乳腺癌內(nèi)科治療進展課件

1、乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,簡 介,一、乳腺癌概況 二、乳腺癌的化學治療 三、乳腺癌的內(nèi)分泌治療 四、乳腺癌的靶向治療,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,一、乳腺癌概況,乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤，全球每年新診斷乳腺癌 120萬，死亡約50萬。北美、北歐為高發(fā)區(qū)，為亞洲地區(qū)的4倍。 我國女性乳腺癌發(fā)病率明顯增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海90年代發(fā)

2、病率為38/10萬，為女性惡性腫瘤的第1位。 局部、區(qū)域轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移乳腺癌5年生存率分別為96%、75%和20,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌好發(fā)于什么部位,乳腺癌有60發(fā)生在外上象限； 12發(fā)生在乳暈下； 12發(fā)生在內(nèi)上象限； 10發(fā)生在外下象限； 6發(fā)生在內(nèi)下象限； 腫塊累及全乳，占滿全乳房者較少,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌的播散,腦,轉(zhuǎn)移,皮膚,對側(cè)乳腺,肺,肝,骨,局部淋巴結,局部浸潤或,播散,原發(fā)灶,局部浸潤,乳腺癌內(nèi)科治療進展,可憐可悲的晚期乳腺癌患者,乳腺癌內(nèi)科治療進展,Worldwide Top 5 cancer incidence in 2000,Top 5 cancer in

3、cidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000 Colorectal cancer: 944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer: 564,000,Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001,In Thousands,乳腺癌內(nèi)科治療進展,我國乳癌特點,發(fā)病率逐年上升 發(fā)病年齡較輕，30歲開始增加 發(fā)病年齡高峰4049歲 比西方婦女早

4、1015年 就診時病期相對較晚 中國 、期35 美國 、期15,乳腺癌內(nèi)科治療進展,我國城市乳腺癌發(fā)病及死亡率,世界標準人口調(diào)整計算 城市 發(fā)病率 死亡率 在女性腫瘤中 位次 發(fā)病率 死亡率 上海 25.6 8.0 1 5 天津 24.6 5.2 2 4 北京 23.4 7.4 2 4 哈爾濱 23.4 6.8 2 5 武漢 16.1 6.0 2 5,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌患者死亡率降低原因,早診早治； 乳腺癌綜合治療的進步，包括輔助化療的進步,乳腺癌內(nèi)科治療進展,哪些病人需要行術后輔助化療,乳腺癌內(nèi)科治療進展,哪些患者需要術后輔助治療,對淋巴結陽性及具有高危復發(fā)轉(zhuǎn)移因素的淋巴結陰性患者應

5、給與輔助治療； 對受體陽性的患者應給與TAM治療,乳腺癌內(nèi)科治療進展,最佳治療方案是什么,乳腺癌內(nèi)科治療進展,確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的臨床試驗,研究 方案 結果 NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMF NCI of Canada CEF6, CMF6 CEF優(yōu)于CMF SWOG CAF 6, CMF6 CAF優(yōu)于CMF Milan: CMF12對CMF6 療效相等,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌輔助治療共識（1,1 對淋巴結陽性的患者，應給予手術后輔助化療 2 對淋巴結陰性的患者，應選擇有高危復發(fā)因素者進行輔助治療 3 化療對絕經(jīng)前、后患者均能降低死亡率 4 對ER陽性的患者，

6、在化療的基礎上，加服TAM能進一步提高生存率；化療與TAM序貫給藥優(yōu)于同時給藥 5 TAM療效只與ER相關，而與患者年齡、月經(jīng)狀況、淋巴結是否轉(zhuǎn)移無關,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌輔助治療共識（2,6 含蒽環(huán)類藥方案優(yōu)于非蒽環(huán)類方案 7 蒽環(huán)類（阿霉素、法瑪新）為主的方案是臨床上應用最為廣泛且有效的輔助化療方案 8 含紫杉醇方案對ER陰性等高危乳癌可能優(yōu)于不含紫杉醇方案；(GALGB9344,NSABP B28) 含多西紫杉醇方案對13枚淋巴結轉(zhuǎn)移的乳腺癌優(yōu)于不含多西紫杉醇方案。(BCIRG001) 9 化療周期一般應給6個，延長化療時間不能進一步提高療效； 10 劑量密度化療優(yōu)與常規(guī)化療（CA

