生長素的發(fā)現(xiàn)及研究進(jìn)展

1、DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減生長素的發(fā)現(xiàn)及研究進(jìn)展(作者：單位：郵編：)【摘要】生長素(ghreli n)及其受體的發(fā)現(xiàn)使內(nèi)分泌代謝調(diào) 節(jié)的研究取得了明顯的進(jìn)展。除對生長激素軸的影響，生長素對機(jī)體 多系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用越來越引起人們關(guān)注。而其細(xì)胞及分子機(jī)制的研究及可能的臨床試用是目前研究的重點(diǎn)。本文簡述了該系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展及進(jìn)一步研究的方向。【關(guān)鍵詞】生長素；生長激素促分泌素受體；生長激素促分泌素；代謝；心血管；腫瘤ABSTRACT: Ghrelin is an en doge nous liga nd for the growth horm one secretagoguerecepto

2、r.Besides thepote ntGHreleasi ng acti on, ghreli n in flue nces food in take, gut motility, glucose and lipid metabolism, cardiovascular system function, cell proliferationand reproductive system. In thisreview, we report the discovery and research progress of ghreli n and its syn thetic an alogues

3、and future directi ons of research in this field.Ghrelin 是生長激素促分泌激素受體 (growth hormone secretagogue receptor, GHS擬R)的內(nèi)源性配體，又稱生長素。其廣泛分布于機(jī)體 多個(gè)組織器官，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。1 Ghrelin 的發(fā)現(xiàn)1977 年，生長激素釋放激素 (growth hormone releasing hormone,GHRH尚未被發(fā)現(xiàn)，在新奧爾良醫(yī)學(xué)研究中心的一組研究人員，在腦 啡肽的基礎(chǔ)上，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的排列組合，合成了一組短肽。這組短 肽被證明可以刺激垂體生長激素的釋放，并

4、被命名為生長激素釋放肽 (growth horm one releasi ng peptide, GHRP)1。隨后兩年的研究并沒有找到下丘腦中含有內(nèi)源性 GHR及其受體。兩年后，GHR啲分 離及發(fā)現(xiàn)使GUILLEMIN最終獲得諾貝爾獎2。GHR的受體也被證明 對GHR沒有親和力。GHRP勺研究因此沒能在國際研究占據(jù)重要地位， 而僅局限于一兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室。隨后十多年中，人們又相繼發(fā)現(xiàn)了其他類 似結(jié)構(gòu)和改進(jìn)的促進(jìn)生長激素分泌的人工化合物，如GHRP； 6、GHRP；1、GHRP2和hexarelin 等肽類化合物，以及L擬692、L擬429、 MK10677、NN)：7O3等非肽類化合物，它們被合稱

5、為生長激素促分泌 素(growth horm one secretagogues, GHSs) 。該研究重新進(jìn)入人們的視野得益于默克藥物公司的科研主管ROYSMITH博 士。他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組不僅擁有先進(jìn)的設(shè)備、雄厚的科研力 量，而且使用大大改進(jìn)的分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)方法，終于在1996年發(fā)現(xiàn)了生長激素釋放肽的受體3。由于生長激素在抗衰老、抗肥胖 中的作用及對小分子GHS勺追求，該領(lǐng)域的研究在沉寂多年之后又成 為國際研究的熱點(diǎn)。隨后的尋找內(nèi)源性生長激素釋放肽的研究成為重點(diǎn)。默克公司投入了大量的人力和物力從下丘腦提取能夠激活小分子GHS受體的內(nèi)源性激素，但始終未能如愿。1999年，日本大阪胃腸肽 研

6、究中心的科學(xué)家KOJIMA等從非常意想不到的器官一一大鼠的胃壁 組織中分離提取出一種可以特異性激活GHSR的多肽，并發(fā)現(xiàn)該肽可以刺激生長激素釋放，故將其命名為ghrelin4（“ghrelin ”源于古印歐語，其中“ ghre”代表“生長”，“relin ”代表促生長激素 釋放活性），進(jìn)一步研究證實(shí)，ghrelin確是GHS：R的內(nèi)源性配體5。 2 Ghrelin 及其受體的組織分布人類Ghrelin的編碼基因位于第3號染色體（3p25擬26），剪接修飾 后的ghrelin 包含有 28個(gè)氨基酸，其序列為 GSSFLSPEHQKAQQTKESKKPFR，其QP N端第3位絲氨酸殘基的n擬 辛酰

