企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定發(fā)布時(shí)間：Hyp 來(lái)源：蒲公英網(wǎng)點(diǎn)擊：”眾所周知，新版6誨羅中明確規(guī)圧企業(yè)應(yīng)建立企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，那么為什么要建立內(nèi)部的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，我們?cè)鯓咏⑦@個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)呢？大家可能都知道，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（無(wú)論是&勻、藥典還是局部頒標(biāo)準(zhǔn)）都是指最低標(biāo)準(zhǔn)， 即在其有效期內(nèi)都要符合的標(biāo)準(zhǔn)：而企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)往往要求高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，以確保其在生命 周期有效期內(nèi)仍能滿(mǎn)足最低要求（可能是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，也可能是客戶(hù)標(biāo)準(zhǔn)）。那么我們?cè)趺?建立內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)呢，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和警戒限行動(dòng)限又什么關(guān)系呢？（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）:是指物質(zhì)（藥品或活性成分）所具備的物理、化學(xué)、生物、微生物方而性質(zhì)或特 性，它應(yīng)被限定在合適的限度、范圍和分布之內(nèi)

2、，以確保符合預(yù)期的質(zhì)量占心）0那么等于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？貳是屬于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分或一些特左的項(xiàng)目嗎？答案是否能的一一6&貳可以是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分，也可能根本就沒(méi)有列入到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中：同一個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)呎產(chǎn)品可能是，但對(duì)另一個(gè)產(chǎn)品可能不是，例如我們通常所 說(shuō)的溶出度。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量屬性，但不一泄是關(guān)鍵的：關(guān)鍵的屬性是指那些對(duì)CTT和穩(wěn)龍性敏感 的那些屬性（例如降解物），也包括那些對(duì)制劑心醪 有影響的那些原輔料的質(zhì)疑屬性（例 如粒度分布、晶型等對(duì)于固體制劑而言可能是）?！皟?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是指企業(yè)內(nèi)部為在生產(chǎn)過(guò)程中控制產(chǎn)品質(zhì)量而自行制圧的標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可能髙于當(dāng)時(shí)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn)，目的是使企業(yè)的產(chǎn)

3、品質(zhì)量始終保持在一 定的水平上，以更好地滿(mǎn)足市場(chǎng)和用戶(hù)的需要。那么，是所有檢驗(yàn)項(xiàng)目都要制立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嗎？答案當(dāng)然也是否左的，是否制N內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與目的相適應(yīng)。例如物料的氯化物、熾灼殘 渣等就沒(méi)有必要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。警戒限和行動(dòng)限警戒限是一種警示限度，超出這個(gè)限度意味著系統(tǒng)可能將要發(fā)生偏離，需要引起關(guān)注甚 至處理，以將這種潛在的危害可能性消滅在萌芽之中。行動(dòng)限是一種警告限度，超出這個(gè)限度表明系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)生了偏離，并可能導(dǎo)致不符合的 情況發(fā)生，應(yīng)及時(shí)處理，必要時(shí)應(yīng)停I匕該系統(tǒng)的運(yùn)行，以避免不符合對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影 響。金是指檢驗(yàn)結(jié)果超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)左。是一種發(fā)生在檢驗(yàn)中的偏差，有嚴(yán)謹(jǐn)程序性 的調(diào)查過(guò)程。

4、并不是所有超出標(biāo)準(zhǔn)都按照斤的程序進(jìn)行調(diào)査，典型的例如中間控制。OO5T是指檢驗(yàn)結(jié)果超出正常的趨勢(shì)。這種趨勢(shì)可能通過(guò)統(tǒng)訃分析得出，可以與警戒限 行動(dòng)限關(guān)聯(lián)，但并不一定關(guān)聯(lián)。00與警戒限行動(dòng)限的區(qū)別：。它的目的是為了確認(rèn)檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性和調(diào)查發(fā)生趨勢(shì)偏離的原因；警戒限行動(dòng)限是為了避免系統(tǒng)發(fā)生偏離和不符合。有時(shí)寧可錯(cuò)殺不能放過(guò)！，檢驗(yàn)的目的為什么說(shuō)檢驗(yàn)?zāi)康?？因?yàn)闄z驗(yàn)?zāi)康闹苯記Q泄了是否制宦內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)?zāi)康闹饕袃?種：確認(rèn)符合性和指導(dǎo)生產(chǎn)、放行，前者我們沒(méi)有必要制宦內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，后者我們就需要考慮 制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)了?！贝_認(rèn)符合性確認(rèn)產(chǎn)品物料中間產(chǎn)品公用介質(zhì)等符合要求，重要的是結(jié)論，而不是結(jié)果。包括：。鑒別

