腫瘤免疫治療0課件

1、腫瘤免疫治療0,1,腫瘤學(xué)概論,腫瘤免疫治療0,第十九章 腫瘤免疫治療,第四篇 腫瘤治療,腫瘤免疫治療0,目的和要求,掌握：免疫治療在腫瘤綜合治療中的作用； 主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療； 熟悉：非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療； 了解：腫瘤免疫治療發(fā)展史。,腫瘤免疫治療0,主要內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 腫瘤免疫治療的分類 第三節(jié) 免疫治療在腫瘤綜合治療中的作用,腫瘤免疫治療0,主要內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 腫瘤免疫治療的分類 第三節(jié) 免疫治療在腫瘤綜合治療中的作用,腫瘤免疫治療0,一、腫瘤免疫治療概念 腫瘤免疫治療（cancer immunotherapy）是利用人體的免疫機(jī)制，通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)的方法

2、來(lái)增強(qiáng)患者免疫功能，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，為腫瘤生物治療方法之一。,第一節(jié) 概述,腫瘤免疫治療0,1890s,William Coley，用化膿性鏈球菌和黏質(zhì)沙雷菌濾液治療癌癥患者,1957,Burnet提出“腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞表達(dá)腫瘤抗原，可激活免疫系統(tǒng)清除腫瘤,1975,George Khler和Csar Milstein創(chuàng)立制備單克隆抗體的雜交瘤技術(shù),Rosenberg用LAK/IL-2治療晚期腫瘤,1980s,Oldham提出生物反應(yīng)調(diào)節(jié)理論，并將生物治療列為腫瘤治療的第四種模式,1984,2002,Schreiber和Dunn提出“腫瘤免疫編輯學(xué)說(shuō)”,二、腫瘤免疫治療

3、發(fā)展簡(jiǎn)史,2010,2011,FDA批準(zhǔn)自體DC疫苗Provenge用于治療內(nèi)分泌治療失敗的無(wú)癥狀轉(zhuǎn)移性前列腺癌,FDA批準(zhǔn)CTLA-4單克隆抗體ipilimumab用于惡性黑色素瘤的治療,第一節(jié) 概述,腫瘤免疫治療0,腫瘤免疫治療的原理是通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用。,三、腫瘤免疫治療的原理,第一節(jié) 概述,腫瘤免疫治療0,主要內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 腫瘤免疫治療的分類 第三節(jié) 免疫治療在腫瘤綜合治療中的作用,腫瘤免疫治療0,第二節(jié) 腫瘤免疫治療分類,根據(jù)作用機(jī)制分三類：,一、,主動(dòng)免疫治療,二、,被動(dòng)免疫治療,三、,非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療,腫瘤免疫治療0,第二

4、節(jié) 腫瘤免疫治療分類,根據(jù)作用機(jī)制分三類：,一、,主動(dòng)免疫治療,二、,被動(dòng)免疫治療,三、,非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療,腫瘤免疫治療0,一、主動(dòng)免疫治療,概念：也稱為腫瘤疫苗，主要是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)免疫機(jī)體，使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而阻止腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。,腫瘤免疫治療0,特點(diǎn) ：腫瘤疫苗是對(duì)已患病者進(jìn)行免疫接種，激發(fā)腫瘤患者機(jī)體產(chǎn)生對(duì)腫瘤的特異性免疫應(yīng)答。可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用比較持久。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,一、主動(dòng)免疫治療,分類 ：腫瘤細(xì)胞疫苗、腫瘤多肽（蛋白）疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗、DNA疫苗,目前雖然大多數(shù)腫瘤疫苗處于

5、、期臨床試驗(yàn)階段，其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗研究最多，但已有數(shù)十個(gè)腫瘤疫苗被批準(zhǔn)期臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用。,腫瘤免疫治療0,已批準(zhǔn)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)及臨床應(yīng)用的腫瘤疫苗舉例,腫瘤免疫治療0,1.腫瘤細(xì)胞疫苗 2.腫瘤多肽（蛋白）疫苗 3.DC疫苗 4.抗獨(dú)特型抗體疫苗 5.DNA疫苗,腫瘤全細(xì)胞疫苗,腫瘤細(xì)胞裂解物疫苗,基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗,3.DC疫苗,4.抗獨(dú)特型抗體疫苗,2.腫瘤多肽（蛋白）疫苗,5.DNA疫苗,腫瘤的主動(dòng)免疫治療分類,1.腫瘤細(xì)胞疫苗,腫瘤免疫治療0,1.腫瘤細(xì)胞疫苗,概念： 采用滅活的自體或異體腫瘤細(xì)胞作為疫苗，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，是研究最早、最多的