7、化是其發(fā)揮生物活性的主要部位，我們通常所說的ghrelin即辛 ?；痝hrelin。非辛酰化的ghrelin（dec 擬acyl ghrelin） 在體內(nèi)分布 更廣，但卻與GHSR無親和力，不能促進(jìn)生長激素的釋放和增加食 欲。在種系之間，ghrelin高度保守，哺乳動物的ghrelin具有相似 的結(jié)構(gòu)，鼠類ghrelin和人類只有兩個(gè)氨基酸不同。血漿中2/3左右的ghrelin由胃基底部泌酸腺的X/A樣細(xì)胞分泌， 其余多數(shù)由小腸X/A樣細(xì)胞分泌。然而，其他器官如胰腺、腎臟、胎 盤、淋巴組織、性腺、甲狀腺、腎上腺、心臟、肺、眼、垂體及丘腦 下部，多種腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞株亦分泌少量ghreli n

8、6。這些組織可能通過自分泌或旁分泌產(chǎn)生 ghrelin ，但不太可能是內(nèi)分泌作用。 Ghrelin通過與其受體（GHS以R）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，GHSR是一種G蛋白耦聯(lián)受體，包括GHS Rla和GHS：R1b兩種亞型。研究表明， 大多數(shù)ghrelin的生物效應(yīng)都是由GH$)；R1a介導(dǎo)的，其主要在下丘 腦和垂體表達(dá)，也在胃腸道、甲狀腺、性腺、胰腺、腎上腺、心臟、 腎臟等外周組織表達(dá)，血管、骨組織和多種腫瘤組織及細(xì)胞株中亦有 GHS：R1a表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)說明，ghrelin的作用不僅僅調(diào)節(jié)GH分泌， 而且具有更廣泛的生物學(xué)作用。而GHS：R1b是缺失第6、第7跨膜片段的受體亞型，亦在多種組織器官

9、表達(dá)，但其功能有待進(jìn)一步研究 。最近的研究提示可能還存在其他的GHSR亞型，如CD36其分布和激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有別于以上兩個(gè)亞型，但其確切的結(jié)構(gòu)和功能還需進(jìn)一步研究。3 Ghrelin 的生物學(xué)效應(yīng)3.1 Ghrelin對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響Ghrelin第一個(gè)被證明的功能是刺激生長激素(growth hormone, GH)釋放。離體和在體實(shí)驗(yàn)都證實(shí) ghrelin能夠與GHftR結(jié)合，劑量依賴性地刺激垂體 GH的分泌7， 進(jìn)而通過GH/IG咸;：1軸介導(dǎo)其生物活性。Ghrelin可使循環(huán)中GH迅 速、顯著而持久地增加，甚至比 GHR作用更強(qiáng)。給大鼠靜脈、皮下、 腦室及腹腔給予ghrelin均可

10、刺激GH釋放(直接或間接作用)；而人 體實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)靜脈注射ghrelin促進(jìn)GH分泌，同時(shí)腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotrophichormone, ACTH)皮質(zhì)醇及泌乳素水平亦輕度升高8。Ghrelin可促進(jìn)體外培養(yǎng)垂體細(xì)胞釋放 GH提示其可以 直接刺激GH的釋放，該刺激GH分泌的作用由GHSR1a激活引起， 并和細(xì)胞內(nèi)游離鈣增高直接相關(guān)9;亦和細(xì)胞膜上鈣、鉀選擇性離子通道的功能調(diào)節(jié)及胞內(nèi)蛋白激酶系統(tǒng)的激活相關(guān)聯(lián)9。Ghrelin激活GHS；R1a與G蛋白Gq/11亞單位藕聯(lián)，從而激活磷脂酶 C(phospholipase C, PLC)， 產(chǎn)生三磷酸肌醇(inositol

11、 (1,4,5)擬triphosphate,IP3)和二?；视?diacylglycerol,DAG)從而通過胞漿中IP3敏感的鈣釋放和L擬.型鈣通道的激活或鉀 通道的阻斷使細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，GH釋放增加10。在下丘腦，ghrelin可以刺激GHRH的分泌，而且可能抑制生長激素釋放抑制激 素的分泌11。以上結(jié)果提示，ghrelin在下丘腦擬.垂體擬腎上腺皮 質(zhì)軸的功能調(diào)節(jié)中可能具有重要作用。但由于下丘腦中GH調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)元數(shù)量很小，單細(xì)胞研究受到很大的限制，因而ghrelin直接 作用于GHRH?放和抑制激素神經(jīng)元上的證據(jù)尚顯不足。但近年來取 得的GFP1GHR轉(zhuǎn)基因小鼠提供了良好的實(shí)驗(yàn)?zāi)?/p>

