肺癌免疫治療進(jìn)展

1、1,肺癌免疫治療,.,2,多樣,精確,持久,最佳武器,.,3,腫瘤免疫治療方式,.,4,癌癥抵御免疫,調(diào)節(jié),抑制,檢查點(diǎn),.,5,CTLA-4 和 PD-1/L1 檢查點(diǎn)阻斷,Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.,Priming phase (lymph node),Effector phase (peripheral tissue),T-cell migration,T cell,Cancercell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,T cell,Cancer cell,Dendritic cell,T cell,B7,.,6,.,7,S

2、lide 3,Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting,.,8,腫瘤藥物的發(fā)展策略,新單藥,二線治療,一線治療,輔助/新輔助,新聯(lián)合化療,后線治療,.,9,多西他賽 療效恒定,.,肺癌的免疫治療,肺癌的高頻率體細(xì)胞突變可能導(dǎo)致其免疫原性增加2 靶向于PD-L1/PD-1通路的治療將會(huì)改變肺癌的治療,1經(jīng)允許復(fù)制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et al

3、.CCR 2012,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,.,11,抗PD-1 檢查點(diǎn)抑制劑臨床研發(fā)（實(shí)體瘤）,.,12,抗PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑臨床研發(fā)（實(shí)體瘤）,.,13,.,14,二線治療(非鱗癌)晚期肺癌 #LBA 109CheckMate 057（NCT01673867）試驗(yàn)設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)： ORRb PFSb 安全性 根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)量進(jìn)行療效評估 生活質(zhì)量 (LCSS),分層因素： 既往是否接受維持治療 接受全身治療的次數(shù) (二線 vs 三線),通過Dako/BMS自動(dòng)化IHC分析儀進(jìn)行PD-L1表達(dá)量

4、檢測 經(jīng)過充分驗(yàn)證其分析性能（敏感性、特異性、精密度、和穩(wěn)健性）完全符合預(yù)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn),a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼 b研究者根據(jù)RECIST 1.1進(jìn)行評估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109,隨機(jī)1:1,.,15,主要終點(diǎn), = 2.8 月,.,16,.,17,.,18,.,19,.,20,.,21,.,22,結(jié)論,Nivolumab 是首個(gè)非鱗癌晚期肺癌復(fù)治改善生存期的PD-1抑制劑 - 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27%（HR =0.73，P=0.0015） Nivolumab顯著提高ORR（P=0.0246） PD-L1表達(dá)預(yù)測Nivolu

5、mab療效，至少1%表達(dá)。 - 表達(dá)陽性患者生存期延長1倍 - 無表達(dá)患者生存期無差異 - 表達(dá)陽性患者有效率提高3倍 安全性比多西他賽好,.,23,CheckMate 017研究設(shè)計(jì) 二線治療 晚期肺鱗癌 #8009,按計(jì)劃進(jìn)行OS中期分析 截止數(shù)據(jù)鎖庫(2014.12.15日)，199例死亡事件報(bào)告(最終分析時(shí)需發(fā)生86死亡事件 ) 根據(jù)預(yù)設(shè)OS中期分析，證實(shí)優(yōu)效性界值為P0.03,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,R 1:1,分層因素：區(qū)域；一線紫杉醇的使用,* LCSS: Lung cancer symptom scale,.,2

6、4,主要終點(diǎn), = 3.2 月,.,25,.,26,.,27,.,28,.,29,.,30,.,31,結(jié)論,Nivolumab 是首個(gè)晚期肺鱗癌復(fù)治改善生存期的PD-1抑制劑 - 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降41%（HR =0.59，P=0.00025） - 1年生存率 42% v 24% - OS 9.2 v 6.0月 Nivolumab顯著提高ORR （P=0.0083） 、PFS（P=0.0004） Nivolumab療效與PD-L1表達(dá)無關(guān) 安全性比多西他賽好 2015.3.4 FDA批準(zhǔn)Nivolumab為鉑類化療進(jìn)展后治療的適應(yīng)癥,.,32,.,33,.,34,.,35,二/三線治療晚期NSCLC

7、 #8010,.,36,.,37,.,38,.,39,.,40,.,41,.,42,.,43,結(jié)論,POPLAR II隨機(jī)研究表明生存期改善與PD-L1表達(dá)有關(guān) - OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表達(dá)） - OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低PD-L1表達(dá)），與多西他賽比較無獲益 - OS HR=0.77 ITT人群 - 中期數(shù)據(jù)隨訪小于10個(gè)月 用SP142的IHC在TC和IC上檢測PD-L1 敏感性和特異性高，是atezolizumab治療NSCLC的預(yù)測分子標(biāo)志 atezolizumab耐受性良好，與以往研究一致，明顯優(yōu)于化療 未來研發(fā) - 一項(xiàng)atez

8、olizumab二、三線治療的隨機(jī)III期研究正在進(jìn)行中（OAK,NCT01846416） - Ib期 atezolizumab+化療 ORR 67%（未經(jīng)選擇患者、且耐受良好） - 化療聯(lián)合 atezolizumab多中心III期臨床研究,.,44,.,45,KEYNOTE-021 Chhort D #8011Ib期 二線Pembrolizumab+Ipilimumab,N=18 腺癌 10 鱗癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0 Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 無DLT，17%G3-4 Aes 1CR,ORR 39% 擴(kuò)展