6、腫瘤疫苗,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,1.腫瘤細(xì)胞疫苗,特點(diǎn)： 自體腫瘤細(xì)胞疫苗-有自體特異的腫瘤抗原和HLA分子，比異體腫瘤細(xì)胞疫苗更安全。但存在腫瘤組織獲取難、制備過(guò)程復(fù)雜、機(jī)體免疫耐受以及腫瘤抗原被稀釋等問(wèn)題。 異體腫瘤細(xì)胞疫苗-異體腫瘤細(xì)胞與患者自體腫瘤細(xì)胞存在交叉抗原，故可部分替代自體腫瘤疫苗，解決自體腫瘤細(xì)胞來(lái)源有限的問(wèn)題。但大部分異體腫瘤細(xì)胞疫苗與患者腫瘤的組織學(xué)類型及腫瘤相關(guān)抗原不符，因而臨床效果并不理想。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,腫瘤全細(xì)胞疫苗 富含腫瘤抗原，如自體腫瘤細(xì)胞疫苗具有全部腫瘤細(xì)胞的抗原。腫瘤全細(xì)胞疫苗必須完全滅活才能臨床使用。 例:結(jié)腸癌疫苗On

7、coVAX是經(jīng)放射處理的患者腫瘤細(xì)胞與卡介苗混合而成，現(xiàn)已進(jìn)入期臨床試驗(yàn),分類：,1.腫瘤細(xì)胞疫苗,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,腫瘤細(xì)胞裂解物疫苗 用腫瘤細(xì)胞的裂解物或外泌小體等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)作為疫苗，既保留腫瘤抗原性，又保證疫苗安全性，是腫瘤疫苗治療常采用的辦法之一。 例：Melacine是由黑色素瘤細(xì)胞系MSMM-1和MSMM-2的裂解物和佐劑Detox組成，用于治療期惡性黑色素瘤，是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的腫瘤疫苗,分類：,1.腫瘤細(xì)胞疫苗,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗 通過(guò)基因重組技術(shù)，將不同的基因（如TNF、共刺激分子B7或重組的腫瘤抗原基因等）導(dǎo)入受體腫瘤細(xì)

8、胞而制備的疫苗。 例：前列腺癌GVAX疫苗是由轉(zhuǎn)染有GM-CSF基因的兩個(gè)前列腺癌細(xì)胞系CG1940和CG8711組成，已進(jìn)入期臨床試驗(yàn),分類：,1.腫瘤細(xì)胞疫苗,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,2.腫瘤多肽（蛋白）疫苗,多肽疫苗 是按照腫瘤抗原基因中已知或預(yù)測(cè)的某段抗原表位的氨基酸序列，通過(guò)化學(xué)合成技術(shù)制備的疫苗。成分較單一，便于研究和生產(chǎn)，不存在腫瘤細(xì)胞的抑制成分，無(wú)腫瘤種植的風(fēng)險(xiǎn)；但其分子量小、易降解致其免疫原性弱，還可能誘導(dǎo)特異性免疫耐受，同時(shí)其應(yīng)用受MHC類型限制。 舉例：一項(xiàng)III期臨床隨機(jī)對(duì)照研究應(yīng)用gp100肽疫苗和高劑量IL-2聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，結(jié)果顯示gp100肽和

9、高劑量 IL-2聯(lián)合應(yīng)用效果好于高劑量 IL-2單用。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,2.腫瘤多肽（蛋白）疫苗,蛋白疫苗 指將腫瘤抗原整個(gè)或部分蛋白質(zhì)作為疫苗，此疫苗經(jīng)APC攝取遞呈，激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。較多肽疫苗免疫原性更強(qiáng)，但蛋白疫苗常需加用佐劑，進(jìn)入機(jī)體后需要APC的攝取遞呈，激發(fā)的免疫反應(yīng)以體液免疫為主。 舉例：BLP25是由合成的人粘蛋白1（Muc-1）與佐劑單磷酸脂A組成的蛋白疫苗，已進(jìn)入治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（1）腫瘤抗原致敏的DC疫苗 （2）基因修飾的DC疫,3.樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC疫苗）,DC是功能最強(qiáng)的APC，也是唯

