B - 內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感性減低。(3) 萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA :獲得萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌的耐藥基因，使 萬(wàn)古霉素失去作用位點(diǎn)；或是細(xì)胞壁增厚，使萬(wàn)古霉素不能到達(dá)作用靶位。2.6 肺炎鏈球菌耐藥機(jī)制(1) B -內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制 青霉素結(jié)合蛋白(PBPS的改變； 非青霉素結(jié)合蛋白因素：非 PBPs基因相關(guān)的肺炎鏈球菌耐藥菌株都是感受態(tài)缺陷菌株。在哌拉西林耐藥菌株中存在一個(gè)非 PBPs的耐藥基因cpoA(糖基轉(zhuǎn)移酶)，其變異使肺炎鏈 球菌在B -內(nèi)酰胺類抗菌藥物破壞了細(xì)胞壁肽聚糖合成的情況下

16、仍能生存，從而導(dǎo)致耐藥;murM 基因變異與肺炎鏈球菌青霉素高水平耐藥及頭孢菌素耐藥相關(guān)；肺炎鏈球菌獲得性TEM基因可能是其對(duì)B -內(nèi)酰胺類藥物耐藥的原因之一。(2) 肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥erm基因介導(dǎo)核糖體靶位修飾：耐藥肺炎鏈球菌可合成Erm酶(erm基因編碼)，將核糖體23SrRNA勺2058位的腺嘌呤殘基N26位二甲基化，從而使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體作 用位點(diǎn)的親和力下降，可引起大環(huán)內(nèi)酯類抗生素高水平耐藥； mef基因介導(dǎo)的主動(dòng)外排機(jī)制：大環(huán)內(nèi)脂類外排基因（mef）編碼的產(chǎn)物是一種外排泵，能以大環(huán)內(nèi)脂類抗生素為底物，通過(guò)消耗能量將藥物排出菌體外，從而降低細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性。Me

17、fA外排泵的特異性底物是十四元環(huán)和十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類， mef基因介導(dǎo)的耐 藥都發(fā)生在M型耐藥細(xì)菌，且一般是低水平耐藥（132卩g/mL），臨床上可以通過(guò)增加大環(huán) 內(nèi)脂類抗生素的劑量來(lái)克服此耐藥； 50S核糖體突變：50S核糖體中23SrRNA任一位點(diǎn)的突變都會(huì)引起大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與 核糖體結(jié)合親和力的改變，從而導(dǎo)致肺炎鏈球菌的耐藥，突變的核糖體數(shù)量與耐藥水平呈 正相關(guān)。（ 3）肺炎鏈球菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制： 肺炎鏈球菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥主要由兩 個(gè)機(jī)制介導(dǎo)：一是DNA促旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶W喹諾酮耐藥決定區(qū)域（QRDR染色體變異； 二是外排泵作用增加。3 應(yīng)對(duì)措施3.1 銅綠假單胞菌（

18、PAE耐藥應(yīng)對(duì)措施3.1.1 抗菌藥物不能盲目使用，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果選擇應(yīng)用。3.1.2銅綠假單胞菌（PAE對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南、亞胺培南耐藥率最低，其次 對(duì)含酶抑制劑的復(fù)合抗菌藥物頭孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦耐藥率較低，對(duì)頭孢 他啶耐藥率也較低，臨床應(yīng)從其中選擇敏感性強(qiáng)且性價(jià)比高的藥物來(lái)治療PAE感染；雖然PAE對(duì)阿米卡星和氯霉素耐藥率較低，但因?yàn)榍罢叩哪I毒性和后者對(duì)造血系統(tǒng)的抑制作用， 臨床醫(yī)師很少選擇應(yīng)用。3.2大腸埃希菌（ECO耐藥應(yīng)對(duì)措施3.2.1 氟喹諾類藥物已不適用于對(duì)大腸埃希菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療，用藥需慎重。3.2.2 對(duì)頭孢吡肟與碳青霉烯類藥物的使用應(yīng)嚴(yán)格