5、。限量法的雜質(zhì)檢查，例如入廠貳袞3的氯化物、重金屬等一些非關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，例如入廠的殘留溶劑（對(duì)于生產(chǎn)就不同了）、酬裳支有 關(guān)物質(zhì)中的工藝雜質(zhì)。不影響制劑產(chǎn)品C的物料的質(zhì)疑屬性，例如用于注射劑的的粒度分布“指導(dǎo)生產(chǎn)、放行確保結(jié)果對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)的影響符合預(yù)期，或在控制的范圍之內(nèi)。包括：檢驗(yàn)項(xiàng)目，例如降解物影響產(chǎn)品C的物料中間產(chǎn)品公用介質(zhì)的檢驗(yàn)項(xiàng)目，例如用于固體制劑的貳嚴(yán)的粒度分布制劑產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)y目的確保產(chǎn)品在生命周期里質(zhì)量持續(xù)符合預(yù)期和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)立，以確?；颊哂盟幍陌踩?和有效性。y影響產(chǎn)品生命周期內(nèi)符合性的風(fēng)險(xiǎn)源有哪些？這里而就包括了：。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品穩(wěn)泄性，產(chǎn)品均一性（批內(nèi)產(chǎn)品個(gè)體差異，

6、即生產(chǎn)能力） 。檢驗(yàn)的不確左度（單次檢驗(yàn)差異，即檢驗(yàn)?zāi)芰Γ?下面是兩個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的模型：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模型丸解釋一下：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（產(chǎn)品符合性標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)考慮穩(wěn)立性、產(chǎn)品均一性和檢驗(yàn)不確定度的影響。.穩(wěn)肚性檢測(cè)數(shù)據(jù)中已經(jīng)蘊(yùn)含了檢驗(yàn)不確宦度：由于取樣數(shù)量少代表性差，產(chǎn)品均一性 可能會(huì)、但并不一定會(huì)影響穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。，根據(jù)檢驗(yàn)方法不同，產(chǎn)品均一性可能會(huì)影響（例如投片法制備樣品）單次檢驗(yàn)的不確 定度，也可能不影響（例如研磨法制備樣品）。d當(dāng)穩(wěn)泄性沒(méi)有發(fā)生變化或變化較小時(shí)，影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要因素只有檢驗(yàn)不確左度和 產(chǎn)品均一性?！爸朴唭?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的原則。非黛項(xiàng)可以不需要制左，使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)即可。，對(duì)于穩(wěn)泄性較差的項(xiàng)目，應(yīng)綜合考

7、慮穩(wěn)崔性（英中已經(jīng)包括了檢驗(yàn)不確定度）和產(chǎn)品 均一性的影響。對(duì)于穩(wěn)泄性較好的項(xiàng)目，可以綜合考慮檢驗(yàn)不確怎度和產(chǎn)品均一性的影響。含疑內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的建立疥三種計(jì)算方法標(biāo)準(zhǔn)偏差法：優(yōu)序3 （目的是為了折算到乂），相對(duì)偏差法：撮大值最小值平均值處置信限法:爐檢驗(yàn)不確定度同一批產(chǎn)品不同檢驗(yàn)員測(cè)左的結(jié)果12345&7K910*KViCMso：XSD；9SM9B . 7W.TK.6100.099.1W.T9.S. B9*9100.0100.09B . 6.99.4OST1.1au乙. 71W.399.59.199.6*W. 49.5W.399.6199.3SB. 5.30.5$1.14?9g.s1 8R. 11

8、00.4W.5100 . Z10.2100.4100.4B. 5.ZW. 100.4. 1n.s0.511.0u師產(chǎn)品均一性不同批次產(chǎn)品間片重的差別,丿平均片重冋I123.456TB910KmWMSD2XWS&AawZ47ZMZ4JZtt215ZZ46Zttz24&244.42111.512.9JL3724524fi2402C3122tt2452442ft fR72S13S22SZ39D亦Z452452S02SDZMZtf.2LQ62.-5ZD2Z49Z47Z4TZfi21TZtf245Z5322AmWa Xc2222472422a31524724Z2422S24Z245.Taa2.i3019

