葉酸代謝簡介

1、葉酸代謝 葉酸簡介：葉酸(folic acid，F(xiàn)A)又稱蝶酰谷氨酸，由喋啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成，是一種水溶性B族維生素。人體自身不能合成葉酸，需從食物或消化過程中解體的微生物菌體獲得。目前人類所攝人的葉酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸，及藥物和強化食品中所添加的氧化型葉酸(folic acid，F(xiàn)A)。飲食中不同類型的葉酸在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化形成5-甲基四氫葉酸(5-methyltetrahydrofolate，5-MeTHF)后進入血液循環(huán)系統(tǒng)被細胞吸收利用。FA作為一類重要的微營養(yǎng)物質(zhì)，對保持染色體正常染色體構(gòu)像和DNA正常甲基化起到重要作用。FA具有眾多的衍生化合物，包括蝶

2、酰單谷氨酸、蝶酰多聚谷氨酸以及攜帶或不攜帶甲基的各種形式，所有這些FA的衍生分子統(tǒng)稱folate(FL)植物或食品中的FL都以多聚蝶酰谷氨酸形式存在，被攝人體內(nèi)后，大部分被還原為5-甲基四氫葉酸，5-methylTHF是進入血液的主要FL。5-methylTHF進入細胞后通過一碳單位的若干傳遞過程，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸(tetrahydrofolate，THF)。葉酸的代謝過程：葉酸主要涉及DNA合成和DNA甲基化兩個重要的生物化學(xué)過程，一方面涉及尿嘧啶脫氧核苷酸(dUTP)到胸腺嘧啶脫氧核苷酸（dTTP）的合成。另一方面，通過同型半胱氨酸（HC）合成甲硫氨酸（Met）、S-腺苷甲硫氨酸（SMA

3、）的生化過程進而影響DNA甲基化。當(dāng)葉酸缺乏時會導(dǎo)致dTTP合成受阻，dUTP積累并摻入DNA，可在繼后的DNA修復(fù)和修復(fù)過程中誘發(fā)基因突變、DNA單雙鏈斷裂、染色體的斷裂及等位基因穩(wěn)定性下降事件；葉酸缺乏也可導(dǎo)致SMA合成受阻，降低整體DNA甲基化程度，甚至改變細胞中的特異性甲基化模式，從而改變基因表達方式，DNA甲基化水平的降低還可能導(dǎo)致著絲粒異染色質(zhì)凝聚水平下降，從而在有絲分裂過程中引起某些染色體分離異常，形成非整倍體。FL進入葉酸循環(huán)后，所參與的一碳單位傳遞轉(zhuǎn)移包括幾個關(guān)鍵步驟：首先，一碳單位在2種不同氧化態(tài)(甲酸氧化態(tài)和甲醛氧化態(tài))的4個位點進入葉酸循環(huán)：攜帶甲酸氧化態(tài)一碳單位的FL

4、通過5-formylTHF(5-甲酰四氫葉酸)、10-formylTHF(10-甲酰四氫葉酸)、5-formiminoTHF(5-亞胺甲基四氫葉酸)3個部位進入葉酸循環(huán)；攜帶甲醛氧化態(tài)一碳單位的FL通過5，10-methyleneTHF(亞甲基四氫葉酸，5，10-MnTHF)進入葉酸循環(huán)。攜帶一碳單位的FL進入葉酸循環(huán)以后，隨即參與分子內(nèi)一碳單位的傳遞與轉(zhuǎn)換。5，1 0-甲基四氫葉酸一方面作為甲基供體隨后被用于dTMP合成，參與DNA的合成，另一方面用于Met合成，從而形成在各種反應(yīng)中所需的甲基供體之一的SAM，參與蛋白質(zhì)的合成或生物的甲基化。5-formylTHF及10-fomylTHF被轉(zhuǎn)

5、化為5，10-methenyl THF，后者隨即被還原為5，10-MnTHF。亞甲基四氫葉酸還原酶將5，10-MnTHF還原為5-methylTHF，后者經(jīng)甲硫氨酸合成酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)門HF，以接受下一個碳單位。S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosyl homocysteine，AdoHcy，SAH)可逆水解生成腺苷(adenosine，Ado)和高半胱氨酸(homocysteine，Hcy)， Hcy是一種含硫氨基酸，是必需氨基酸之一Met的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。在Met合成酶的作用下，有葉酸、維生素B12的參與，經(jīng)過一系列代謝過程，合成Met，進而參與體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝。S- 腺苷甲硫氨酸（SAM）是一種