12、型12，這方面的實(shí) 驗(yàn)結(jié)果將很快得到發(fā)表。目前研究的主要方向是ghrelin長期作用對 生長激素軸的影響。3.2 Ghrelin對攝食活動的影響Ghrelin亦被證明可調(diào)節(jié)食欲及體重，這在動物和人體試驗(yàn)中均得到證實(shí)13擬14，禁食期間血漿ghrelin水平升高而攝食后降低。最近研究進(jìn)一步闡明了其刺激攝食 的細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制，通過攝食之前迷走神經(jīng)傳出的增多15和下丘腦弓 狀核血液循環(huán)的增加16，胃壁產(chǎn)生的ghrelin可被傳送到弓狀核， 從而刺激這里和攝食調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)元，弓狀核的神經(jīng)元亦可投射到 Orexin神經(jīng)元從而刺激飲食17。近期結(jié)果提示下丘腦神經(jīng)元也產(chǎn) 生局部的ghrelin，并在飲食調(diào)節(jié)

13、上起重要的作用18。除了刺激攝 食之外，ghrelin長期作用可調(diào)節(jié)體重。體重增加抑制ghrelin分泌， 而體重減輕使血中g(shù)hrelin水平升高19。長期使用ghrelin使體重 增加，不僅使飲食攝入增多，而且攝入高脂飲食20并促進(jìn)脂化作用 21。Ghrelin還抑制溶脂，減少脂肪細(xì)胞凋亡，降低能量消耗和交 感神經(jīng)活動等22擬24。這些作用的分子和細(xì)胞學(xué)機(jī)制有很多還不清 楚，神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的參與也有很多疑問，這些都是進(jìn)一 步研究的重點(diǎn)。3.3 Ghrelin對代謝活動的影響由胃壁中發(fā)現(xiàn)ghrelin這一特點(diǎn)及多數(shù)胃腸肽對代謝的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)由于其刺激生長激素釋放的直接 垂體作用微弱

14、，而且生長激素的釋放脈沖僅和生長激素釋放激素 （GHRH及生長激素釋放抑制激素（SRIF）有關(guān)系，研究人員開始注意到 ghrelin對代謝的調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)證明ghrelin可以激活下丘腦中代 謝相關(guān)神經(jīng)元的活動17,25，從而刺激攝食控制中心，進(jìn)一步促進(jìn) 食物的攝取。Ghrelin也被發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)脂肪的代謝平衡26。Ghrelin 可使前脂肪細(xì)胞增殖并向脂肪細(xì)胞分化，同時(shí)抑制脂肪細(xì)胞的凋亡， 使脂肪細(xì)胞數(shù)量增加，由此導(dǎo)致肥胖。在白色脂肪組織，ghrelin可促進(jìn)葡萄糖和三酰甘油攝取，增加脂肪形成，抑制脂肪分解。而在棕 色脂肪組織，ghrelin可減少解耦聯(lián)蛋白的表達(dá)，從而減少能量消耗， 這種作用

15、是劑量依賴性的；在嚙齒類動物，ghrelin可誘導(dǎo)能量正平 衡，并引起肥胖26。Ghrelin 對葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)作用是通過對中樞神經(jīng)葡萄糖敏感細(xì) 胞的敏感度、胰島素分泌及肝糖元使用的改變而完成。近期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ghrelin可抑制葡萄糖敏感神經(jīng)元的活動27。離體和在體實(shí)驗(yàn) 均證實(shí)在多數(shù)情況下，ghrelin可通過直接作用于胰島或通過遠(yuǎn)端效 應(yīng)作用于B細(xì)胞信號系統(tǒng)而抑制胰島素分泌，此作用機(jī)制目前還不清楚28。新近發(fā)現(xiàn)胰島內(nèi)存在一種新的產(chǎn)生 ghrelin的細(xì)胞類型，被 命名為細(xì)胞。該細(xì)胞表達(dá)于胎兒、新生兒和成人胰島內(nèi)的散在細(xì)胞 群中，少數(shù)分布于胰腺外分泌組織、導(dǎo)管和胰腺神經(jīng)節(jié)等處。最近對 大鼠

