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文檔簡介
1、醫(yī)療器械臨床前動物,1,醫(yī)療器械臨床前動物實驗的研究條件和 質控概要 The research condition & quality control general view of preclinical animal experiments about medical devices,軍事醫(yī)學研究院 研究員 李英俊 博士 Friday, April 12, 2019 Beijing CHINA,第四屆中國血管創(chuàng)新論壇,醫(yī)療器械臨床前動物,2,一、醫(yī)療器械臨床前評價需要明確的問題 二、醫(yī)療器械臨床前動物實驗的研究條件 三、醫(yī)療器械臨床前動物實驗質控的主要內容 (一)實驗動物管理的法律、法規(guī)
2、(二)動物實驗室管理的國際、國家標準 (三)動物實驗質量管理的體系化 (四)實驗動物的福利與實驗的倫理 (五)中國醫(yī)療器械實施GLP的必要性,報 告 提 綱,醫(yī)療器械臨床前動物,3,一、醫(yī)療器械臨床前動物實驗需要明確的問題,一)醫(yī)療器械臨床前動物實驗的國家行為指導原則,醫(yī)療器械臨床前動物,4,2007年-2018年6月發(fā)布的指導原則文本265件,其中涉及臨床前動物實驗的文本有41部。涉及12大類,血管疾病類器械 結構性心臟病類 骨科類材料 眼科類材料(角膜) 牙科類材料 各類導管 各類補片 各類止血材料 各類防粘連材料,各類手術留置性材料 縫線 吻合器 結扎夾 中心靜脈導管 有源植入性器械 有
3、源功能性 有源輔助性 (手術導航系統(tǒng)) 有源非植入性器械,醫(yī)療器械臨床前動物,5,醫(yī)療器械臨床前評價主要目的是研究它的安全性; 生物相容性是醫(yī)療器械安全性的特征之一; 有效性不是臨床前評價的主要方向,但是包含了一定程度的有效性內容; 建立適當的模型,有效性的研究可以作為臨床前評價的重要內容,即試驗器械的實際使用情況和預期用途的符合性,但是,這種研究結果不能作為醫(yī)療器械有效性評價的客觀證據,只能作為是否可以轉入人體進行臨床研究的輔助參考,二)醫(yī)療器械臨床前動物實驗-安全性與有效性,醫(yī)療器械臨床前動物,6,有效性的客觀研究是不切合實際的,有時侯一定要在動物試驗中驗證醫(yī)療器械的有效性僅是生產廠家的一
4、廂情愿! 但是也有例外,如止血材料可在某種程度上得到確證。 無論怎樣設計試驗模型,均與器械預期使用的人體對象存在較大的差異; 設計和完成一種符合或近似預期使用人體對象的動物模型難以實現; 臨床前試驗和生物相容試驗過程中存在大量不可控制因素,加之動物模型與人體反應的差異,以及人體本身的個體化差異,使動物試驗和生物相容性試驗存在很大的局限性。因此,醫(yī)療器械臨床研究階段才是其有效性驗證的關鍵階段,也是安全性的另一驗證(確證)階段,醫(yī)療器械臨床前動物,7,三)醫(yī)療器械臨床前動物實驗物理性與有效性,在物理評價中,如器械材料的剛性、彈性、能量、疲勞性能等由于動物受試體和人體在體重、體積、活動量、肌肉密度、
5、骨質強度、形體結構、結構性力學等方面的差異極大,而這些特性一般是器械的重要技術特征,是產品有效性的組成之一,如骨釘、人工關節(jié)、椎體融合器、牙科材料等等,因此不可能(不完全能)通過動物試驗來驗證受試器械臨床的有效性,醫(yī)療器械臨床前動物,8,植入性醫(yī)療器械的臨床前評價是直接將此種器械材料的制件(或完整器械)植入動物體內適當位置后進行的觀察和評價。 生物學相容性研究一般是用受試器械(材料)提取的供試液和空白對照液注入受試動物體內后進行的觀察和評價。 GB/T16886系列標準規(guī)定的試驗方法和直接植入后的試驗方法相比較,后者更接近于客觀實際,四)植入性醫(yī)療器械臨床前動物實驗與生物相容性研究,醫(yī)療器械臨