19、掌握適應(yīng)癥，碳青霉烯類藥物僅適用于 大腸埃希菌所致的嚴(yán)重感染。3.2.3氨基糖苷類藥物與B內(nèi)酰胺酶抑制藥是治療大腸埃希菌感染較好的選擇3.3肺炎克雷伯桿菌(KPN耐藥的治療策略331輕、中度感染：首選復(fù)方B -內(nèi)酰胺類/ B -內(nèi)酰胺酶抑制劑。次選氨基糖苷類與頭霉 素類抗菌藥物聯(lián)合治療。3.3.2 對(duì)上述治療效果不佳者，可選用碳青霉烯類抗菌藥物。3.3.3對(duì)嚴(yán)重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染者，首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。3.4 針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥的治療策略3.4.1 碳青霉烯類抗生素可通過(guò)細(xì)菌外膜上有通透性功能的孔蛋白， 進(jìn)入胞質(zhì)間隙后與靶蛋白PBP結(jié)合，通過(guò)干擾細(xì)胞壁的合成從而

20、殺菌，因其對(duì)大多數(shù)B-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，所以在臨床治療中能取得較好的療效，故臨床醫(yī)生可將碳青霉烯類抗生素作為經(jīng)驗(yàn) 治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染的一線藥物，同時(shí)應(yīng)高度注意微生物實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié) 合藥敏結(jié)果合理的調(diào)整使用有效抗菌藥物。3.4.2 舒巴坦可以抑制細(xì)菌產(chǎn)生的 多種B -內(nèi)酰胺酶和多數(shù)超廣譜B -內(nèi)酰胺酶的同時(shí)， 它還可以直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白 PBP,從而顯示出它對(duì)不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作 用。3.4.3 由于外膜通透性下降及主動(dòng)外排機(jī)制也是細(xì)菌的耐藥機(jī)制， 這使得聯(lián)合用藥治療成 為可能。多西環(huán)素和粘菌素聯(lián)合可能是最佳選擇，但臨床可操作性及真正療效報(bào)道甚少。我們?cè)谶x擇聯(lián)合用

21、藥方案時(shí)，一方面要考慮到藥物的MIC值，另一方面應(yīng)盡可能了解當(dāng)?shù)氐闹饕退幈硇停阌卺槍?duì)不同的耐藥機(jī)制，合理聯(lián)合用藥。3.4.4 對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌， 也不一定就是無(wú)計(jì)可施， 分析目前的泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿 菌，發(fā)現(xiàn)在全耐藥中含舒巴坦的制劑有相當(dāng)?shù)谋壤秊橹薪?，選用相對(duì)大劑量的舒巴坦( 46 g/d )有效，這表明，如果有中介藥物，加大其劑量對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌也是有望取得療 效的。另一方面是新近研發(fā)的新型四環(huán)素類 -替加環(huán)素，因其可以克服所有的泵出機(jī)制，雖 然應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)不多，卻可以作為一種很具有潛力的新藥。3.5 金黃色葡萄球菌耐藥應(yīng)對(duì)策略3.5.1在MRSA高度流行的醫(yī)院或科室，對(duì)疑似重度M

22、RSA感染患者，首先經(jīng)驗(yàn)性選擇抗MRSA 藥物治療，再根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整到相應(yīng)敏感的藥物。3.5.2不同器官的MRSA感染，疾病的嚴(yán)重程度不同，選擇的藥物、劑量、療程、給藥途徑 有較大差異： 皮膚感染：社區(qū)獲得性MRS所致的膿皰病，建議局部應(yīng)用夫西地酸或莫匹羅星進(jìn)行治療。 周圍無(wú)蜂窩組織炎的小膿腫在切開(kāi)引流后一般不需要抗菌藥物治療。 皮膚潰瘍并感染：皮膚MRSA定植較感染更為常見(jiàn)，單純的皮膚潰瘍只需局部應(yīng)用夫西地 酸或莫匹羅星治療。并發(fā)蜂窩組織炎、鄰近部位骨髓炎或菌血癥的患者，或糖尿病患者足 部潰瘍部位有MRSAI植的患者，應(yīng)考慮針對(duì)MRSA進(jìn)行全身治療。蜂窩組織炎/外科傷口 感染： 輕癥感染建