7、LGB9741），TAM服藥時間以5年為佳,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌首次復發(fā)部位,部位 百分比 中位生存期 骨 30% 2年 肺 20% 1.52年 胸膜 10% 約1年 肝 10% 6個月 局部 5%30% 2年 腦 少見 34個月 術后5年內(nèi)約30%的病人腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移,乳腺癌內(nèi)科治療進展,轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療藥物的進展,非蒽環(huán)類單藥 PR，TTP較短（3-6月) 非蒽環(huán)類聯(lián)合化療 CMF, CMFVP 緩解率明顯提高（CR），TTP延長(8-10月) 與非蒽環(huán)類單藥比較，總生存無明顯改善 蒽環(huán)類單藥(阿霉素、表阿霉素) 療效與非蒽環(huán)類聯(lián)合化療相似 蒽環(huán)類聯(lián)合化療 聯(lián)合方案: AC, FAC

8、, AVCMF, FEC, CEF ORR、CR提高，TTP（8-12月） meta-analysis證實：邊緣性生存優(yōu)勢 紫杉類（紫杉醇/多西紫杉醇） Xeloda 紫杉醇療效與阿霉素相似 多西紫杉醇療效優(yōu)于阿霉素和非蒽環(huán)類聯(lián)合化療(III期臨床證實） 紫杉類/蒽環(huán)類Xeloda /聯(lián)合 生物反應調(diào)節(jié)劑 (Herceptin) 與化療策略結合,1980s,1960s,1970s,1990s,2000s,乳腺癌內(nèi)科治療進展,期轉(zhuǎn)移或復發(fā)乳腺癌的治療 優(yōu)先化療方案,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌的化學治療,乳腺癌化療方案 一線方案: CMF.CAF.CAP.FAP.CA 二線方案: NP(或A).T

9、P(或A).DP(或A).Xeloda+T/D 評價：. 含蒽環(huán)類化療方案優(yōu)于不含蒽環(huán)類方案 . 含TAX.DTX方案優(yōu)于不含TAX.DTX方案 . CerbB-2陽性提示對含蒽環(huán)類方案敏感 . Her-2/neu高表達者預示對化療不敏感 . 高劑量化療對乳腺癌目前尚無明確好處,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌化療新藥,紫杉類藥 紫杉醇 多西紫杉醇 口服氟嘧啶類 希羅達 UFT S1,抗代謝 Gemcitabine Raltitrexed MTA,單克隆抗體 Herceptin 長春花植物堿 去甲長春花堿,乳腺癌內(nèi)科治療進展,晚期乳腺癌的聯(lián)合化療,有效率:45%80%，CR 515 中位緩解期：51

10、3個月 中位生存期：1533個月,乳腺癌內(nèi)科治療進展,1、泰索帝聯(lián)合阿霉素治療MBC的III期臨床試驗,TAC: T:75 mg/m2 + A: 50mg/m2 + C: 500 mg/m2,FAC: 5-FU: 500 mg/m2 + A: 50mg/m2 + C: 500 mg/m2,TAX306,AT: A: 50mg/m2 + T: 75 mg/m2,AC: A: 60mg/m2 + C: 600 mg/m2,TAX307,國際多中心研究,乳腺癌內(nèi)科治療進展,研究終點 TAX 306/TAX 307,主要研究終點: 到疾病進展時間 次要研究終點: 緩解率 安全性 (毒性) 生活質(zhì)量 生

