唑來膦酸整體安全性良好

1、唑來膦酸整體安全性良好,作者：尹露,日期：,2014-2,版本：第一版,MCC:ACL140307068,使用說明,?,此幻燈由,OP,領域編寫，用于醫(yī)學溝通和內部培訓。,?,在醫(yī)學部活動中，應根據(jù)聽眾具體情況和講者經驗做出適,當補充和調整，包括但不限于：,?,-,區(qū)域研究數(shù)據(jù),?,-,講者經驗,?,此幻燈經,MCC,審核通過。,內容提要,?,唑來膦酸常見不良反應為藥物一過性反應（,APR,）,唑來膦酸,APR,常發(fā)生在注射后,3,天內，,3,天后癥狀消失，且多為輕,-,中度,唑來膦酸,APR,在中國人群中發(fā)生情況與全球相似,?,唑來膦酸特殊安全性良好,唑來膦酸特殊安全性在全球試驗中證實良好,

2、唑來膦酸在中國人群中血鈣、血肌酐等特殊安全性指標與安慰劑組相似,?,唑來膦酸,5mg,長期安全性良好,9,年安全性數(shù)據(jù)（,HORIZON-PFT,延伸試驗,-2,）,關注藥物安全性,?,雙磷酸鹽為骨質疏松及骨折預防的一線治療,1,，療效值得肯,定,?,口服雙磷酸鹽主要不良反應為胃腸道反應,2,，被認為是患者,不能持續(xù)用藥的主要原因,3,藥物的安全性是藥品療效的前提,1.Goodman NF et.al,Endocr,Pract,17:949,954 2.,Mayo Clin,Proc,84:632,637, quiz 638 3.,Clin,Ther,28:236,242,唑來膦酸,安慰劑,參

3、數(shù),(n = 3862),(n = 3852),嚴重不良反應,(%),29.2%,30.1%,因不良反應中斷治療,(%),5.4%,4.8%,死亡,(,全部,) (%),3.4%,2.9%,臨床研究中唑來膦酸嚴重不良反應和中斷治療,與安慰劑組比例相似,Black DM, et al. N Engl,J Med. 2007;356:1809-1822,HORIZON-PFT,注射后,3,天,注射后,3,天,事件,ZOL 5 mg,(n = 3862),n (%),安慰劑,(n = 3852),n (%),ZOL 5 mg,(n = 3862),n (%),安慰劑,(n = 3852),n (%)

4、,發(fā)生任何,AE,的所有患者,1983 (51.3),1013 (26.3),3547 (91.8),3561 (92.4),發(fā)熱,621 (16.1),79 (2.1),120 (3.1),107 (2.8),肌痛,365 (9.5),66 (1.7),122 (3.2),85 (2.2),流感樣癥狀,301 (7.8),61 (1.6),54 (1.4),44 (1.1),頭痛,273 (7.1),90 (2.3),247 (6.4),243 (6.3),關節(jié)痛,245 (6.3),76 (1.9),739 (19.1),744 (19.3),寒戰(zhàn),188 (4.9),27 (0.7),2

5、0 (0.5),11 (0.3),惡心,180 (4.7),52 (1.3),167 (4.3),152 (3.9),骨痛,175 (4.5),40 (1.0),51 (1.3),50 (1.3),背痛,160 (4.1),85 (2.2),821 (21.3),910 (23.6),疲乏,135 (3.5),55 (1.4),84 (2.2),86 (2.2),乏力,107 (2.8),35 (0.9),94 (2.4),77 (2.0),疼痛,89 (2.3),24 (0.6),44 (1.1),29 (0.8),臨床研究中輸注后,3,天內發(fā)生的最常見不良事件,(2%),Black DM,

6、 et al. N Engl,J Med. 2007;356:1809-1822,.,注射后,3,天,注射后,3,天,事件,ZOL 5 mg,(n = 3862),n (%),安慰劑,(n = 3852),n (%),ZOL 5 mg,(n = 3862),n (%),安慰劑,(n = 3852),n (%),發(fā)生任何,AE,的患者總數(shù),1983 (51.3),1014 (26.3),3547 (91.8),3561 (92.4),背痛,160 (4.1),85 (2.2),821 (21.3),910 (23.6),關節(jié)痛,245 (6.3),76 (2.0),739 (19.1),744

7、(19.3),高血壓,39 (1.0),37 (1.0),460 (11.9),448 (11.6),泌尿系感染,24 (0.6),20 (0.5),453 (11.7),439 (11.4),鼻咽炎,25 (0.6),10 (0.3),422 (10.9),417 (10.8),唑來膦酸組與安慰劑組輸注后,3,天后最常見,AE (10%),的發(fā)生率相似,Black DM, et al. N Engl,J Med. 2007;356:1809-1822,.,所以，與安慰劑組相比唑來膦酸主要,AE,發(fā)生在三天內,唑來膦酸靜脈給藥后,3,天內出現(xiàn)的常見,AE,為,APR,（,5%,）,0,2,4,