6、床前動物,9,五)創(chuàng)新性醫(yī)療器械的臨床前動物實驗,創(chuàng)新性醫(yī)療器械的生物相容性試驗和評價應在臨床前動物實驗之前進行; 創(chuàng)新性醫(yī)療器械臨床前動物實驗和醫(yī)療器械臨床試驗前要經過生物學評價的目的是一樣的,但臨床前動物實驗的目的和結論(代謝、病理組織學等)要更寬泛、更客觀一些。 臨床前動物實驗的很多項目是生物相容性試驗中不能包含的,這就是醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范(2016.6.1起執(zhí)行)第二章、第七條中為什么提出創(chuàng)新性醫(yī)療器械要進行動物試驗(臨床前試驗)的原因。 創(chuàng)新性醫(yī)療器械不能用生物相容性試驗來替動物試驗,如果不進行臨床前動物試驗而代替以生物相容性試驗后直接用于臨床研究,是對將要參與臨床試驗受試
7、者的極端不負責,醫(yī)療器械臨床前動物,10,六)心血管類醫(yī)療器械的創(chuàng)新方向,我國共有心血管病患者2.9億,每年約370萬人死于心血管病,占總全國死亡人數的42%。心血管類醫(yī)療器械領域一直是全球醫(yī)療器械市場中規(guī)模最大的細分領域之一。 目前我國心血管植入醫(yī)療器械本土企業(yè)與歐美競爭對手之間仍存在巨大的差距,高端介入耗材以及心臟起搏器占據了市場總份額的80%,美敦力、圣猶達、波士頓科學、雅培等國外企業(yè)。隨著國內企業(yè)技術的積累以及研發(fā)的不斷投入,國內企業(yè)已開始有所突破。 心血管植入醫(yī)療器械熱點相對較多,比較關注的創(chuàng)新方向集中在經導管瓣膜介入、冠心病診斷類器械、心臟起搏器、藥物球囊、射頻消融器械和心臟封堵器
8、等幾個方向。 資料來源:2018-2020中國大健康產業(yè)投資研究報告,醫(yī)療器械臨床前動物,11,二、醫(yī)療器械臨床前動物實驗的研究條件,一)標準化的動物房和規(guī)范化的運行管理,動物設施及環(huán)境的標準化 動物、飼料和墊料的標準化 人流、物流、動物流、氣流的走向 實驗動物接收、檢疫的程序和規(guī)范化 溫度、濕度和壓差控制 房間的洗消 動物房及房內動物個體情況記錄 水電氣系統(tǒng)運行記錄 異常動物留觀處置 尸體處理 污水處理,醫(yī)療器械臨床前動物,12,二)萬級現代化的雜交手術室,介入導管室 雜交手術室 外科手術室 顯微外科手術室 器械、耗材室術 試品室 檔案室,后觀察室 氣體庫 洗滌室 消毒室 空調機房,醫(yī)療器械
9、臨床前動物,13,三)安全性和生物相容性研究的檢測實驗室,CT室、Micro-CT(OCT) 直接數字化X射線室 血液相容性實驗室 細胞與病原分子生態(tài)實驗室 細胞毒性實驗室 致敏和刺激實驗室 急性和亞急性毒性實驗室 遺傳毒性實驗室 稱量分析室 病理學實驗室,醫(yī)療器械臨床前動物,14,三、醫(yī)療器械臨床前動物實驗質控的主要內容,一)實驗動物管理的法律、法規(guī),1988年發(fā)布的實驗動物管理條例是我國實驗動物科學的第一部重要法規(guī),以后國家有關部門又制定了 一系列法規(guī)文件。經過近三十年的努力,我國逐步實現了實驗動物生產的標準化、社會化和商品化,初步建立了完整的組織管理機構和完善的教育、科研、生產管理與應用
10、體系,其管理已納入法制化管理軌道。 嚴格遵行實驗動物護理和應用指南,執(zhí)行實驗動物生產、使用許可證制度,加強實驗動物的質量監(jiān)控。科學、合理、人道地飼養(yǎng)和使用實驗動物,遵循動物生物安全實驗室的要求,規(guī)范動物實驗研究課題(項目)的申報、審核制度,維護實驗動物福利、符合動物使用倫理規(guī)范等,醫(yī)療器械臨床前動物,15,需通過國際、國家認證機構的資格認證和認可 國際標準化組織(intermational standardization organization,ISO) 曾制定有實驗室質量管理體系(ISO-15189); 2004年發(fā)布了關于醫(yī)學實驗室認可政策的通告; 達到了國際認可的質量保證 (quali