23、議應(yīng)用多西環(huán)素和克林霉素治療。 多西環(huán)素和克林霉素耐藥菌株的感染， 應(yīng)選擇糖肽類或利耐唑胺，無(wú)磺胺過(guò)敏者也可選擇復(fù)方新諾明；對(duì)于較嚴(yán)重的感染或者有 菌血癥高度風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議應(yīng)用靜脈輸注糖肽類、利耐唑胺或達(dá)托霉素治療。如果考慮 存在混合感染（例如糖尿病足感染），且 MRSA&主要病原體，可以考慮單獨(dú)應(yīng)用替加環(huán)素 治療；有關(guān)聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)極少，且聯(lián)合治療有增加藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)，不建議任何聯(lián) 合治療方案。 利福平聯(lián)合夫西地酸治療皮膚軟組織感染的不良反應(yīng)明顯， 不建議這種聯(lián)合。 插管部位的感染：對(duì)伴有明顯硬結(jié)、蜂窩組織炎或菌血癥的靜脈輸注部位的嚴(yán)重感染，推 薦靜脈應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療，輕癥感染

24、可以口服藥物治療。 對(duì)于單純的泌尿系感染，建議根據(jù)體外藥敏結(jié)果來(lái)選用呋喃妥因、甲氧芐胺嘧啶、復(fù)方 新諾明等口服藥物治療。對(duì)于復(fù)雜的泌尿系感染，建議用糖肽類或達(dá)托霉素治療。 MRSA骨和關(guān)節(jié)感染應(yīng)以外科綜合治療為基礎(chǔ)。建議靜脈應(yīng)用糖肽類單獨(dú)治療或聯(lián)合經(jīng)靜脈應(yīng)用利福平或夫西地酸鈉作為首選方案。急性假體MRSA感染，早期（癥狀出現(xiàn)2d內(nèi)）手術(shù)對(duì)保存假體很重要。對(duì)于慢性假體感染，應(yīng)進(jìn)行外科清創(chuàng)、取出假體。沒(méi)有證據(jù)表明 任何單藥或聯(lián)合用藥更具優(yōu)勢(shì)。 應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療 MRSA菌血癥，療程至少14d。并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或具有發(fā) 生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者應(yīng)延長(zhǎng)療程至 6周。利耐唑胺療程一般不超過(guò)

25、4 周，如需延 長(zhǎng)療程需注意其不良反應(yīng)。達(dá)托霉素可以作為萬(wàn)古霉素的替代選擇。 應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療 MRS;引起的肺部感染；不伴肺炎的慢性化膿性肺病或支氣管 擴(kuò)張癥患者，抗MRS/治療的臨床意義尚不明確；利耐唑胺有良好肺組織穿透力，可用于此 類患者的治療。 對(duì)MRS馮I起的深部眼睛感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染， 建議應(yīng)用萬(wàn)古霉素單獨(dú)或聯(lián)合利福平治療，根據(jù)藥敏也可選用利耐唑胺或復(fù)方新諾明；對(duì)靜脈治療無(wú)效的MRS/腦膜炎，可以考慮萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射；慶大霉素、夫西地酸鈉或氯霉素可以用于敏感細(xì)菌引起的眼睛淺部 感染。 外科手術(shù)感染的預(yù)防性用藥：對(duì)有 MRSZ定植史或感染史且未清除者，或有 MRS/帶菌的 高危風(fēng)險(xiǎn)者，在接受外科手術(shù)時(shí)需接受糖肽類預(yù)防感染。如估計(jì)患者有重新出現(xiàn)MRS帶菌 的可能或患者來(lái)自MRS/高流行的機(jī)構(gòu)，建議使用糖肽類治療；對(duì)無(wú) MRS/定植的患者，建 議應(yīng)用氨基糖苷類預(yù)防葡萄球菌感染。3.6 肺炎鏈球菌耐藥應(yīng)對(duì)策略3.6.1 一般PISP （中介水平耐藥）仍可選用青霉素治療，但應(yīng)加大劑量；PRSP所致的下呼吸道感染可選用阿莫西林 500mg/克拉維酸鉀125mg（675mg配方的方案治療。3.6.2 奎奴普丁 30/達(dá)福普丁 70，該藥為復(fù)合制劑，屬