8、6,8,10,12,14,16,給藥次數(shù),發(fā)熱,肌痛,流感樣癥狀,頭痛,關節(jié)痛,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,發(fā),生,率,(,%,),15%,2%,1%,1%,2%,1%,2%,1%,2%,1%,8%,7%,6%,5%,安慰劑組,1%,Data from Black DM, et al. N Engl,J Med. 2007;356:1809-1822.,AE: adverse reaction,APR: Acute-Phase Response,APR,急性一過性用藥（,APR,）反應,?,急性一過性用藥反應是一種非典型的全身生理及生化免疫反應,1,?,該類反應

9、通常持續(xù),1,2,天,1,?,通常表現(xiàn)為以下一過性臨床癥狀,:,1,1.,發(fā)熱,2.,流感樣癥狀,3.,疲憊,4.,肌痛,5.,不適感,?,含氮雙膦酸藥物靜脈滴注或大劑量口服均有出現(xiàn)此類反應的可能,1,2,1. Olson K, Van Poznak,C. J Oncol,Pharm,Practice. 2007;13:223,229. 2. Frijlink,WB, et al. Lancet. 1979;i:799,803.,APR,發(fā)生機制,1.Masarachia et al Bone 1996; 19:281,2.Coxon et al Bone 2008; 42:848,HMG-C

10、oA,3-,羥,-3,甲戊二酰輔酶,A,甲羥戊酸,香葉基焦膦酸,（,IPP,）,法尼基焦膦酸,（,FPP,）,雙香葉基焦膦酸,（,GGPP,）,含氮,BP*,激活的, T 細胞,TNF-,IFN-,IL-6,急性期反應,含氮雙膦酸鹽作用機制,急性一過性用藥反應發(fā)生機制,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,IPP,*,含氮雙膦酸鹽包括：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依班膦酸鹽、唑來膦酸鹽,HORIZON-PFT: APR,癥狀發(fā)生時間集中在,3,天以內,發(fā)熱,胃腸道反應,骨骼肌肉系統(tǒng),發(fā)生時間,頻,率,0,3,6,9,12,15,0,100,200,300,

11、400,發(fā)生時間,頻,率,0,3,6,9,12,15,0,100,200,300,500,400,發(fā)生時間,頻,率,0,3,6,9,12,15,0,50,100,150,200,唑來膦酸,安慰劑,眼部,發(fā)生時間,頻,率,0,3,6,9,12,15,0,5,15,10,APR,任何癥狀,發(fā)生時間,0,頻,率,0,3,6,9,12,15,一般癥狀,發(fā)生時間,頻,率,0,3,6,9,12,15,0,100,200,300,500,400,200,400,600,1000,800,Reid I.R. J Clin,Endocrinol,Metab. 2010 ; 95:4380-7,HORIZON-P

12、FT: APR,嚴重程度多為輕度,APR,癥狀,唑來膦酸,5 mg,安慰劑,N,輕度,中度,重度,N,輕度,中度,重度,發(fā)熱,785,51%,43%,6%,96,64%,34%,2%,肌痛,769,40%,48%,12%,180,60%,36%,4%,胃腸道,303,62%,33%,5%,80,76%,21%,3%,眼部,22,59%,36%,5%,2,100%,0%,0%,一般癥狀,853,51%,42%,7%,225,72%,24%,3%,APR,1640,46%,45%,10%,449,67%,30%,4%,Reid I.R. J Clin,Endocrinol,Metab. 2010

13、; 95:4380-7,APR,發(fā)生人群特點,0,.,4,0,.,5,0,.,6,0,.,7,0,.,8,0,.,9,1,.,0,Age (per quintile),Smoker,Prior BP use,Diabetes,Calcitonin use,Odds ratio,唑來膦酸,NSAID,使用患者,既往背痛,Odds ratio,降鈣素使用患者,糖尿病患者,既往雙膦酸藥物使用,吸煙患者,高齡患者,急性期癥狀在以下人群發(fā)生較少,:,?,吸煙,(p=0.003),?,有糖尿病患者,(p=0.008),?,既往雙膦酸藥物應用患者,(p=0.002),?,降鈣素正在應用患者,(p=0.001