11、ty assurance,QA)和質量控制(quality control,QC)標準; 重要意義:可實現實驗數據的相互認可。 建 設 質 量 管 理 系 統(tǒng)(quality management systems, QMS) ,執(zhí)行良好實驗室規(guī)范(good laboratory practice, GLP)和安全保護措施,配備足夠的設備和能力執(zhí)行團隊,二)動物實驗室管理的國際、國家標準,醫(yī)療器械臨床前動物,16,實驗室管理的主要技術指標 實驗技術隊伍建設和人力資源的管理:“管人、用人和育人”; 標準操作規(guī)程(standard operation procedure,SOP); 實驗室技術人員操
12、作培訓和考核制度:經考核合格者方可上崗,確保實驗操作的質量和效率; 建立計量管理體系:依法管理計量器具,確保實驗室常用標準器安全可靠; 檢驗記錄管理和保存制度:建立實驗檔案,記錄實驗室質量控制和監(jiān)管情況。加強計算機應用,建立完善的網絡服務; 遵守國家實驗室安全管理的法律法規(guī):按照國家實驗室安全法規(guī),加強實驗室生物安全管理,醫(yī)療器械臨床前動物,17,三)動物實驗質量管理的體系化,動物實驗前的質量管理應以保證實驗動物和實驗設計的質量為中心。 質量文件的完善 合規(guī)范性的要求 制定標準操作規(guī)程(Standard Operating Procedure, SOP) 設計完善的各項記錄表格,自覺并積極地制
13、訂或修改至可適于操作的記錄表格,使實驗前準備更為充分和完善; 動物福利的要求或國際實驗動物管理評估及認證協(xié)會 (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International,AAALAC)的要求,1、動物實驗前階段,醫(yī)療器械臨床前動物,18,人員的資質與培訓 技術負責人指派專題負責人(Special Director, SD)全程負責某一項目的實驗,而 SD 的任職標準和職責要在 SOP 中作詳細的規(guī)定。 實驗人員和動物飼養(yǎng)管理人員的上崗培訓 (1)質量文件的理論培訓; (2)動物實驗技
14、術操作的培訓; (3)某項動物實驗開展前對該專題組實驗人員進行該項實驗相關的 SOP、操作和記錄的培訓,使該項實驗人員熟悉并規(guī)范地進行專題實驗的操作,醫(yī)療器械臨床前動物,19,實驗樣品的管理 與委托方進行溝通,規(guī)范樣品的接收和分類編號保存,要求委托方提供準確詳細的樣品信息和足量的樣品; 將樣品分為供試品主市售對照品兩類,并分別編號,分柜存放; 設立專人負責分發(fā),領取登記在案,同時保留檢測實驗室需要的樣品流轉狀態(tài),并標識“未檢”、“在檢”、“檢畢”,由管理員及時更新狀態(tài); 所有樣品留存,以備現場檢查,醫(yī)療器械臨床前動物,20,實驗方案的設計,專題負責人(SD)負責 對實驗動物種系的選擇及實驗動物
15、提供方的選擇; 方案設計的科學性、原則性; SD 制訂詳細的實驗方案,且在方案的設計過程中,要求其他部門人員的積極參與研討; 為了確保實驗總報告中病理數據的完整性和詮釋的準確性,要求病理項目負責人應當盡可能參與實驗方案的制訂與生成(參考美國毒性病理學會 ); 實驗方案經質量保證人員( QA) 審核和技術負責人批準后方可執(zhí)行,并在實驗開始前對專題組人員進行實驗方案的講解。 實驗任務的合理分配 職責清晰,提高工作效率,動物實驗過程能產生良性循環(huán),醫(yī)療器械臨床前動物,21,動物實驗環(huán)境的影響 動物房的溫濕度、噪聲、光照與氨濃度-動物的質量、免疫機能、應激狀態(tài)、代謝能力等,從而影響受試樣品在動物實驗中