9、至32例,.,46,SCLC,.,47,KEYNOTE-028 #7502Ib期 Pembrolizumab in ES-SCLC,SCLC 標(biāo)準(zhǔn)治療失敗 PD-L1 陽性 Pembro 10mg/kg iv q2w 篩選 157例， PD-L1 陽性 42例（28.6%） 入組20例 ECOG-PS 0-1, SD腦轉(zhuǎn)移 2例, SCLC 19例,NEC 1例 ORR 35%, PR 7例,SD 1例,PD 9例 正在進(jìn)行研究： NCT02359019 標(biāo)準(zhǔn)化療后Pembro維持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+聯(lián)合化療的I期研究,.,48,CheckMate 032

10、 #7503I/II 期 NivolumabIpilimumab 復(fù)發(fā) SCLC,SCLC 一個(gè)化療方案失敗 非選擇PD-L1表達(dá) 治療相關(guān)AE Nivo 53%/15%(G3-4) Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4),.,49,討 論,抗PD-1/DP-L1免疫治療范圍？ Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient: Check Your Enthusiasm 抗PD-1/DP-L1免疫治療是否要富集人群？ 可否預(yù)測療效 抗PD-1/DP-L1免疫治療在肺癌治療的作用及未來方向,.,50,抗PD-1/DP-L

11、1免疫治療囊括所有腫瘤？,PD-1通路阻滯：癌癥治療的共性（common denominator） Suzanne L. Toplian 多數(shù)腫瘤有效： - 黑瘤（17-40%） 肺癌（10-30%）腎癌（12-29%）膀胱癌（25%） 卵巢癌（6-23%）頭頸部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、間皮瘤等等 突變負(fù)荷（mutation burden）與免疫反應(yīng) - 數(shù)據(jù)顯示一個(gè)突變負(fù)荷數(shù)值閾，與有效免疫反應(yīng)相關(guān) - 黑瘤 Ipi 100，NSCLC 178 - CRC MSI-H患者 假說 突變負(fù)荷與免疫反應(yīng) - 潛在機(jī)理：肽類的氨基酸突變導(dǎo)致腫瘤新抗原決定族 - 肽與M

12、HC結(jié)合或與TCR結(jié)合的親和力增加免疫系統(tǒng)識別新抗原決定族 - 隨機(jī)突變可產(chǎn)生數(shù)百新抗原決定族，每個(gè)都是可能的靶點(diǎn),.,51,PD-L1表達(dá)（TC/IC）或其他可預(yù)測療效？,CheckMate 057 腺癌 可預(yù)測 吸煙 92% CheckMate 017 鱗癌 不可預(yù)測 吸煙79.5%，EGFR/ALK 17.5% 原因 - 鱗癌 v 腺上皮 免疫系統(tǒng)差異？ 免疫狀態(tài)或免疫微環(huán)境差異？ 腫瘤周圍免疫浸潤不同？ 免疫負(fù)荷差異？ POPLAR 腫瘤細(xì)胞內(nèi)在表達(dá)（TC）和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（IC）可預(yù)測 異質(zhì)性、活檢與治療的間隙、原發(fā)與轉(zhuǎn)移灶 IHC方法 抗體與染色 cut off值 定義（表達(dá)細(xì)胞

13、類型，表達(dá)部位：細(xì)胞表面、細(xì)胞內(nèi)、基質(zhì)，強(qiáng)度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布 ,.,52,PD-L1表達(dá)以及PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的療效,Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012.,1.Garon EB, et al.N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28.; 2.Herbst RS, et al. Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.; 3.Gettinger SN, et al. J Clin Oncol.2015.Apr 20.pii: JCO.2014.

14、58.3708.; 4.Brahmer JR, et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl. Abstr 8021).;,PS=評分比例 IC=免疫細(xì)胞 *Cut-off值未報(bào)道,抗體 22C3(Dako) SP142(Ventana) 18-8(Dako) SP263(Ventana) 評分PS 腫瘤細(xì)胞 免疫細(xì)胞IC 腫瘤細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞,PD-L1+（PS50%）,PD-L1+（PS1-49%）,PD-L1-(PS1%）,所有患者,所有患者,所有患者,所有患者,PD-L1(-)*,PD-L1(+)*,IHC 3+,IHC 2+,IHC 1+,IHC 0,PD-L1+（PS5%）,PD-L1-(PS5%）,.,53,.,54,.,55,.,56,.,57,抗PD-1/DP-L1免疫治療在肺癌治療的作用及未來方向,Nivo單抗是晚期非鱗癌肺癌復(fù)治的新標(biāo)準(zhǔn)？ 是 Nivo單抗是晚期肺鱗癌復(fù)治的新標(biāo)準(zhǔn)？ 是 PD-L1表達(dá)用于患者篩選？ 不，還沒有 未來方向 - 一線治療 - 輔助治療 - SCLC - 肺癌圖譜 - 分子標(biāo)志、聯(lián)合治療,.,58,一線治療,#8030