11、存,乳腺癌內(nèi)科治療進展,AT vs. AC: 結論,盡管AT治療組阿霉素的劑量強度低于AC，但是AT治療顯示出較AC更高的療效: 更長的到疾病進展時間 p=0.0153 更長的到治療失敗時間 p=0.0295 更高的緩解率 p=0.012 在具有不良預后的患者中，AT治療仍然維持了更高的療效 兩個治療組患者生存質(zhì)量相近 AT方案：短時間輸注，適合門診病人使用 AT治療組中性粒細胞減少及其相應并發(fā)癥發(fā)生率較高，但并不影響患者給藥的相對劑量強度，也不引起敗血癥死亡 AT 方案的心臟毒性低于AC,乳腺癌內(nèi)科治療進展,TAC x 6,FAC x 6,如果以前未應用過蒽環(huán)類藥物，可接受8周期治療,TAX

12、 307: TAC vs FAC 研究設計 （國際多中心研究,T: 75 mg/m2 A: 50 mg/m2 C: 500 mg/m2,5-FU: 500 mg/m2 A: 50 mg/m2 C: 500 mg/m2,MBC First line,每3周給藥,每3周給藥,Mackey et. al, ASCO 2002 (abs 137,乳腺癌內(nèi)科治療進展,結論,與FAC比較，TAC 顯示出明顯更高的緩解率(p=0.008), 并且在具有不良預后因素的患者中（內(nèi)臟或多器官轉(zhuǎn)移），TAC仍維持了更高的緩解率 TAC最常見的不良反應發(fā)熱性中性粒細胞減少是可以預測的及易于處理的，并不導致感染及敗血癥

13、死亡的增加 TAC方案的心臟毒性發(fā)生率與FAC方案相近,TAX 307: TAC vs FAC,乳腺癌內(nèi)科治療進展,結論,與FAC比較，TAC 顯示出明顯更高的緩解率(p=0.008), 并且在具有不良預后因素的患者中（內(nèi)臟或多器官轉(zhuǎn)移），TAC仍維持了更高的緩解率 TAC最常見的不良反應發(fā)熱性中性粒細胞減少是可以預測的及易于處理的，并不導致感染及敗血癥死亡的增加 TAC方案的心臟毒性發(fā)生率與FAC方案相近,TAX 307: TAC vs FAC,乳腺癌內(nèi)科治療進展,2、比較泰索帝或紫杉醇治療MBC的III期臨床試驗,隨機,泰索帝100mg/m2 （1h）q3w,紫杉醇175mg/m2 （3h

14、）q3w,國際多中心研究(TAX311,用藥治疾病進展,無預防性應用G-CSF或抗生素,乳腺癌內(nèi)科治療進展,3、希羅達研發(fā)的原理,5-FU濃度在腫瘤組織內(nèi)高度集中，最大程度地提高抗腫瘤活性及病人的耐受性 可實行便利的口服化療: 滿足病人偏愛口服的習慣 避免靜脈化療的并發(fā)癥 與持續(xù)輸注5-FU的機制相似 不會導致脫發(fā),乳腺癌內(nèi)科治療進展,希羅達的作用機理,腸道,肝臟,希羅達,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,腫瘤 正常組織,希羅達,胸苷磷酸化酶 （TP,CyD,CE,5-DFCR = 5-脫氧-5-氟胞苷; 5-DFUR = 5-脫氧-5-氟尿苷 CyD

15、= 胞苷脫氨酶；CE = 羧酸酯酶,乳腺癌內(nèi)科治療進展,人體組織的TP活性,TP 活性 （g 5-FU/mg 蛋白/小時,0100200300400500,115 115,291 351,309 309,8 13,17 18,14 23,24 37,13 11,36 35,25 27,16 20,結直腸 胃 乳腺 子宮頸 子宮 卵巢 腎 膀胱 甲狀腺 肝臟 肝臟 （轉(zhuǎn)移灶,n,正常組織 腫瘤組織,p0.05,Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481,乳腺癌內(nèi)科治療進展,1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmac

16、ol 2000;45:29172Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325,22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,5-FU平均比值,希羅達15-FU2,原發(fā)腫瘤:正常結腸/直腸 正常結腸/直腸:血漿 原發(fā)腫瘤:血漿,給予希羅達或5-FU后，人體5-FU 濃度的平均比值,希羅達的腫瘤選擇性,乳腺癌內(nèi)科治療進展,希羅達：聯(lián)合治療方案,已研究的希羅達聯(lián)合治療方案 1 多西紫杉醇和紫杉醇 2 長春瑞賓 3 環(huán)磷酰胺/表阿霉素 （CEX） 4 多西紫杉醇/表阿霉素 （TEX） 5 生物制劑 Herceptin （tra

17、stuzumab） Avastin （血管內(nèi)皮生長因子抗體） 6 口服細胞毒藥物,乳腺癌內(nèi)科治療進展,經(jīng)紫杉類治療過的MBC病人的生存期:臨床試驗結果總結,6,7,8,9,10,11,12,13,多西紫杉醇 （紫杉醇治療過的病例） （n=46） Valero et al. 1998,每周長春瑞賓 （n=40） Zelek et al. 1999,大劑量長春瑞賓/G-CSF （n=40） Livingston et al. 1997,希羅達 （n=136）Thuss-Patience et al. 2001,希羅達 （n=74） Blum et al. 2001,希羅達 （n=162） Blum

18、 et al. 1999,中位 生存期 （月,吉西他濱 （n=23） Smorenburg et al. 2000,乳腺癌內(nèi)科治療進展,希羅達 紫杉類藥物,希羅達和紫杉類合用對MX-1癌移植物的協(xié)同作用,6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 1.0,141822263034384246,141822263034384246,6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 1.0,腫瘤的體積變化 （cm3,希羅達,5-FU,Sawada N et al. Clin Cancer Res 1998;4:10139,對照組,多西紫杉醇,希羅達,多西紫杉醇+ 希羅達,多西紫杉醇+ 5

19、-FU,5-FU,天,天,p0.05,腫瘤的體積變化 （cm3,乳腺癌內(nèi)科治療進展,附：典型病例 1,崔某，病案號104479,左乳導管癌全身化療9周期（曾用CAF方案，具體劑量不詳），左鎖骨上、頸前放療各1次，ER、PR不詳，三年后出現(xiàn)胸壁、肝臟轉(zhuǎn)移， 雙肺轉(zhuǎn)移伴中等量胸腔積液，我院NVB25mg/m2+希羅達1250mg/m2治療2周期，療效評價PR,乳腺癌內(nèi)科治療進展,治療前 治療后,乳腺癌內(nèi)科治療進展,病例2,丁某，病案號103238,左乳導管癌術后十四年，ER（）、PR（）阿霉素、紫杉醇化療放療后，淋巴結轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移4年，雙側(cè)卵巢切除，瑞寧得（1mg,po,qd）內(nèi)分泌治療至今。20

20、天前出現(xiàn)咳嗽、腰疼，檢查中等量胸腔積液、縱隔淋巴結腫大，我院 NVB25mg/m2 、 DDP30mg/m2兩周期無效，換健澤+希羅達1250mg/m2治療2周期，縱隔淋巴結縮小,乳腺癌內(nèi)科治療進展,治療前 治療后,乳腺癌內(nèi)科治療進展,病例3,車某，病案號69415，左乳癌術后6年，術前化療ADM + NVB 2周期，于1999.1.6行左乳癌仿根治并雙側(cè)卵巢切除術，術后病理“浸潤性導管癌，腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移3/10，ER（），PR（），P53（），C-erbB2（），nm23（），MVD87/200”，行全身聯(lián)合化療CMF4周期+局部放療一療程，在內(nèi)科門診行化療CAF4周期，2004年5出現(xiàn)胸悶