16、的效應。 實驗記錄的要求 動物檢疫、接收; 動物進出動物房和實驗準備; 動物模型的創(chuàng)制、觀察記錄具體到每 一只(頭)動物; 原始記錄: 及時、準確、清楚,記錄需要修改時保持原記錄清晰可辨,注明修改理由,修改人簽名并注明日期。 保證動物實驗的可溯性,2、動物實驗階段,醫(yī)療器械臨床前動物,22,實驗操作的規(guī)范 人員首先要經過動物實驗操作技術培訓,并取得上崗資格證; 能嚴格遵守動物福利的宗旨; 嚴格遵從已批準的實驗方案和操作 SOP。 病理分析的標準化 病理學實驗室應建立符合ISO15189 和 ISO17025 標準的管理制度,并形成 SOP 文件; 病理學實驗室負責人全面負責病理學實驗室的樣品檢
17、測、人員培訓、質量控制、儀器設備運行管理等; 實驗室每位工作人員應有明確的分工,各司其職,按照法規(guī)、和SOP 的要求進行樣品檢測、數據核對和錄入、儀器日常維護; 建立、健全檢測流程和體系,醫(yī)療器械臨床前動物,23,SD 的全程管理 在非GLP體系運行的實驗室,質量監(jiān)督員進行監(jiān)督和技術評價; SD 對實驗過程全程負責管理,對數據核對和審閱,實驗過程出現任何偏離或意外都需向 SD 報告,由 SD 決定處理方法。 質量監(jiān)督的作用 質量監(jiān)督的目的是為了確保研究工作的初始能力與持續(xù)能力; 質量保證人員(Quality Assurance,QA) 現場核查不能代替實驗室進行的質量監(jiān)督(現場核查,醫(yī)療器械臨
18、床前動物,24,3、動物實驗后階段,檢測報告的撰寫 采用正確的統(tǒng)計學方法,結合各種相關因素(如實驗方案的偏離情況)對實驗結果進行科學描述和統(tǒng)計處理,對統(tǒng)計結果進行合理的分析和解釋,揭示實驗數據間蘊涵的內在規(guī)律,為臨床試驗提供參考或進一 步的科學研究提供理論依據; 設立專門的質量控制人員( Quality Control, QC)對檢測報告的數據與原始數據進行全面地核對,然后交與 QA 進行審核,最后經授權簽字人批準后才將報告發(fā)出。 每一環(huán)節(jié)都從不同方面進行報告質量的把關,使所發(fā)出的報告準確、真實可靠,程序規(guī)范化。 對實驗結果進行必要討論,醫(yī)療器械臨床前動物,25,原始資料的保存 實驗室要求 S
19、D 在整理資料撰寫檢測報告的同時需以歸檔的方式進行整理,報告撰寫出來時資料基本完整可歸檔。SD將原始資料按歸檔 SOP 的要求整理成冊交檔案室存檔,醫(yī)療器械臨床前動物,26,四)中國醫(yī)療器械臨床前動物實驗實施GLP的必要性,CFDA發(fā)布的注冊法規(guī)、相關指南,以及我國的國家標準中,除了對國外企業(yè)申報的相關資料要求提供“GLP”證明以外,國內產品的注冊及申報都沒有明確強制性的GLP要求和相應的檢查認證。 目前所有醫(yī)療器械檢驗檢測機構均沒有強制性按照GLP要求建設和組織。 現行的醫(yī)療器械臨床前研究-生物學評價試驗均不屬于GLP規(guī)范的實驗范疇。 醫(yī)療器械臨床前評價的組織實施、數據質量等尚有很大亟需改進之處,表明我國醫(yī)療器械注冊標準與國際主流做法之間存在相當的差距。 如果不在GLP體系內進行臨床前評價,實驗數據無法得到國際認可,這從很大程度上限制了我國醫(yī)療器械產業(yè)的發(fā)展和國際化道路,1、突出的問題,醫(yī)療器械臨床前動物,27,通過嚴格控制各種主客觀因素,降低實驗誤差,確保實驗結果的準確性、真實性和可靠性,促進試驗質量的提高。 安全性試驗從方案設計到試驗實施所涉及的要素均受到嚴格的
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