6、存在于所有活細胞中的重要代謝中間體。SAM 是由腺苷甲硫氨酸合成酶EC2516催化腺苷三磷酸( ATP)和甲硫氨酸(Met)合成的。SAM 所含的一個高能硫離子能激活相鄰碳原子的親核攻擊反應(yīng)，使SAM 在體內(nèi)主要起著轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)硫和轉(zhuǎn)氨丙基的作用。在多數(shù)細胞甲基化反應(yīng)中，SAM是唯一的甲基供體。許多細胞含有不同甲基轉(zhuǎn)移酶，這些酶轉(zhuǎn)移SAM 的甲基到蛋白質(zhì)、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫原子上，此類甲基化反應(yīng)的產(chǎn)物都是腺苷高半胱氨酸(SAH)。MTHFR在葉酸代謝過程中能夠不可逆地催化5，1 0-亞甲基四氫葉酸(5，10-MTHF)轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基四氫葉酸(5- MTHF)，后者作為

7、葉酸在體內(nèi)的主要存在形式為同型半胱氨酸循環(huán)提供甲基使其最終轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸HCY又稱高半胱氨酸,是甲硫氨酸去甲基后形成的一種含硫氨基酸,屬于甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。HCY 可被重新甲基化為甲硫氨酸，此反應(yīng)又稱為再甲基化途徑,再甲基化反應(yīng)需要甲硫氨酸合成酶參與,同時需要維生素B12 作為輔酶,在此條件下,HCY與5-甲基四氫葉酸合成甲硫氨酸和四氫葉酸。上述葉酸代謝過程綜合為下圖1。上圖中主要物質(zhì)代謝受阻引發(fā)的疾?。篎L缺乏可引起的一系列人類疾病和腫瘤，其風(fēng)險提高的主要病因與機制在于FL對于維持DNA完整性具有至關(guān)重要的作用。當(dāng)葉酸、維生素B1 2缺乏時，代謝途徑發(fā)生障礙，Hc

8、y就會在體內(nèi)堆積，表現(xiàn)為血漿Hcy濃度升高，稱高同型半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸血癥是動脈硬化、心腦血管病(coronary heartdisease，CHD)和高血壓等病的主要誘因，Hcy代謝異?，F(xiàn)象，可能是導(dǎo)致動脈血管壁細胞膜組份發(fā)生改變的主要原因；SAM 對肝病、抑郁癥、癡呆癥、關(guān)節(jié)炎和空泡脊髓炎等疾病有顯著的治療作用；HCY 可成為心、腦及外周血管疾病的一種獨立危險因素，血管疾病遺傳性同型半胱氨酸尿患者除有精神發(fā)育遲緩、骨骼畸形等異常外,常常存在較廣泛和顯著的大小動脈及靜脈血管病變,而血漿HCY濃度升高是此遺傳性疾病的唯一代謝紊亂；5-甲基四氫葉酸為同型半胱氨酸向甲硫氨酸轉(zhuǎn)變提供甲基

9、，5-甲基四氫葉酸的減少使得體內(nèi)同型半胱氨酸升高及通用甲基供體SAM不足，最終導(dǎo)致DNA低甲基化及一些由甲基化調(diào)控的相關(guān)原癌基因激活，使得胃癌、乳腺癌及肝癌的風(fēng)險升高等。葉酸缺乏的危害：葉酸受體表達變異與葉酸代謝葉酸參與體內(nèi)一碳單位的傳遞過程，在DNA合成、修復(fù)、甲基化及基因表達中有很重要的作用。一方面，葉酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要輔助因子 。胸腺嘧啶合成酶將dUMP轉(zhuǎn)化為dTMP的過程需5，10-亞甲基四氫葉酸為其提供甲基。葉酸缺乏將導(dǎo)致dUMP積累，并錯誤摻入DNA。大量摻入的dUMP在隨后的DNA復(fù)制和修復(fù)過程中誘發(fā)基因突變、DNA單雙鏈斷裂、染色體斷裂等基因組穩(wěn)定性下降事件及細胞惡性轉(zhuǎn)化。另一方面，5-MeTHF在MS催化下將甲基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸上，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?，隨即形成S-腺苷甲硫氨酸，SAM 是胞嘧啶甲基化過程中重要的甲基供體 。葉酸攝人不足將導(dǎo)致一碳單位代謝失調(diào)，降低甲硫氨酸循環(huán)中S-腺苷同型