21、，做B超提示“左側(cè)大量胸腔積液”，CT提示肝臟多發(fā)占位，2004.52004.12全身化療六周期，泰索帝40 mg，d1，d8，希羅達1500mg/次，2次/日。2005年4月復查B超肝臟多發(fā)占位復發(fā)，加赫賽丁4周，繼續(xù)希羅達2月,乳腺癌內(nèi)科治療進展,治療前 治療3周期,乳腺癌內(nèi)科治療進展,治療6周期(04,12) 目前（05，8,乳腺癌內(nèi)科治療進展,三、乳腺癌內(nèi)分泌治療,為全身性治療，對受體陽性的病人，有效率不低于化療； 可以通過受體狀況來取舍，減少治療的盲目性； 812周起效，療效維持時間長于化療； 前次內(nèi)分泌治療有效，下次用其它內(nèi)分泌藥仍可有效,乳腺癌內(nèi)科治療進展,免 疫 及 支 持 治

22、 療,化 療,內(nèi) 分 泌 治 療,中國大陸,臺灣,美國,日本,57,39,4,26,51,23,25,20,55,32,48,20,乳腺癌內(nèi)科治療進展,雌激素來源,乳腺及外周組織 （脂肪/肌肉/肝臟/乳腺腫瘤） 絕經(jīng)后雌激素主要在以上部位通過雄激素轉(zhuǎn)化而來 腎上腺皮質(zhì) 雄激素的來源 卵巢 絕經(jīng)前雌激素的主要來源,乳腺癌內(nèi)科治療進展,雌激素的第二個來源腎上腺皮質(zhì),腎上腺皮質(zhì)（膽固醇） 芳香化酶 雄烯二酮（Androstenedione） 芳香化酶 雌激素,乳腺癌內(nèi)科治療進展,雌激素和乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關系,血漿雌激素水平越高（白種人/肥胖），發(fā)病率越高 雌激素暴露時間越長（行經(jīng)時間長/妊娠次數(shù)少）

23、，發(fā)病率越高 雌激素活性越高，發(fā)病風險越高 雌激素提高S期細胞比例和生長速度，刺激腫瘤生長 切除卵巢降低雌激素水平，可降低發(fā)病率,雌激素：乳腺癌的重要促進因子,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳癌內(nèi)分泌治療 切斷雌激素來源；抵消雌激素作用,1896年卵巢切除 1922年放療去勢 1939年雄激素 1944年雌激素 1951年孕激素 1952年垂體放療 1953年腎上腺或垂體切除,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳癌內(nèi)分泌治療 切斷雌激素來源；抵消雌激素作用,1971年發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER) ER(+)內(nèi)分泌治療好 1973年三苯氧胺逐步成為 內(nèi)分泌治療的標準治療 1981年第一代芳香化酶抑制劑 用于絕經(jīng)后婦女 199

24、2年新一代芳香化酶抑制劑 向標準治療挑戰(zhàn),乳腺癌內(nèi)科治療進展,內(nèi)分泌治療的方法,一. 內(nèi)分泌切除術 卵巢切除、腎上腺切除、垂體切除 二.添加激素治療（已停用） 雌激素、雄激素、皮質(zhì)激素 三. 抗雌激素治療-Antiestrogen 對抗雌激素類藥物-三苯氧胺 （Tamoxifen,乳腺癌內(nèi)科治療進展,內(nèi)分泌治療的方法,四. 芳香酶阻滯劑 1.氨基導眠能 (氨魯米特AG) 2.蘭他隆 (Lantalon) 3.瑞寧得 (Arimidex或Anastrozole) 4.來曲唑 (Letrozole)、弗隆(Femara) 5.依西美坦(Exemestane) 五. 孕激素類藥物 1.甲孕酮 2.甲