10、一能激活初始性T細(xì)胞的專職APC，具有激活CD8+細(xì)胞毒性。T細(xì)胞及CD4+輔助性T細(xì)胞的功能，在免疫應(yīng)答中處于中心地位。,分類：,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,3.樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC疫苗）,(1)腫瘤抗原致敏的DC疫苗 概念：是通過(guò)不同形式的腫瘤抗原致敏DC，然后將致敏的DC接種或回輸給患者，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的CTL和記憶性T細(xì)胞,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,3.樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC疫苗）,(1)腫瘤抗原致敏的DC疫苗 特點(diǎn)： 腫瘤抗原肽負(fù)載DC特定的抗原表位與DC上MHC分子結(jié)合，靶向性好 腫瘤細(xì)胞抗原負(fù)載DC無(wú)需分離鑒定腫瘤的特異性抗原 DC與腫瘤細(xì)胞融合有全部的腫瘤抗原，

11、同時(shí)含有大量、多種類的非腫瘤抗原，可誘發(fā)自身免疫性疾病,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,3.樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC疫苗）,(1)腫瘤抗原致敏的DC疫苗 舉例：Provenge（Sipuleucel-T）是PA2024（前列腺相關(guān)蛋白-前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白）與患者DC孵育后獲得的腫瘤疫苗，2010年4月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤治療性疫苗,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,3.樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC疫苗）,(2)基因修飾的DC疫苗 概念：是將編碼腫瘤抗原的基因?qū)隓C，在DC中表達(dá)腫瘤抗原，經(jīng)DC遞呈后活化初始T細(xì)胞。編碼腫瘤抗原的基因常以DNA或RNA的形式

12、轉(zhuǎn)入DC，轉(zhuǎn)導(dǎo)方式包括使用質(zhì)?；虿《据d體，最常用的為轉(zhuǎn)染率高的病毒載體。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,3.樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗（DC疫苗）,(2)基因修飾的DC疫苗 特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)在于解決了腫瘤細(xì)胞來(lái)源困難及其特異性問(wèn)題，能避免誘發(fā)自身免疫性疾病，且能避免因抗原降解而使疫苗功能減弱。但存在安全性及花費(fèi)過(guò)高等問(wèn)題，故臨床應(yīng)用困難。 舉例：應(yīng)用自體前列腺癌特異性抗原（PSA）RNA轉(zhuǎn)染DC治療晚期前列腺癌，期和期臨床試驗(yàn)均顯示出一定的有效性。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,4.抗獨(dú)特型抗體疫苗,概念： 抗原可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體Ab1，該抗體可變區(qū)的獨(dú)特型決定簇具有免疫原性，可誘導(dǎo)抗體Ab2產(chǎn)生，后者

13、被稱為獨(dú)特型抗體。有的Ab2抗體可模擬原來(lái)抗原的結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)抗原的特異性免疫反應(yīng)，被稱為內(nèi)影像抗原，若將其作為腫瘤疫苗應(yīng)用，即為抗獨(dú)特型抗體疫苗。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,4.抗獨(dú)特型抗體疫苗,特點(diǎn)： 抗獨(dú)特型抗體疫苗起腫瘤抗原和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，可打破機(jī)體對(duì)腫瘤抗原免疫耐受的狀態(tài)；同時(shí)因其不含真正的腫瘤細(xì)胞，更安全可靠、特異性強(qiáng)。主要用于某些不易獲得的或難以分離純化的腫瘤抗原。獨(dú)特型抗體多為鼠源性，反復(fù)應(yīng)用易引起人抗鼠抗體反應(yīng)，而人源化獨(dú)特型抗體可避免上述反應(yīng)。 舉例：BiovaxID（Id-KLH/GM-CSF）是自體腫瘤來(lái)源的免疫球蛋白獨(dú)特型抗體疫苗，用于治療濾泡性淋巴瘤，目前