16、胰島的研究發(fā)現(xiàn)胰島B細(xì)胞的分化需要轉(zhuǎn)錄因子NKX2.2和PAX4如果缺少這個(gè)因素，B細(xì)胞分化就會受到影響，從而被分泌 ghrelin的細(xì)胞所取代29，推測產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞和ghrelin的 細(xì)胞可能有共同的祖細(xì)胞，并且兩者互相影響。在ghrelin敲除小鼠 糖耐量檢測顯示糖反應(yīng)性降低而胰島素反應(yīng)性增加，提示ghrelin的拮抗有可能成為糖尿病治療的手段之一。而另有研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin促進(jìn)胰島素的分泌，這可能是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與動物種屬不同所引起 30。對健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，短期注射ghrelin能使胰島素水平降低， 血糖水平升高。而且血漿ghrelin水平與空腹胰島素水平呈負(fù)相關(guān)而 與胰島素

17、敏感性呈正相關(guān)，與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。而且ghrelin不 僅受胰島素水平影響，也與胰島素敏感性相關(guān)。在胰島素敏感度很低 的小鼠中，ghrelin不能抑制胰島素的釋放，而在胰島素敏感度高的 小鼠則顯著抑制胰島素釋放，提示ghrelin對胰島素釋放的調(diào)節(jié)與胰 島素敏感度有關(guān)，可能是ghrelin抑制胰島素增敏激素、脂聯(lián)素的合 成31。在一些離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)ghrelin可經(jīng)PI擬3激酶/Akt通路和活性氧簇 抑制高糖引起的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，而急性給與ghrelin可經(jīng)PI擬3激 酶依賴的信號途徑刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生，與胰島素共有此信號通路。同時(shí)ghrelin和去?；痝hrelin使胰腺B細(xì)胞和胰

18、島細(xì)胞增 殖而抑制其凋亡28。因此，可以認(rèn)為，血漿低水平的ghrelin與胰 島素分泌、胰島素抵抗、血糖水平升高及2型糖尿病相關(guān)。Ghrelin和糖尿病及血糖調(diào)節(jié)的作用尚需更多的研究來闡明。3.4 Ghrelin 對胃腸功能的影響Ghrelin 可通過外周和中樞途徑參 與對胃腸生理活動的調(diào)節(jié)，如促進(jìn)胃酸分泌、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動、保護(hù)消 化道黏膜免受乙醇和應(yīng)激引起的損傷等。研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而調(diào)節(jié)胃酸分泌，給予小鼠腦室內(nèi)注射ghrelin，引起小鼠劑量依賴性的胃酸分泌，迷走神經(jīng)切斷或給予阿托品后，能 阻斷ghrelin引起的胃酸分泌增多。這提示ghrelin可能通過刺激迷

19、走神經(jīng)參與胃酸分泌的中樞性調(diào)節(jié)，腦室給予ghrelin可能通過中樞 途徑抑制胃酸分泌32。Ghrelin可引起有意識大鼠或小鼠胃收縮增 強(qiáng)，胃排空、腸蠕動頻率加快并呈劑量依賴性。這可能是ghrelin與下丘腦弓狀核的GHS：R1a結(jié)合后刺激NPY/AgRP神經(jīng)元合成神經(jīng)肽 Y(NPY)和 agouti基因相關(guān)蛋白(AgRP)，從而發(fā)揮加強(qiáng)胃動力、促進(jìn) 食欲、增加體重等生物學(xué)效應(yīng)33。此外，也可能是ghrelin與胃腸 上的促胃動素(Motilin)受體相結(jié)合，間接引起與Motilin刺激胃排 空相似的胃腸反應(yīng)。ghrelin是重要的胃腸黏膜保護(hù)因子，可保護(hù)胃黏膜免受酒精和應(yīng)激等的損傷。研究表明

20、ghrelin對胃腸道的保護(hù)性作用可能受到迷走 神經(jīng)、感覺神經(jīng)以及以一氧化氮合酶一氧化氮系統(tǒng)和環(huán)氧合酶擬前列腺素系統(tǒng)介導(dǎo)的充血反應(yīng)等的共同調(diào)節(jié)6。3.5 Ghrelin對心血管功能的影響在心血管系統(tǒng)中，ghrelin通過特定的受體，發(fā)揮介導(dǎo)舒張血管，調(diào)節(jié)血管活性；增強(qiáng)心肌收縮力， 改善心臟功能，保護(hù)心血管系統(tǒng)正常的結(jié)構(gòu)和功能的生物學(xué)活性。目前ghrelin對心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制仍不很清楚，研究結(jié)果主要 歸結(jié)為生長激素依賴和非生長激素依賴的機(jī)制。此外，根據(jù)作用途徑，又可分為中樞性和外周性機(jī)制。生長激素依賴性機(jī)制中g(shù)hrelin在生 長激素介導(dǎo)下，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，增強(qiáng)心肌收縮力；ghreli