25、地孕酮(Magace) 六. LH-RH類藥物 抑那通(Enatone) 諾雷得,乳腺癌內(nèi)科治療進展,抗雌激素類,與雌激素受體競爭 形成TAM-ER復合物 抑制轉(zhuǎn)錄和蛋白合成 抑制IGF-1等因子 的生成 抑制腫瘤生長 減少腫瘤細胞的自 分泌和旁分泌,乳腺癌內(nèi)科治療進展,晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療和化療的比較,治療方法 總有效率 顯效時間 中位緩解期 毒性 內(nèi)分泌 30-40% 2-3月 12-16月 較小 聯(lián)合化療 50-70% 1.5-2月 8-12月 較大,乳腺癌內(nèi)科治療進展,化療、內(nèi)分泌治療均為乳腺癌全身治療的重要組成部分,二者均有效,總體效果相當(RR30-60%) 關鍵是病人的選擇 內(nèi)分

26、泌治療毒副作用輕 內(nèi)分泌治療一般緩解期長,易于長期鞏固治療 甲(地)孕酮有改善生存質(zhì)量的作用 化療困難者可優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療 化療無效可改內(nèi)分泌治療再無效改化療,乳腺癌內(nèi)科治療進展,選擇內(nèi)分泌治療和化療的指征,內(nèi)分泌 化 療 危險度 低 高 術后無病生存期 長 短 月經(jīng) 絕經(jīng)后 絕經(jīng)前 ER/PR (+) (-) 年齡 年老 年輕 腫瘤部位 軟組織、骨 內(nèi)臟 病情進展 慢 快 既往內(nèi)分泌治療 有效 無效 體力狀況 差 好 HER-2/neu (-) (,乳腺癌內(nèi)科治療進展,內(nèi)分泌治療的特點,與化療沒有交叉耐藥，可以單獨使用 副作用小，病人生活質(zhì)量高，在門診即可進行治療 不需要升白、止吐等支持治

27、療，治療費用通常低于化療 內(nèi)分泌治療無效時，病人仍有機會改用化療,乳腺癌內(nèi)科治療進展,針對復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶 不相信內(nèi)分泌治療效果 不認真評價內(nèi)分泌治療效果 不敢單獨應用內(nèi)分泌治療 無原則堆加應用化療及內(nèi)分泌治療 針對術后無病狀態(tài) 不管ER狀態(tài)，化療三苯氧胺,我國乳腺癌內(nèi)分泌治療主要問題,乳腺癌內(nèi)科治療進展,受體狀況和內(nèi)分泌療效,受體狀況 有效率 ER(+) PR(+) 65-70% ER(+) PR(-) 30-40% ER(-) PR(+) 40-50% ER(-) PR(-) 10% 受體狀況不明 20-35,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)分泌治療用藥順序,順序 絕經(jīng)前 絕經(jīng)后 一線 抗雌激素或

28、卵巢切除 （化學、手術或放射） 抗雌激素 二線 抗雌激素治療無效卵巢切除 芳香化酶抑制劑 術后二線內(nèi)分泌治療 三線 孕激素 孕激素 四線 雄激素 雄激素或雌激素,乳腺癌內(nèi)科治療進展,抗雌激素類： 三苯氧胺,最經(jīng)典并廣泛使用的內(nèi)分泌治療藥物 可以用于絕經(jīng)前后病人的術后輔助治療或復發(fā)轉(zhuǎn)移的解救治療，以及減低術后對側(cè)復發(fā)和高危人群的乳癌發(fā)生 使用方便，副作用不大,OCH2CH2(CH3)2,乳腺癌內(nèi)科治療進展,三苯氧胺療效 NSABP37000例輔助治療證實三苯氧胺可降低復發(fā)死亡風險,三苯氧胺明顯降低乳腺癌發(fā)病率、死亡率、 對側(cè)乳癌發(fā)生率 療效與絕經(jīng)前后無關，但與受體狀態(tài)有關 服藥5年好于2年和1年