14、已經(jīng)完成了期臨床試驗(yàn)。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,5.DNA疫苗,概念： 也稱基因疫苗，是利用基因工程技術(shù)將編碼腫瘤抗原的基因整合于表達(dá)載體上（重組病毒或質(zhì)粒DNA），再將疫苗直接注入機(jī)體，借助載體本身和機(jī)體內(nèi)的基因表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)出腫瘤抗原，從而誘導(dǎo)出針對(duì)腫瘤抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,5.DNA疫苗,特點(diǎn)： 優(yōu)點(diǎn)在于便于生產(chǎn)、使用安全、在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)、易于誘發(fā)腫瘤免疫應(yīng)答，缺點(diǎn)是腫瘤抗原的表達(dá)差異很大，而長(zhǎng)期低水平的腫瘤抗原常誘導(dǎo)免疫耐受。DNA疫苗目前基本上處于I期臨床研究階段，僅少數(shù)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。 舉例：編碼PSA的痘病毒載體疫苗“PROSTV

15、ACVF”在期臨床試驗(yàn)中證實(shí)該疫苗在接種給患者后，產(chǎn)生了針對(duì)PSA特異性的T細(xì)胞反應(yīng)，該疫苗能夠延長(zhǎng)激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的中位生存期達(dá)8.5個(gè)月。,一、主動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,第二節(jié) 腫瘤免疫治療分類,根據(jù)作用機(jī)制分三類：,一、,主動(dòng)免疫治療,二、,被動(dòng)免疫治療,三、,非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療,腫瘤免疫治療0,二、被動(dòng)免疫治療,概念：被動(dòng)免疫治療（passive immunotherapy）又稱為過(guò)繼免疫治療（adoptive immunotherapy）是被動(dòng)性的將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，以達(dá)到治療腫瘤的目的。,腫瘤免疫治療0,二、被動(dòng)免疫治療,特點(diǎn)：被動(dòng)免

16、疫治療與腫瘤疫苗不同，并不需要機(jī)體產(chǎn)生初始免疫應(yīng)答，因此適用于已經(jīng)沒(méi)有時(shí)間或能力產(chǎn)生初始免疫應(yīng)答的腫瘤晚期患者。 分類：?jiǎn)慰寺】贵w治療 過(guò)繼性細(xì)胞治療,腫瘤免疫治療0,又稱之為生物導(dǎo)彈技術(shù)，通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)、自然殺傷細(xì)胞和阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起抗腫瘤作用。,嵌合型單抗達(dá)到95%以上人源化，減少了免疫原性。 利妥西單抗治療惡性淋巴瘤；曲妥珠單抗治療乳癌，聯(lián)合化療增強(qiáng)療效。,（1）利妥西單抗,（一）單克隆抗體治療,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（2）曲妥珠單抗,（3）西妥昔單抗,（一）單克隆抗體治療,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,單克隆抗體攜帶抗腫瘤物質(zhì)的導(dǎo)向治療,托西莫單抗,Ibritumoma

17、b tiuxetan,Mylotarg（ Gemtuzumab ozogamicin）,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,概念：,過(guò)繼性細(xì)胞治療是通過(guò)分離自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞，經(jīng)體外激活并回輸，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。,過(guò)繼性細(xì)胞治療的關(guān)鍵在于產(chǎn)生數(shù)量足夠、能夠識(shí)別并殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞，以及效應(yīng)細(xì)胞能夠到達(dá)腫瘤所在部位，并在腫瘤周?chē)患せ钋野l(fā)揮抗瘤作用。,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,特點(diǎn)：,過(guò)繼性細(xì)胞治療不僅可以糾正細(xì)胞免疫功能低下的狀態(tài)，促進(jìn)宿主抗腫瘤免疫功能，還可以直接發(fā)揮抗腫瘤作用； 過(guò)繼性細(xì)胞治療還可替代、修補(bǔ)或改善細(xì)胞

18、毒治療引起的免疫功能受損； 但由于存在著擴(kuò)增倍數(shù)較低、細(xì)胞來(lái)源困難、細(xì)胞毒力不高等諸多問(wèn)題，在臨床應(yīng)用上受到限制。,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）、腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞（TIL）、T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞（NK T）、CD3單抗激活的殺傷細(xì)胞（CD3AK）、供者淋巴細(xì)胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）受體基因修飾的T細(xì)胞等,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,二、被動(dòng)免疫治療,分類：,腫瘤免疫治療0,淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）是外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)IL-2刺激活化后誘生的具有非