21、n的血管舒張活性可能是通過IGF擬.1（胰島素樣生長因子擬1）促進(jìn)內(nèi)皮 細(xì)胞NO合成而介導(dǎo)的。非依賴性機(jī)制中，研究發(fā)現(xiàn)ghrelin能夠直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞NC合成，進(jìn)而改善內(nèi)皮功能，舒張血管34擬.35。 在缺血擬再灌注的GH缺乏小鼠離體心臟試驗(yàn)中，ghrelin 能夠明顯 縮小心肌梗死的面積，此結(jié)果表明ghrelin有不依賴于生長激素的心 肌保護(hù)作用。在心臟和主動脈均有g(shù)hrelin及其受體的基因表達(dá)。此外，放射性 標(biāo)記的ghrelin顯示可結(jié)合心臟和外周血管組織，而動脈粥樣硬化患 者ghrelin受體密度上調(diào)。越來越多的證據(jù)顯示ghrelin具有直接的 調(diào)節(jié)心血管作用。在人體試驗(yàn)中，靜脈注射

22、ghrelin可降低平均動脈 壓而不改變心率36，ghrelin亦增加心臟指數(shù)和每搏輸出量。而在 離體實(shí)驗(yàn)中，我們的研究發(fā)現(xiàn)，GHRP（GHftPl、GHRP：2、GHRP：6、hexarelin）可經(jīng)非 GH依賴的途徑濃度依賴性（10-610-9mol/L）直 接增強(qiáng)大鼠Langendorff灌流心臟的收縮而不改變心率37擬38，這 些作用是經(jīng)電壓依賴的Ca2+通道激活Ca2+內(nèi)流，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣釋放， 從而增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣37實(shí)現(xiàn)的。對心肌的作用，ghrelin及其合 成類同劑引起心肌收縮力增強(qiáng)，并有抗心力衰竭的作用39擬40。我 們的研究證實(shí)ghrelin和hexarelin濃度依賴性地直

23、接增強(qiáng)心肌細(xì)胞 收縮性，并通過 GHS、R1a及PLC/PKC（protein kinase C ，蛋白激酶 C）途徑抑制瞬時(shí)外向鉀電流，而經(jīng) GHS R1a/PKA（protein kinase A, 蛋白激酶A）途徑增強(qiáng)大鼠心肌細(xì)胞L擬型鈣電流（待發(fā)表）。動物實(shí)驗(yàn) 證實(shí)ghrelin可改善CHF大鼠的左室功能紊亂及抑制左室重構(gòu)，并改 善心臟惡液質(zhì)，抑制心肌細(xì)胞的凋亡31,39。我們的研究亦證實(shí)GHRP 明顯改善壓力負(fù)荷引起的CHF大鼠左室收縮和舒張功能失調(diào)和心室重構(gòu)，明顯降低 CHF時(shí)血漿兒茶酚胺（catecholamine, CA）、腎素、 血管緊張素H （angiotensinII，

24、ANGI）、醛固酮、內(nèi)皮素I和心房利鈉肽的升高，抑制CHF大鼠心肌細(xì)胞的凋亡及提高 GHSl,RmRNA勺 表達(dá)38。近期我們也發(fā)現(xiàn)hexarelin可通過GHSR和腺苷A2R受 體抑制心肌成纖維細(xì)胞的增殖及膠原的合成41。而皮下注射ghrelin亦可通過抑制交感神經(jīng)活性而改善心肌梗死早期左室功能失 調(diào)及心肌重構(gòu)42。以上數(shù)據(jù)均表明ghrelin及其類同劑具有治療心 衰或心梗的可能作用。而目前ghrelin對心肌、血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì) 胞的作用需要進(jìn)一步的研究闡明。3.6 Ghrelin 與腫瘤生長Ghrelin和合成的類似物對人肺癌、前列腺癌、乳腺癌和癌細(xì)胞細(xì)胞株的增殖具有不同的影響。Ghre