9、0 -312245251246zZ47243.3502QJLw- 0穩(wěn)足性不同批次產(chǎn)品穩(wěn)左性測(cè)定的結(jié)果036913IR遼一斷1EX=W3JUEFH.甲n.frn.49B.6W.OW.T93.T-4.115S.29.l3 4n.9乙101.3w MBWO* 1WO-L 106100.296.44.095.0一*4 2ftW.0 2M.Z96.8-T.L二i. izoM.49L1? gLT4.3S3 9共査傍亙閭S0. &3544SR-Sq84.壯R-5Q （詢(xún)城）32. N不同批次產(chǎn)品穩(wěn)左性測(cè)上的結(jié)果I修正片重）03E91Z1RaKBK353. 0. B99.09B.BW.B97. B97. Z

10、95. 6-V.Q91W.7K.4乙101.1100.91W. 0100. 4：W.5H.4SB. B-CJW11W. 9M.D1 5育S. 0K598.297. B97.897.0K. 295. 6-O.W198.5K.S1. 4含量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)下限存在穩(wěn)左性下降趨勢(shì)的產(chǎn)品內(nèi)控下限標(biāo)準(zhǔn)下限.折片重穩(wěn)定性下降值.均一性例：以聲置信限計(jì)算上述最差結(jié)果內(nèi)卜限沁心斷獲笳梅，不存在穩(wěn)泄性下降趨勢(shì)的產(chǎn)品內(nèi)控下限標(biāo)準(zhǔn)下限.不確定度.均一性例：以聲置信限計(jì)算上述最差結(jié)果應(yīng)考慮貳了，本身的顏色對(duì)制劑的影響，尤苴是液體制劑。必要時(shí)可以用弱浜眈控制。W晶型一般藥典國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不控制，固體制劑可能影響勻0和體外溶出度。控制

11、方法：粉末我 射線(xiàn)衍射、熔點(diǎn)、紅外等。必要時(shí)應(yīng)使用專(zhuān)屬性強(qiáng)的方法。如粒度分布一般藥典國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不控制，固體制劑可能影響和體外溶出度?？刂品椒ǎ杭す饬６?、 篩分法。W含量測(cè)定較窄的范圍沒(méi)有必要內(nèi)控，例如曲?！拜o料的內(nèi)控重點(diǎn)在于功能性控制，例如填充劑的粒度分布、粘合劑的黏度、緩沖劑值等。特殊一一十二烷基硫酸鈉：十二烷基比例差別大（含辛烷基、癸烷基、十二烷基、十四烷基等），可能影響溶出曲 線(xiàn)。$制劑磁E中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，目的,）確保使用受到控制的中間產(chǎn)品能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的貳丁，制劑產(chǎn)品。.）能夠反映工序的重現(xiàn)性。所需控制的是，那些可能直接影響。、嚴(yán) 制劑e 的質(zhì)量屬性。滬Sk M 3中間產(chǎn)品

12、的控制丹有關(guān)物質(zhì)關(guān)鍵是特定雜質(zhì)的控制。本工序和后續(xù)工序中難以去除的雜質(zhì)；，在傳遞后生成的雜質(zhì)不易除去的雜質(zhì)；，.影響后續(xù)工序收益的雜質(zhì)：刃含量外標(biāo)法含量測(cè)定與否取決于工藝和成本的需求，并不是必須的。丹殘留溶劑確保所關(guān)注的殘留溶劑是否除去，并不需要批批測(cè)，可以采用臉證加抽檢的方式。閒制劑中間產(chǎn)品的控制應(yīng)不超過(guò)制劑成品的標(biāo)準(zhǔn)范國(guó)，含量測(cè)泄的目的是哪種？指導(dǎo)生產(chǎn)？工序確認(rèn)？用于指導(dǎo)生產(chǎn)往往結(jié)果可能是災(zāi)難性的，尤其是成品標(biāo)準(zhǔn)范囤較窄的產(chǎn)品。這是由于取 樣的代表性和檢驗(yàn)的不確定度適成的。爐有關(guān)物質(zhì)只有那些在生產(chǎn)過(guò)程中可能影響到有關(guān)物質(zhì)的中間產(chǎn)品需要關(guān)注，例如工藝中有 局濃或者高溫降解的情況發(fā)生。23其他