14、),急性期癥狀在以下人群發(fā)生較多,:,?,年輕患者,(p0.0001),?,使用,NSAIDs,藥物患者,(p0.0001),?,既往有背痛患者,(p=0.0004),Reid I.R. J Clin,Endocrinol,Metab. 2010 ; 95:4380-7,ZOOM-4S,研究中輸注后第,1,日,28.24%,患者出現(xiàn)發(fā)熱,?,研究中共有,917,名患者具有完整可分析體溫數(shù)據(jù)，其中輸注唑來膦酸后第,一日發(fā)熱的患者占,28.24%,（,259,例）。,?,發(fā)熱,以輕中度發(fā)熱為主,.,81%,13%,5%,1%,用藥后第一日患者體溫分布,體溫,37,37,體溫,38,38,體溫,39

15、,體溫,39,APR,在中國人群中的發(fā)生情況全球試驗相似,ZOOM-4S,研究中,98.15%,的發(fā)熱患者體溫低于,39,發(fā),熱,患,者,比,例,%,0,10,20,30,day1,day2,day3,day4,day5,day6,day7,?,用藥后第,1,日，僅,1.85%,患者體溫高于,39,，為,輕,-,中度,發(fā)熱,?,第,3,日后,無,患者體溫高于,39,用藥后一周內,Mean,S,D,Media,n,首次發(fā)熱出現(xiàn)時間,1.30,1.0,0,1.00,發(fā)熱持續(xù)時間,2.25,1.6,4,2.00,81.03,70.34,78.52,88.76,92.15,93.35,95.75,0%

16、,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,day 1,day 2,day 3,day 4,day 5,day 6,day 7,37,38,39,39,特殊安全性,唑來膦酸的短期和長期腎臟效應均為輕度和一過性,?,短期腎臟效應,?,接受唑來膦酸治療可能誘導腎功能短期變化,?,血清肌酐升高的患者比例很小,?,一過性,(27/31,例患者在一個月內恢復正常,),?,所有患者在下一年的輸注前緩解。,?,長期腎臟效應,?,對腎功能無累積影響,?,3,年中平均計算肌酐清除率無變化。,?,3,年中肌酐清除率, 30 mL/min,的患者數(shù)無變化,?,確認的腎臟事件發(fā)

17、生率無變化。,Miller P, et al. Osteoporos,Int. 2007;18(suppl,1):S129. Abstract P308.,低鈣血癥,:,唑來膦酸組低鈣血癥的發(fā)生率低且無癥狀,ZOL 5 mg,安慰劑,隨訪,N,n (%),N,n (%),第一次輸注后,9-11,天,2114,49 (2.3),2129,1 (0.1),第二次輸注后,9-11,天,1663,2 (0.1),1721,1 (0.1),第三次輸注后,9-11,天,1559,5 (0.3),1601,1 (0.1),?,實驗室定義的低鈣血癥（血清鈣,2.075 mmol/L,）在首次輸注,ZOL 5,

18、mg,后的發(fā)生率較高,?,所有病例無癥狀且為一過性,?,第二次輸注后，,ZOL 5 mg,組無癥狀性低鈣血癥的發(fā)生率與安慰劑組,相似,心臟疾病,AE,和,SAE,總體無差異,?,心臟疾病,AE,和,SAE,總體無差異,(ZOL,組,5.90% vs PBO,組,4.98%),?,不平衡,(,研究者報告,):,?,SAE,心房纖顫,/,心房撲動,?,n = 51/3862 (1.32%) ZOL,?,n = 22/3852 (0.57%) PBO,?,卒中相關死亡,(NS),?,n = 20 (0.52%) ZOL,?,n = 11 (0.29%) PBO,?,其他,SAE:,?,腦血管意外,(

19、NS),?,n = 39 (1.01%) ZOL,?,n = 34 (0.88%) PBO,?,心肌梗死,(NS),?,n = 36 (0.93%) ZOL,?,n = 37 (0.96%) PBO,心臟,AE,及,SAE,子數(shù)據(jù)集不平衡屬于偶然事件,?,子集數(shù)據(jù)的不平衡屬于偶然事件而并非藥物反應（房顫導致的嚴重不,良事件中，死亡主要是由于腦血管意外導致）,?,房顫以及卒中的發(fā)生率兩組相當，并且低于人群發(fā)生率,1,2,?,唑來膦酸組,47/50 (94%),房顫嚴重不良事件發(fā)生在給藥后的,30,天內（此時,的藥物已經不在血液循環(huán)系統(tǒng)）,?,第三次給藥后,9-11,天監(jiān)測,559,名患者,ECG