19、特異性細(xì)胞毒作用的效應(yīng)細(xì)胞，是多種免疫細(xì)胞的群體。 LAK細(xì)胞抗癌譜廣，抗腫瘤作用不依賴抗原致敏。LAK細(xì)胞通過(guò)直接接觸或釋放炎癥細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤。,1.淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,臨床應(yīng)用：由于其體外增殖活性不強(qiáng)，體內(nèi)抗瘤活性有限，且為維持LAK細(xì)胞體內(nèi)活性，需要注射大劑量IL-2，而出現(xiàn)較強(qiáng)毒副作用，因此逐漸淡出臨床應(yīng)用。,1.淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）是從腫瘤部位分離出的一群淋巴細(xì)胞，經(jīng)IL-2等細(xì)胞因子擴(kuò)增后產(chǎn)生。 其表型以CD4+T細(xì)胞和CD8+T

20、細(xì)胞為主，具有一定的腫瘤特異性和MHC限制性。TIL的抗腫瘤效果是LAK的50100倍。 臨床應(yīng)用：TIL已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，主要治療皮膚、腎、肺、頭頸部、肝、卵巢部位的原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。但其取材不便和制作過(guò)程的相對(duì)復(fù)雜性限制了其在臨床的應(yīng)用。,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,2.腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,3.細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞,細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells，CIK）是外周血單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)抗CD3單克隆抗體，以及IL-2、IFN-和IL-1等細(xì)胞因子體外誘導(dǎo)分化獲得的NK樣T細(xì)胞。,二、被動(dòng)免疫治療,腫

21、瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,3.細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞,CIK呈CD3+CD56+表型，既具有NK細(xì)胞的非MHC限制性特點(diǎn)，又有T淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性。具有增殖速度快，殺傷活性高，腫瘤殺傷譜廣等優(yōu)點(diǎn)。 臨床應(yīng)用：目前發(fā)現(xiàn)CIK在腎癌、肝癌、肺癌、白血病等多種腫瘤中具有抗瘤活性。,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,4.NK細(xì)胞,NK細(xì)胞可識(shí)別MHC-I表達(dá)下調(diào)或缺失的腫瘤細(xì)胞，無(wú)需抗原預(yù)先致敏即可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，其殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有： 通過(guò)分泌穿孔素、顆粒酶來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞； 通過(guò)死亡配體介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡； 分泌炎癥因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞； 通過(guò)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)

22、胞。,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,4.NK細(xì)胞,臨床應(yīng)用：隨著純化技術(shù)及擴(kuò)增技術(shù)的不斷改進(jìn)，NK細(xì)胞逐漸成為過(guò)繼性免疫治療重要組成部分。NK細(xì)胞目前仍處于/期臨床試驗(yàn)階段。,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞治療,5.T細(xì)胞,T細(xì)胞是一類T細(xì)胞，因其TCR由和肽鏈組成而被命名，多為CD4-CD8-雙陰性表型。其殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制非常復(fù)雜，主要涉及到穿孔蛋白途徑和Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，也可以通過(guò)NK樣的受體，使之像NK細(xì)胞一樣可直接識(shí)別蛋白質(zhì)或肽類抗原，以非MHC限制性方式殺傷腫瘤細(xì)胞。,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,（二）過(guò)繼性細(xì)胞

23、治療,5.T細(xì)胞,臨床應(yīng)用：以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療在肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤等期臨床研究中已顯示出良好效果，尤其是轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，提示其可能成為腫瘤治療的新途徑。,二、被動(dòng)免疫治療,腫瘤免疫治療0,第二節(jié) 腫瘤免疫治療分類,根據(jù)作用機(jī)制分三類：,一、,主動(dòng)免疫治療,二、,被動(dòng)免疫治療,三、,非特異性免疫調(diào)節(jié)劑,腫瘤免疫治療0,三、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療,（一）效應(yīng)細(xì)胞刺激劑 刺激活化免疫效應(yīng)細(xì)胞,（二）免疫負(fù)調(diào)控抑制劑 抑制免疫負(fù)調(diào)控細(xì)胞或分子,腫瘤免疫治療0,干擾素 具有免疫調(diào)節(jié)、抗增殖、誘導(dǎo) 分化、促凋亡、抗血管生成等 多種作用，是第一個(gè)被證實(shí)具 有抗腫瘤活性的細(xì)胞因子,咪喹莫特 是