13、粒度分布外觀（顏色）水分，包裝材料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)“與產(chǎn)品穩(wěn)泄性相關(guān)粘合性能密封性能厚度厚度均勻性透光性能注射劑相容性相關(guān)的溶出、脫落物“與包裝工序相關(guān)規(guī)格上機(jī)性能“與銷(xiāo)售相關(guān)心印刷性包材色差印刷質(zhì)量規(guī)格、樣式和內(nèi)容建議加編號(hào)和版本號(hào)控制心藥品電子監(jiān)管碼規(guī)格（尺寸）可讀性（使用抄碼槍可以讀岀）讀數(shù)準(zhǔn)確性（讀出的數(shù)據(jù)是正確的）產(chǎn)品一致性（前七位與申請(qǐng)藥監(jiān)碼的一致）怕運(yùn)輸牢固性能一一產(chǎn)品與包材結(jié)合的牢固性，制藥用水限度R目的,）確保持續(xù)生產(chǎn)岀符合生產(chǎn)能力的制藥用水。.）及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)。對(duì)注射劑來(lái)說(shuō)，那些可能影響制劑的亡&處。,，微生物限度小培養(yǎng)基篩選需要根據(jù)水質(zhì)情況確定選擇使用哪類(lèi)培養(yǎng)基：富營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基，

14、還是低營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基。丹樣品量篩選使用多少雖用于檢驗(yàn)合適？典型的細(xì)菌檢測(cè)要求是”敦皿，我們應(yīng)選擇合適的水 的數(shù)量，使檢測(cè)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丹計(jì)數(shù)各國(guó)藥典限度標(biāo)準(zhǔn)的單位都是exl如果我們要按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告，有很多結(jié)果將是 “心2 ,尤其是使用富營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基。我們要根據(jù)樣品篩選的量，考慮使用了忍2、這樣的單位。和警戒限要注意非潔凈區(qū)取樣所帶來(lái)的干擾要注意個(gè)別使用點(diǎn)的干擾，不常使用點(diǎn)應(yīng)考慮定期排水不能所有檢測(cè)都低于警戒限，說(shuō)明制左的警戒限基本沒(méi)有什么意義一般的制泄原則可以是平均值加或3倍2,采用制泄可能就沒(méi)法計(jì)算了。円行動(dòng)限與警戒限有明顯差別，否則沒(méi)有意義了與標(biāo)準(zhǔn)有一定差距，否則很危險(xiǎn)不應(yīng)經(jīng)常達(dá)到，警戒限

15、要起到關(guān)鍵作用例如限度的必M建議根據(jù)水質(zhì)情況設(shè)泄警戒限趨勢(shì)限。注意環(huán)境干擾：檢測(cè)環(huán)境、取樣環(huán)境電導(dǎo)率建議設(shè)左制水的中間控制標(biāo)準(zhǔn)（行動(dòng)限）“細(xì)菌內(nèi)毒素注射用水一般是注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素的主要來(lái)源，可以考慮左量法動(dòng)態(tài)檢測(cè)，并制立合理 的行動(dòng)限。其他理化項(xiàng)目：確認(rèn)符合性檢測(cè)，沒(méi)有必要制立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)?！帮嬘盟疀_檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇：對(duì)制水系統(tǒng)性能有影響的項(xiàng)目（負(fù)荷）：堿上金屬、氯離子、微生物限度等。護(hù)標(biāo)準(zhǔn)：一是符合性、二是設(shè)備需求，環(huán)境監(jiān)測(cè)和壓縮空氣內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)柿環(huán)境監(jiān)測(cè)可以考慮設(shè)泄警戒限：靜態(tài)檢測(cè)超限時(shí)，檢查更換過(guò)濾器、消毒；動(dòng)態(tài)檢測(cè)超限時(shí)，生產(chǎn)結(jié)束后，確認(rèn)空調(diào)還是生產(chǎn)的問(wèn)題。和壓縮空氣可以考慮設(shè)定警戒限，超限時(shí)，檢查更換過(guò)濾器，回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)并不一泄要求符合新溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，一般也很難達(dá)到英標(biāo)準(zhǔn)：新溶劑的檢驗(yàn) 項(xiàng)目也不需要都考慮進(jìn)去，很多項(xiàng)目是為了控制溶劑生產(chǎn)用的，并不是工藝需求，而回收溶 劑的標(biāo)準(zhǔn)更重要的是滿(mǎn)足工藝需求。外觀顏色、黏度、慵程至少要考