29、，但長期服藥可能 提高子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率 ER（+）化療后加TAM比單用好,早期 乳腺癌輔助化療后序貫用TAM優(yōu)于同時合用 (Trial0100,乳腺癌內(nèi)科治療進展,三苯氧胺：優(yōu)點和缺點,優(yōu)點 有效性 已明確能夠治療/預防乳腺癌復發(fā) 好處 對骨骼和脂質(zhì)代謝/心血管系統(tǒng)有好處,缺點 有效性 效果有限 耐藥/藥物依賴 毒性 子宮內(nèi)膜癌 血栓栓塞 潮熱 陰道/尿道癥狀,乳腺癌內(nèi)科治療進展,延長三苯氧胺治療無益,5 年三苯氧胺 10 年三苯氧胺 (N=593) (N=579) P 值 無病生存率 82% 78% 0.03 總生存率94% 91% 0.07,Fisher et al. J Natl Can

30、cer Inst. 2001;93:684,乳腺癌內(nèi)科治療進展,芳香化酶抑制劑,芳香化酶抑制劑 抑 制 雄 激 素 芳香化酶 雌激素 睪 酮 雌 酮 雄烯二酮 雌二酮,刺激乳癌細胞增殖,乳腺癌內(nèi)科治療進展,芳香化酶組成和分布,絕經(jīng)前婦女：卵巢卵泡的 顆粒細胞內(nèi) 絕經(jīng)后婦女：外周組織 （肌肉/脂肪/肝臟）、 腫瘤細胞內(nèi) 是體內(nèi)雌激素合成必不可 少的關鍵酶,血紅蛋白P450還原酶 NADPH還原酶,乳腺癌內(nèi)科治療進展,芳香化酶抑制劑作用機理,絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素 來源于腎上腺產(chǎn)生的雄激素； 雄激素只在周圍組織芳香化酶作用下 才轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀?芳香化酶抑制劑使芳香化酶失去作用， 雄激素無法轉(zhuǎn)化為雌激

31、素,乳腺癌內(nèi)科治療進展,芳香化酶抑制劑（AIs）,特別是第三代AIs 廣泛應用,是乳癌內(nèi)分泌治療重大進步。 晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌一線治療，AIs 好于或等于 TAM； 早期術后乳癌輔助治療， AIs 動搖 TAM 標準地位 AIs 只適用于絕經(jīng)后婦女 我國絕經(jīng)前患者占到70， 絕經(jīng)前患者應用 AIs 需先去勢； 錯誤認為不管化療或 TAM 后， 停經(jīng)一個月，即是絕經(jīng)患者， 直接應用芳香化酶抑制劑,乳腺癌內(nèi)科治療進展,選擇AIs輔助治療指征,1、原發(fā)腫瘤5公分 2、轉(zhuǎn)移淋巴結4個 3、HER-2過表達（+ +) 4、TAM致子宮內(nèi)膜增厚,乳腺癌內(nèi)科治療進展,芳香化酶制抑制劑（AIs）的絕經(jīng)標準,1、

32、雙側(cè)卵巢切除術后。 2、放射去勢停經(jīng)至少 6 個月。 3、年齡60歲 4、已經(jīng)停經(jīng)，但年齡不足 60 歲 自然停經(jīng)12月 自然停經(jīng)不足 1 年 因化療或 TAM 后停經(jīng) 子宮切除，但卵巢保留 FSH ,LH ,及E2，在絕經(jīng)后范圍,乳腺癌內(nèi)科治療進展,2002年) (2004年) (2003年) ATAC 試驗 IES 031試驗 MA-17試驗 阿那曲唑 依西美坦 來曲唑 輔助 化療 輔助三苯氧胺是標準手段 0年 2-3年 5年 2.4% 4.8% 6% ER或/和 PR(+),絕經(jīng)后術后患者,乳腺癌內(nèi)科治療進展,最經(jīng)典的芳香化酶抑制劑氨魯米特,50年代作為抗驚厥藥問世 能抑制腎上腺素所有類