24、Toll樣受體7（toll-like receptor 7，TLR7）的激動(dòng)劑 ，能增強(qiáng)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性 免疫應(yīng)答,效應(yīng)細(xì)胞刺激劑,IL-2 是調(diào)控T細(xì)胞和NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的重要因子,卡介苗 既可以激發(fā)固有免疫應(yīng)答，又可以激發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,（一）效應(yīng)細(xì)胞刺激劑,三、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療,腫瘤免疫治療0,Denileukin diftitox 由IL-2的受體結(jié)合片斷與具有酶活性的白喉毒素跨膜片段重組融合，與IL-2受體（CD25）結(jié)合后，被攝取進(jìn)入胞漿，裂解釋放白喉毒素A鏈，持續(xù)抑制蛋白的合成，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,CTLA-4單克隆抗體 Ipilimumab和tremelimumab

25、都是CTLA-4人源化單克隆抗體，主要通過(guò)抑制活化T細(xì)胞的CTLA-4與抗原遞呈細(xì)胞的B7結(jié)合，打破免疫耐受，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性。,（二）免疫負(fù)調(diào)控抑制劑,三、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療,腫瘤免疫治療0,PD-L1抗體 PD-1是程序性死亡受體-1，大部分表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，為免疫抑制性受體，與其配體PD-L1、PD-L2相互作用傳遞抑制性信號(hào)，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。由于腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，故阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合可阻止此種機(jī)制介導(dǎo)的免疫抑制作用。,（二）免疫負(fù)調(diào)控抑制劑,三、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療,腫瘤免疫治療0,講授主要內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 腫瘤免疫治療的分類 第三

26、節(jié) 免疫治療在腫瘤綜合治療中的作用,腫瘤免疫治療0,腫瘤免疫治療有別于手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)治療，強(qiáng)調(diào)充分調(diào)動(dòng)內(nèi)因?qū)崿F(xiàn)治療，即通過(guò)提高患者自身免疫系統(tǒng)的殺傷腫瘤能力，阻止和抑制惡性腫瘤的生長(zhǎng)。 雖然免疫治療的特異性強(qiáng)，但是抗腫瘤能力有限，且受腫瘤負(fù)荷、腫瘤微環(huán)境以及機(jī)體的免疫狀態(tài)等多因素影響，從而影響了其治療的效果。 目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫治療與傳統(tǒng)治療間具有相互增效的潛能。,第三節(jié) 免疫治療在腫瘤綜合治療中的作用,腫瘤免疫治療0,一、免疫治療與化療協(xié)同作用,(一）化療對(duì)腫瘤免疫應(yīng)答的影響,腫瘤免疫治療0,一、免疫治療與化療協(xié)同作用,(二）免疫治療對(duì)化療的影響,一些研究顯示，疫苗治療能增

27、加化療的敏感性。其中一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者的臨床研究提示疫苗序貫化療患者的疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）較單純化療者延長(zhǎng)。原因在于疫苗能夠誘導(dǎo)患者產(chǎn)生酪氨酸酶相關(guān)蛋白2（TRP-2）特異性的T細(xì)胞，去除過(guò)表達(dá)TRP-2的腫瘤細(xì)胞。而殘存的腫瘤細(xì)胞低表達(dá)TRP-2，對(duì)替莫唑胺等化療藥更敏感。,腫瘤免疫治療0,化療聯(lián)合免疫治療具有一定的協(xié)同作用，但受免疫治療和化療的種類、劑量以及治療的順序等多個(gè)因素影響。,一、免疫治療與化療協(xié)同作用,種類,劑量,順序,腫瘤免疫治療0,二、免疫治療與放療聯(lián)合增效作用,放射治療除通過(guò)射線直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還可通過(guò)以下機(jī)制促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而擴(kuò)大免疫治療的效應(yīng)：,腫瘤免疫治療0,二、免疫治療與放療聯(lián)合增效作用,放療作為