25、lin促進(jìn)肝癌、垂體瘤細(xì)胞株和胰腺癌的增殖，抑制腎上腺皮質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡 28。而大量腫瘤組織和癌細(xì)胞株中均有 ghrelin mRN和GH$）；R的 表達(dá)，如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、垂體腺瘤、胃腸道間脂瘤、甲 狀腺和甲狀旁腺癌等，而我們也在內(nèi)膜癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)水平的 ghrelin及其受體，提示ghrelin在腫瘤的發(fā)生過程中可能具有一定 的意義28,43擬44。多數(shù)癌細(xì)胞株和癌組織共同表達(dá) GHSRIa和其 他GHS；R亞型，ghrelin和去?；膅hrelin均可與其藕聯(lián)部位結(jié) 合，而且ghrelin可以通過自分泌或旁分泌途徑刺激垂體 GH腫瘤細(xì) 胞株的增殖，且PKC1MAP參與了其

26、生物功能的實(shí)施。我們的研究發(fā) 現(xiàn)ghrelin 可經(jīng)cGMP/PK途徑降低垂體腺瘤 GH3細(xì)胞電壓依賴鉀通 道45，從而發(fā)揮其生物效應(yīng)，表明ghrelin的自分泌和旁分泌在大 部分腫瘤發(fā)生中都起一定作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人類的濾泡狀甲狀腺癌細(xì)胞系和甲狀腺髓樣 癌的TT細(xì)胞系可合成和分泌ghrelin，且甲狀腺髓樣癌的TT細(xì)胞系 所合成的ghrelin比甲狀腺濾泡狀癌細(xì)胞系合成的咼46。甲狀腺乳 頭狀癌 NUPAP細(xì)胞系和來自未分化癌的ARO細(xì)胞系也可產(chǎn)生ghrelin，且劑量依賴性抑制細(xì)胞增殖。Ghrelin在正常前列腺組織 和前列腺癌中均有表達(dá)，且前列腺癌中g(shù)hrelin的表達(dá)明顯地高于正 常組

27、織47。體外研究證實(shí)ghrelin 促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞株的增殖48。Ghrelin可能先介導(dǎo)前列腺自分泌生長激素進(jìn)而啟動IGF擬I的分泌，再結(jié)合GSHr來激動細(xì)胞內(nèi)MAPK言號傳遞系統(tǒng)而使細(xì)胞增殖。Ghrelin可在體外刺激胰腺癌細(xì)胞株的增生、浸潤，通過Akt依賴性機(jī)制刺激肝癌細(xì)胞的生長49。Ghrelin和GHSR在乳腺癌組 織和細(xì)胞株中有表達(dá)50，且GHSR的表達(dá)強(qiáng)度同腫瘤分化級別相 一致，即分化越差的腫瘤其 GHS；R表達(dá)越強(qiáng)。這些數(shù)據(jù)表明，ghrelin 在腫瘤細(xì)胞的生存與增殖中可能扮演一個(gè) 重要的角色，阻斷ghrelin信號途徑也許對一些腫瘤具有治療意義， 因而ghrelin和GHSR

28、信號系統(tǒng)有可能成為潛在的腫瘤治療研究的 方向。3.7其他作用 除上述作用之外，ghrelin可通過提高免疫細(xì)胞的增 殖和抑制促炎癥細(xì)胞因子的分泌來調(diào)節(jié)免疫功能。Ghrelin也涉及調(diào)節(jié)骨的生長和新陳代謝，可直接刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化，激活堿性磷酸酶，增加基質(zhì)中鈣離子濃度。而且ghrelin對性腺、妊娠、泌乳、胚胎以及生殖激素都有一定的作用，在子宮內(nèi)膜中，ghrelin及其受體的水平依內(nèi)膜周期而改變，以分泌后期、著床期為最高51。Ghrelin在一些腦功能如學(xué)習(xí)和記憶、睡眠、焦慮、應(yīng)激及神經(jīng)保護(hù) 中發(fā)揮的作用也成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。4展望總之，自從1999年發(fā)現(xiàn)ghrelin，對該激素的研究取得了

29、長足的進(jìn) 展，其對身體多器官的調(diào)節(jié)作用逐步被發(fā)現(xiàn)，其生理及藥理作用也日益顯現(xiàn)。目前的研究主要集中在細(xì)胞及其分子作用機(jī)制上。隨著研究的進(jìn)一步深入，在治療心衰、腫瘤和糖尿病等多發(fā)疾病中，ghrelin或類同拮抗劑的使用越來越引起人們的注意。 其生物學(xué)作用將逐漸被 闡明，而其分子細(xì)胞機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 BOWERS CY, MOMAN Y F, REYN OLDS GA, et al. Structure jiA activity relati on ships of a syn thetic pen tapeptide that specifically releases g

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