20、,水平，未發(fā)現(xiàn)組間差異,?,事件發(fā)生率在唑來膦酸組始終相對恒定（未出現(xiàn)隨著用藥時間延長而增,加），安慰劑組則發(fā)現(xiàn)隨著時間延長而事件發(fā)生率有所降低,?,唑來膦酸的臨床前研究中（大鼠、貓、狗）治療,77,周，未發(fā)現(xiàn)心血管事件,?,擇泰的臨床研究中沒有出現(xiàn)類似報道（擇泰劑量為本研究中劑量的,2-10,倍,以上）,唑來膦酸與延遲愈合,/,不愈合及骨壞死的預期外發(fā)生率無關,?,ZOL,組的,1,例患者和安慰劑組的,1,例患者被裁定為骨折不愈合。,?,ZOL,組的,4,例患者和安慰劑組的,3,例患者被裁定為骨壞死（頜骨之外的部,位）,?,研究,2301,的數(shù)據(jù)未提供任何,ZOL,治療導致骨折延遲愈合和骨壞

21、死風險,增加的證據(jù)。,?,治療,3,年后,:,?,ZOL,和安慰劑都與預期外的骨折延遲愈合及不愈合數(shù)目無關,?,在一個大型患者群體中，未觀察到預期外髖部骨壞死顯著發(fā)生率。,唑來膦酸治療,3,年無,ONJ,風險增加,?,ZOL 5 mg,治療,3,年期間無,ONJ,風險升高。,?,ONJ,在骨質疏松人群中罕見，也可發(fā)生于未接受雙膦酸鹽治療者。,?,研究,2301,的數(shù)據(jù)顯示，口腔病變的延遲愈合也可發(fā)生在未使用雙膦酸,鹽的病例。,?,觀察到的病例與確立的風險因素一致。,?,目前尚無臨床試驗證據(jù)顯示接受雙膦酸鹽治療的骨質疏松患者傷口延,遲愈合風險升高。,?,風險評估指南應區(qū)分骨質疏松癥人群與腫瘤人群

22、。,?,應鼓勵骨質疏松癥患者定期口腔護理。,唑來膦酸不會造成有關眼部事件的安全性顧慮,?,HORIZON-PFT,研究中眼部事件的發(fā)生率與報告的其他雙膦酸,鹽治療的發(fā)生率一致。,?,眼部事件并不造成唑來膦酸應用的安全性障礙,?,可逆,?,一過性,?,局部治療，無需住院。,1.9,2,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,0,6m,12m,血鈣平均值的變化,血鈣平均值,mmol/L,2.28,0.1,2.30,0.16,2.31,0.19,0,20,40,60,80,100,0,6m,12m,肌酐清除率平均值變化,血肌酐清除率平均值,mmol/min,70.57,23.,68.23,20.18

23、,68.94,21.85,?,ZOOM-1E,：研究期間患者平均血鈣及肌酐清除率沒有顯著降,低，,安全性良好,中國人群中特殊安全性亦良好,唑來膦酸長期安全性,9,年安全性數(shù)據(jù)（,HORIZON-PFT,延伸試驗,-2,）,HORIZON-PFT 9,年延伸試驗,:,研究設計,?,一項,3,年、國際化、多中心、隨機、雙盲延伸試驗，納入,190,例在核心試驗和第一次延伸試,驗中已連續(xù)采用唑來膦酸治療,6,年的絕經后骨質疏松癥（,PMO,）患者,*,所有患者補充,1000,1500 mg/d,鈣劑和,400,1200 IU/d,維生素,D,，每,3,個月進行一次電話隨訪；,ZOL =,唑來膦酸,;

24、PMO =,絕經,后骨質疏松癥,核心試驗,(ZOL 5mg,N=3889),(Z6, N=616),(Z3P3, N=617),3,年,(Z6P3, N=95),(Z9, N=95),?,初始劑量,?,?,第二次劑量,?,?,第三次劑量,?,?,最后隨訪,?,7,年,8,年,9,年,6,年,核心試驗,(PBO,N=3876),(P3Z3, N=1223),鈣劑和維生素,D*,Z =,唑來膦酸,; P =,安慰劑,延伸試驗,-2,的,AE,和,SAE,比例與安慰劑組相似,分,類,Z9, n = 92,n (%),Z6P3, n = 95,n (%),有任何不良事件的所有研究,對,象,80 (87.0),80 (84.2),有任何,嚴,重不良事件的所有研究,對,象,24 (26.1),28 (29.5),總,死亡,1 (1.1),5 (5.3),因不良事件,總,的停止用,藥,患者,5 (5.4),8 (8.4),AE =,不良事件,; PMO =,絕經后骨質疏松癥,SAE =,嚴重不良事件,28,Z6,Z3P3,Z9,Z6P3,核心試驗,延伸試驗,1,延伸試驗,2,ZOL n= 3595 3574 3284 2989,PBO n= 3624 3615 3338 3031,Z6 n= 613 569 505 452,Z3P3 n= 61