33、固醇激素合成“藥物性腎上腺切除”而間接抑制芳香化酶 對芳香化酶抑制的強度的特異性不夠高，因而療效和安全性不夠理想,N2H3,C-NH2,N H,O,乳腺癌內(nèi)科治療進展,芳香化酶抑制劑依西美坦（Exemestane,有效地、高度選擇性抑制芳香化酶，不可逆地阻斷雌激素的生物合成 有效降低雌激素水平 唯一的口服甾體類芳香化酶抑制劑 用法一天一次，每次mg 毒副作用很輕，如惡心、頭暈等,乳腺癌內(nèi)科治療進展,高特異性芳香化酶抑制劑,蘭他?。‵ormestane） 4-羥基雄烯二酮 抑酶強度和特異性明顯高于氨魯米特 降低循環(huán)中雌激素水平65%-80% 能降低FSH、LH分泌，進一步阻止芳香化酶合成 肌注，

34、每兩周一次,CH3,CH3,O,O,OH,乳腺癌內(nèi)科治療進展,高特異性芳香化酶抑制劑,弗 隆(Letrozole) 最強效的口服芳香化酶抑制劑,N,N,N,NC,C,乳腺癌內(nèi)科治療進展,氨魯米特,弗隆與氨魯米特比較,緩解期（Kaplan-Meier）曲線 不良反應發(fā)生率,2.5mg弗隆,A. Hamilton：Annalof Oncology 10;1999,乳腺癌內(nèi)科治療進展,孕激素,與孕酮受體結合，可封閉并減少ER，反饋性抑制體內(nèi)雌激素的生成，一般作為三線內(nèi)分泌治療,療效與受體關系相對較小，可改善病人一般情況，增加食欲、止痛。 副作用：水鈉潴留、肥胖、柯興氏病、出血、血栓等,常用藥物： 甲

35、羥孕酮（MPA）： 600mg - 1000mg口服 甲地孕酮（MA）：(美可治) 160mg口服,乳腺癌內(nèi)科治療進展,LHRH類似物,下丘腦 促黃體釋放素 用于絕經(jīng)前病人，產(chǎn)生 可逆性卵巢切除作用 LHRH 垂 體 與三苯氧胺、芳香酶抑 類似物 制劑合用可提高療效 卵泡刺激素（FSH） 黃體生成素（RH） 可用于乳癌、前列腺癌 治療常用藥物： Zoladex3.6mg im 抑那通3.7mg im 雌激素 卵 巢,乳腺癌內(nèi)科治療進展,LHRH類似物和卵巢去勢比較,乳腺癌內(nèi)科治療進展,藥物去勢諾雷德治療,解救治療優(yōu)勢 可根據(jù)療效及患者意愿調(diào)整治療 有效有錢 繼用諾雷德 有效沒錢 改切卵巢 無效

36、 停藥，也不必切卵巢 輔助治療尚待更多循證醫(yī)學證據(jù) ZEBRA 試驗 ，2 年諾雷德CMF CMF 已不是最佳輔助治療 2 年內(nèi)分泌治療明顯嫌短,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌治療是一門探索生命的藝術,根據(jù)病人情況，科學合理安排。 治療向規(guī)范化、個體化、靶向治療發(fā)展。 最大限度減少復發(fā)轉(zhuǎn)移， 提高生存率，改善生活質(zhì)量,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌內(nèi)科治療進展,乳腺癌治療2006新進展,2006年6月2日至6日,第42屆美國臨床腫瘤學會年會(ASCO2006)在亞特蘭大佐治亞國際會議中心召開。 本屆年會的主題為“Advocating Survivorship,Clinical Science and Oncology Quality Care(關注癌癥生存者,促進臨床研究成果轉(zhuǎn)化,改善醫(yī)療服務質(zhì)量)”,充分反映了ASCO在解決癌癥生存者所面臨的許